Agilus 120 mg prášek pro injekční roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Agilus 120 mg prášek pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 120 mg trihemihydrátu sodné soli dantrolenu.

Po rekonstituci s 20 ml vody pro injekci obsahuje jeden mililitr roztoku 5,3 mg trihemihydrátu sodné soli dantrolenu.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje 3 530 mg hydroxypropylbetadexu a 6,9 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok.

Žlutooranžový lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

V kombinaci s odpovídajícími podpůrnými opatřeními je přípravek Agilus indikován k léčbě maligní hypertermie u dospělých a dětí všech věkových kategorií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Agilus má být zahájena, jakmile nastane podezření na maligní hypertermii, tj. charakteristicky se projevující svalovou ztuhlostí, metabolickou acidózou a/nebo rychle se zvyšující tělesnou teplotou.

Dávkování

Přípravek Agilus se má podávat rychle intravenózní injekcí v počáteční dávce 2,5 mg/kg tělesné hmotnosti u dospělých a pediatrických pacientů.

Dokud přetrvávají hlavní klinické příznaky tachykardie, hypoventilace, trvalé hyperacidity (vyžaduje se monitorování pH a parciálního tlaku oxidu uhličitého (pCO₂)) a hypertermie, musí se bolusová injekce 2,5 mg/kg opakovat každých 10 minut, dokud se fyziologické a metabolické abnormality nezlepší (viz bod 5.1). Pokud se uvažuje o kumulativní dávce 10 mg/kg nebo vyšší, musí se diagnóza maligní hypertermie znovu přezkoumat.

Následující tabulka uvádí příklady dávkování na základě počtu injekčních lahviček potřebných pro počáteční dávku 2,5 mg/kg, která je okamžitě vyžadována rychlou injekcí:

Tabulka 1. Příklady dávkování

^a Celkový objem jedné rekonstituované injekční lahvičky je 22,6 ml.

^b U všech tělesných hmotností nesmí počáteční dávka a jakékoli opakované dávky překročit 300 mg, což odpovídá 2,5 lahvičkám.

Léčba recidivy

Je třeba poznamenat, že hypermetabolické rysy maligní hypertermie se mohou opakovat během prvních 24 hodin po počátečním vyléčení. Pokud dojde k recidivě, má se přípravek Agilus znovu podávat v dávce 2,5 mg/kg každých 10 minut, dokud příznaky maligní hypertermie opět neustoupí. Stejná hlediska pro sledování metabolických abnormalit a titraci dávek v počáteční epizodě platí i pro léčbu recidivy.

Pediatrická populace

Úprava dávky není nutná.

Způsob podání

Intravenózní podání.

Každá injekční lahvička musí být připravena přidáním 20 ml vody pro injekce a injekční lahvička se má protřepávat, dokud se roztok nerozpustí. Rekonstituovaný přípravek Agilus je žlutooranžový roztok s konečným objemem 22,6 ml.

Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití přípravku Agilus při léčbě maligní hypertermie nenahrazuje jiná podpůrná opatření. Ta musí individuálně pokračovat v různých formách.

Pokud se objeví příznaky hyperkalémie (svalová paralýza, změny na elektrokardiogramu, bradykardické arytmie) nebo je aktuální preexistující hyperkalémie (renální insuficience, intoxikace digitalisem atd.), je třeba postupovat opatrně, protože ve studiích na zvířatech bylo prokázáno zvýšení hladiny draslíku v séru v důsledku současného podávání dantrolenu s verapamilem. Současné podávání přípravku Agilus a blokátorů kalciových kanálů se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Přípravek Agilus je určen pouze k intravenóznímu podání. Vzhledem k vysoké hodnotě pH roztoku (pH 9,5) je třeba se vyhnout extravaskulární injekci, protože to může vést k nekróze tkáně. Vzhledem k riziku cévní okluze je třeba se vyhnout intraarteriálním injekcím.

Je třeba se vyvarovat rozlití roztoku na kůži. Pokud se roztok dostane na kůži, musí být odstraněn dostatečným množstvím vody (viz bod 6.6).

Během léčby dantrolenem může dojít k poškození jater. To bylo pozorováno při dlouhodobém perorálním podávání a může mít fatální průběh.

Pomocné látky

Hydroxypropylbetadex

Přípravek Agilus obsahuje 3 530 mg hydroxypropylbetadexu (cyklodextrin) v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 156,2 mg/ml v rekonstituovaném roztoku. Hydroxypropylbetadex zvyšuje rozpustnost dantrolenu, a tím zkracuje dobu přípravy a redukuje objem tekutiny.

