ADONEP 5 MG POTAHOVANÉ TABLETY - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Adonep 5 mg potahované tablety

Adonep 10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Adonep 5 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 5 mg, což odpovídá donepezilum 4,56 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 75,35 mg laktózy.

Adonep 10 mg potahované tablety:

Jedna potahovaná tableta obsahuje donepezili hydrochloridum 10 mg, což odpovídá donepezilum 9,12 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje přibližně 150,71 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

5 mg: Bílé, kulaté tablety o průměru asi 7,5 mm.

10 mg: Bílé, kulaté tablety o průměru asi 9,3 mm s půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Adonep potahované tablety jsou určeny k symptomatické léčbě mírně až středně závažné formy Alzheimerovy demence.

4.2   Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí/Starší osoby

Léčba se zahajuje dávkou 5 mg/den (dávkování 1× denně). Dávku 5 mg/den je nutno zachovat minimálně po dobu jednoho měsíce, aby bylo možno zhodnotit časnou klinickou odpověď na léčbu, a aby koncentrace donepezil-hydrochloridu dosáhly ustáleného stavu. Po klinickém zhodnocení účinku léčby dávkou 5 mg/den za období prvního měsíce lze dávku přípravku Adonep zvýšit na 10 mg/den (dávkování 1× denně). Maximální doporučená denní dávka je 10 mg. Dávky vyšší než 10 mg/den nebyly v klinických studiích hodnoceny.

Léčba by měla být započata a kontrolována lékařem, který má zkušenosti s diagnostikou a léčbou Alzheimerovy demence. Diagnóza by měla být stanovena na podkladě přijatých doporučení (např. DSM IV, ICD 10). Léčba by měla být zahájena jen u těch nemocných, kteří mají možnost využít pečovatele (např. rodinného příslušníka), jenž může pravidelně kontrolovat užití léku nemocným. Udržovací léčba by měla trvat tak dlouho, dokud je zřejmý terapeutický účinek. Proto by terapeutický účinek donepezilu měl být pravidelně hodnocen. V době, kdy již nelze pozorovat žádný pozitivní účinek léčby, je vhodné zvážit vysazení léku. Individuální odpověď nemocného na donepezil nelze předvídat.

Po přerušení léčby lze pozorovat postupné mizení příznivých účinků léčby přípravkem Adonep.

Poruchy funkce ledvin a jater:

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno měnit dávkovací režim, protože tyto poruchy nemají na clearance donepezil-hydrochloridu vliv.

Vzhledem k možné zvýšené expozici u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater (viz bod 5.2), je vhodné postupně zvyšovat dávku v závislosti na individuální toleranci pacienta. O léčbě pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou žádné údaje.

Pediatrická populace:

Podávání přípravku Adonep dětem se nedoporučuje.

Způsob podání

Přípravek Adonep se užívá perorálně, večer, těsně před spaním.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na donepezil-hydrochlorid, piperidinové deriváty nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4    Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití donepezilu u pacientů se závažnou Alzheimerovou demencí, s jinými typy demencí nebo jinými typy poruch paměti (jako např. zhoršení kognitivních funkcí ve stáří) nebylo zkoumáno.

Anestézie: Je pravděpodobné, že donepezil-