Hydroxypropylbetadex byl ve studiích na zvířatech spojen s ototoxicitou (viz bod 5.3); a případy poruchy sluchu byly pozorovány ve studiích v jiných klinických podmínkách. Případy poškození sluchu byly pozorovány při hladinách expozice hydroxypropylbetadexu srovnatelných s vyšším rozsahem doporučených dávek přípravku Agilus. Ve většině případů bylo poškození sluchu přechodné a mírné až středně závažné. U pacientů vyžadujících vysoké dávky přípravku Agilus (nad 10 mg/kg) má být diagnóza přehodnocena (viz bod 4.2).

Potenciální riziko poškození sluchu může být zvláště významné u pacientů se zvýšeným rizikem ztráty sluchu, např. při opakujících se/chronických ušních infekcích.

U pacientů s poruchou funkce ledvin se očekává vyšší expozice hydroxypropylbetadexu z přípravku Agilus. Potenciální rizika spojená s hydroxypropylbetadexem mohou být u těchto pacientů vyšší.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje 6,9 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 0,345 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Izolované kazuistiky a studie na zvířatech naznačují interakci mezi dantrolenem a blokátory kalciových kanálů, jako je verapamil a diltiazem, ve formě srdečního selhání. Současné podávání přípravku Agilus a blokátorů kalciových kanálů se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Současné podávání přípravku Agilus s nedepolarizujícími svalovými relaxancii, jako je vekuronium, může zvýšit jejich účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání dantrolenu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nejsou dostatečné (viz bod 5.3). Po intravenózní léčbě dantrolenem byla hlášena poporodní atonie dělohy. Riziko floppy baby syndromu u novorozenců bylo popsáno také při intravenózním podání dantrolenu matce během císařského řezu. Dantrolen prochází placentou a během těhotenství se smí používat, pouze pokud potenciální přínos převáží nad možným rizikem pro matku a dítě.

Kojení

O použití dantrolenu v období kojení nejsou k dispozici žádné informace. Podle jeho bezpečnostního profilu nelze vyloučit riziko pro kojence, protože dantrolen se vylučuje do mateřského mléka. Proto se má kojení během podávání přípravku Agilus přerušit. Na základě eliminačního poločasu dantrolenu lze kojení znovu zahájit za 60 hodin po poslední dávce.

Fertilita

Údaje o účincích dantrolenu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Agilus má výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje, protože může vést ke slabosti kosterního svalstva, závratím a točení hlavy. Vzhledem k tomu, že některé z těchto příznaků mohou přetrvávat až 48 hodin, nesmí pacienti řídit ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Přípravek Agilus je relaxans kosterních svalů. Nejčastěji hlášený nežádoucí účinek intravenózního podání dantrolenu, slabost kosterního svalstva, souvisí s tímto způsobem účinku.

Pozorované nežádoucí účinky jsou spojeny s dantrolenem a jeho formami pro akutní intravenózní použití a pro chronické perorální použití. Některé z uvedených nežádoucích účinků mohou být také pozorovány v důsledku základní maligní hypertermické krize. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a frekvence.

Frekvence jsou definovány takto:

Velmi časté (≥ 1/10)

Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)

Velmi vzácné (< 1/10 000)

Není známo: frekvenci nebylo možné z dostupných údajů určit.

Tabulka 2: Seznam nežádoucích účinků léku

^a Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány v neklinických studiích.

^b Tyto nežádoucí účinky byly pozorovány při chronické perorální léčbě.

Pediatrická populace

Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí budou stejné jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Maligní hypertermie je nouzová situace, kdy může být nutná rychlá injekce vysoké dávky přípravku Agilus (viz bod 4.2).

Dantrolen působí jako svalové relaxans. Může se objevit závažná svalová slabost s následnou respirační depresí. Proto se v případě náhodného předávkování mají přijmout symptomatická a obecná podpůrná opatření.

Význam dialýzy při předávkování dantrolenem není znám. Pro dantrolen neexistuje žádné specifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: svalová relaxancia, přímo působící látky, ATC kód: M03CA01.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Dantrolen je relaxans kosterního svalstva, které se váže na ryanodinový receptor-1 (RYR1) potlačující uvolňování vápníku ze sarkoplazmatického retikula (SR). Dantrolen má malý nebo nulový vliv na kontrakci srdečního svalu, s výjimkou možných vyšších dávek. V případě vysokých intravenózních dávek byl pozorován přechodný nekonzistentní depresivní účinek na hladké svaly gastrointestinálního traktu.

RYR1 působí jako iontový kanál vápníku (Ca²⁺), který se nachází na SR kosterního svalu a při aktivaci vede ke svalové kontrakci. U jedinců citlivých na maligní hypertermii je funkce RYR1 narušena spouštěči, jako jsou těkavá anestetika a/nebo sukcinylcholin, a nerepolarizuje se, což vede k neregulovanému uvolňování Ca²⁺ ze SR. Následné zvýšení sarkoplazmatického Ca²⁺ způsobuje trvalou svalovou kontrakci a nadměrnou stimulaci aerobního a anaerobního metabolismu, což vede ke zvýšené spotřebě kyslíku a adenosintrifosfátu, metabolické acidóze a generuje teplo, které společně vytváří hypermetabolický stav a následuje hypertermie. Dantrolen se váže na RYR1 a stabilizuje jeho klidový stav, čímž potlačuje uvolňování Ca²⁺ ze SR a zastavuje metabolickou kaskádu. Terapie dantrolenem může fungovat pouze tehdy, když ještě nebyl ze SR zcela vyprázdněn Ca²⁺, tj. dantrolen se má použít co nejdříve, za předpokladu, že je stále dostatečně zajištěna perfuze svalů.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost dantrolenu je dobře prokázána. Posouzení známých a potenciálních rizik intravenózního dantrolenu je také založeno na údajích o expozici po uvedení přípravku na trh. Publikované studie u zdravých dobrovolníků poskytují podpůrné údaje o bezpečnosti.

U vědomých zdravých subjektů (n = 12) bylo zjištěno, že po opakovaných intravenózních bolusových dávkách 0,1 mg/kg dantrolenu každých 5 minut se během 2-3 minut stabilizovalo napětí svalových záškubů. Před další dávkou nedošlo k žádnému zotavení. Bylo prokázáno, že dávka 2,5 mg/kg vyvolává maximální odezvu ve svalech.

Studie klinické účinnosti a bezpečnosti přípravku Agilus nebyly provedeny. U zdravých dospělých dobrovolníků (n = 21) byla provedena dvoudílná, částečně randomizovaná, otevřená studie relativní biologické dostupnosti přípravku Agilus s jednou dávkou oproti 20 mg intravenózního dantrolenu. Nežádoucí účinky hlášené ve studii pro oba přípravky byly v souladu se známým mechanismem účinku dantrolenu jako relaxancia kosterního svalstva a s předchozí literaturou.

V publikovaných sériích případů koreluje rychlejší podávání dantrolenu se zlepšenými výsledky. Ve studii relativní biologické dostupnosti byla průměrná doba potřebná k rekonstituci 1 injekční lahvičky přípravku Agilus (120 mg) 50 sekund a 1 injekční lahvičky s 20 mg intravenózního dantrolenu 90 sekund.

V laboratorní simulační studii celkového procesu přípravy/podání injekční lahvičky byly průměrné doby přípravy a podání 1 injekční lahvičky přípravku Agilus (120 mg) a 1 injekční lahvičky s 20 mg intravenózního dantrolenu následující:

• Kanyla pro dospělé: 1 minuta a 53 sekund, respektive 3 minuty
• Dětská kanyla: 1 minuta a 57 sekund, respektive 4 minuty a 2 sekundy

Recidiva se odhaduje u 10-15 % pacientů s maligní hypertermií a je pravděpodobnější, že se vyskytne v závažných případech, kdy jsou pro kontrolu počáteční reakce nutné vyšší dávky dantrolenu.

V retrospektivním přehledu a analýze případových studií obsahujících adekvátní údaje mezi lety 1979 a 2020 byl 116 dospělým pacientům (ve věku 18 let a starším) podáván dantrolen jako léčba maligní hypertermie. Z těchto pacientů 112 (97 %) přežilo. Medián podané terapeutické dávky byl 2,4 mg/kg a u většiny pacientů (58 %) byla terapeutická dávka 2,5 mg/kg dostatečná k vyřešení epizody maligní hypertermie (MH). U 87 % pacientů terapeutické dávky nepřesáhly 5 mg/kg a u 95 % pacientů dávky nepřesáhly 10 mg/kg.

Pediatrická populace

V retrospektivním přehledu a analýze případových studií obsahujících adekvátní údaje mezi lety 1979 a 2020 byl 91 pediatrickým pacientům (ve věku < 1 měsíc až 18 let) podáván dantrolen jako léčba maligní hypertermie. Z těchto pacientů 87 (96 %) přežilo. Medián podané terapeutické dávky byl podobný ve všech pediatrických věkových skupinách a pohyboval se mezi 2 a 3 mg/kg; u většiny pacientů (59 %) byla terapeutická dávka 2,5 mg/kg dostatečná k vyřešení epizody MH. U 89 % pacientů terapeutické dávky nepřesáhly 5 mg/kg a u 98 % pacientů dávky nepřesáhly 10 mg/kg.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U vědomých zdravých subjektů (n = 12) byla hlášena maximální koncentrace v plné krvi (C_max) 4,2 µg/ml po podání intravenózního dantrolenu v dávce 2,4 mg/kg, což blokovalo až 75 % kontrakcí kosterního svalstva. U pacientů s podezřením nebo prokázanou maligní hypertermií (n = 6), kteří byli profylakticky léčeni intravenózním dantrolenem v dávce 2,5 mg/kg, se hlášené hodnoty C_max pohybovaly mezi 4,3 a 6,5 µg/ml.

Distribuce

Dantrolen je reverzibilně vázán na plazmatický albumin. V lidské plazmě in vitro při koncentraci 6 µg/ml přípravku Agilus se dantrolen vázal na 94,9 % bílkovin. Po jednorázové intravenózní dávce 120 mg přípravku Agilus zdravým dobrovolníkům byl distribuční objem 49,2 l.

Biotransformace

Metabolismus v játrech probíhá prostřednictvím mikrosomálních enzymů jak přes 5-hydroxylaci na hydantoinovém kruhu, tak přes redukci nitroskupiny na amin s následnou acetylací. 5-hydroxydantrolen má podobnou aktivitu jako výchozí látka, zatímco acetamino-dantrolen nemá žádný svalový relaxační účinek.

Eliminace

V klinické studii provedené na zdravých dobrovolnících s přípravkem Agilus se eliminační poločas (t_1/2) dantrolenu pohyboval mezi 9-11 hodinami po podání jednorázové intravenózní dávky 60 a 120 mg.

Vylučování probíhá převážně ledvinami a žlučí, přičemž renální vylučování probíhá i při dlouhodobém užívání v poměru 79 % 5-hydroxydantrolenu, 17 % acetylamino-dantrolenu a 1 až 4 % nezměněného dantrolenu. Renální clearance (5-OH-dantrolen) je 1,8 až 7,8 l/h.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil dantrolenu hlášený v jedné klinické studii u dětí v dávce 2,4 mg/kg byl podobný profilu pozorovanému u dospělých. U dětí (n = 10) ve věku od 2 do 7 let plánovaných pro menší elektivní chirurgický zákrok byl t_1/2 asi 10 hodin. Ve srovnání s dospělou populací nebyly zjištěny žádné problémy s bezpečností specifické pro pediatrickou populaci (žádné věkové skupiny).

Hydroxypropylbetadex

Hydroxypropylbetadex, složka přípravku Agilus, je vyloučen beze změny renální filtrací s krátkým poločasem 1 až 2 hodiny, hlášeným u pacientů s normální funkcí ledvin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Subakutní a chronická toxicita

U potkanů byla provedena 14denní intravenózní studie s opakovaným podáváním přípravku Agilus v dávkách 2,5 mg/kg/den (73,5 mg/kg/den hydroxypropylbetadexu a 8,3 mg/kg/den PEG 3350) a 10 mg/kg/den (294,2 mg/kg/den hydroxypropylbetadexu a 33 mg/kg/den PEG 3350). Dávka bez nežádoucích účinků (NOAEL) byla pro přípravek Agilus 2,5 mg/kg/den (ekvivalentní dávka pro dantrolen 0,4 mg/kg/den pro člověka). Účinky na ledviny byly pozorovány při opakovaném podávání ve skupině léčené dávkou 10 mg/kg/den (ekvivalentní dávka u lidí pro dantrolen 1,6 mg/kg/den), stejně jako v kontrolní skupině, která dostávala stejný objem pomocných látek. Účinky na ledviny byly tedy spojeny se známou toxicitou vakuolovaných renálních bulvárních epiteliálních buněk hydroxypropylbetadexu u samců i samic potkanů a zvýšeným výskytem vakuolovaných alveolárních makrofágů u samců potkanů, ale byly nízkého stupně. Tyto účinky jsou v souladu s dobře zavedeným reverzibilním skupinovým účinkem spojeným s použitím pomocné látky hydroxypropylbetadexu při chronickém podávání hlodavcům. V této studii nebyly zkoumány žádné sluchové funkce/ototoxicita.

Ve studiích chronické toxicity na potkanech, psech a opicích vedlo perorální podávání dantrolenu v dávkách vyšších než 30 mg/kg/den (ekvivalentní dávka pro člověka 4,8, 16,7 a 9,7 mg/kg/den) po dobu 12 měsíců ke snížení růstu nebo přírůstku tělesné hmotnosti. Byly pozorovány hepatotoxické účinky a možná obstrukce ledvin, které byly reverzibilní. Význam těchto nálezů pro akutní intravenózní podání dantrolenu v léčbě maligní hypertermie u lidí nebyl stanoven.

Mutagenita

Dantrolen přinesl pozitivní výsledky v Amesově testu S. typhimurium jak v přítomnosti, tak v nepřítomnosti jaterního metabolického systému.

Karcinogenita

Výživové dávky trihemihydrátu sodné soli dantrolenu u potkanů v dávkách 15, 30 a 60 mg/kg/den (ekvivalentní dávka u člověka 2,4, 4,8 a 9,7 mg/kg/den) po dobu až 18 měsíců vedly ke zvýšení benigních jaterních lymfatických novotvarů na nejvyšší úrovni dávky a pouze u žen ke zvýšení nádorů mléčné žlázy.

V 30měsíční studii u potkanů Sprague-Dawley krmených dantrolenem vedla nejvyšší dávka ke zkrácení doby nástupu novotvarů mléčné žlázy. Samice potkanů při nejvyšší dávce vykazovaly zvýšenou incidenci jaterních lymfangiomů a jaterních angiosarkomů.

Ve třicetiměsíční studii na potkanech Fischer-344 bylo pozorováno na dávce závislé zkrácení doby nástupu nádorů mléčné žlázy a varlat.

Význam těchto nálezů pro akutní intravenózní podání dantrolenu v léčbě maligní hypertermie u lidí nebyl stanoven.

Reprodukční toxikologie

U dospělých samců potkanů a březích samic králíků neměly perorální lékové formy dantrolenu až do dosažení perorální dávky 45 mg/kg/den (ekvivalentní dávka pro člověka 7,3 a 14,5 mg/kg/den) žádné nepříznivé účinky na fertilitu potkanů nebo celkovou reprodukční schopnost, ale u březích králíků dávky 45 mg/kg/den v gestačních dnech 6-18 vedly ke zvýšené tvorbě jednostranných nebo oboustranných nadpočetných žeber u mláďat.

Hydroxypropylbetadex

Existují důkazy o ototoxicitě vyvolané hydroxypropylbetadexem u několika neklinických druhů po jednorázovém a opakovaném subkutánním podání. U potkanů (nejcitlivější druh na ototoxicitu hydroxypropylbetadexu) se dávka 2 000 mg/kg blíží kritické dávce pro vyvolání významné ztráty sluchu a kochleárního poškození po subkutánním podání. Dávky vyšší než 2 000 mg/kg způsobují významné poškození vlasových buněk a zcela eliminují otoakustické emise zkreslení přípravku, zatímco nižší dávky mají relativně malý vliv na funkční a strukturální opatření. V literárních studiích nebyla u potkanů zaznamenána ototoxicita při dávkách od 500 do 1 000 mg/kg. Význam těchto zjištění pro expozici člověka hydroxypropylbetadexu není jasný.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydroxypropylbetadex

Makrogol (E 1521)

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

3 roky.

Po rekonstituci

Rekonstituovaný roztok má být použit do 24 hodin.

Rekonstituovaný roztok musí být chráněn před světlem. Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C a chraňte před chladem.

Chemická a fyzikální stabilita po rekonstituci byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/rekonstituce nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, rekonstituovaný přípravek má být použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření jsou v odpovědnosti uživatele a nesmí překročit 24 hodin při teplotě 25 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená injekční lahvička nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

Uchovávejte injekční lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání po rekonstituci viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Skleněná injekční lahvička třídy I s pryžovou zátkou a těsněním.

Balení po 6 nebo 10 injekčních lahvičkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Každá injekční lahvička má být rekonstituována přidáním 20 ml vody pro injekci a protřepáváním po dobu přibližně 1 minuty, než je provedena kontrola částic. Může být nutné další protřepání. Rekonstituovaný roztok má mít žlutooranžovou barvu a nemá obsahovat částice. Objem roztoku v rekonstituované injekční lahvičce je 22,6 ml.

Rekonstituovaný roztok přípravku Agilus nesmí být mísen s jinými roztoky nebo podáván stejným žilním přístupem (viz bod 6.2).

Je třeba se vyvarovat rozlití roztoku na kůži. Pokud se roztok dostane na kůži, musí být odstraněn dostatečným množstvím vody (viz bod 4.4).

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití a veškerý zbytek rekonstituovaného roztoku musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Norgine B.V.

Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Amsterdam

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/24/1805/001

EU/1/24/1805/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu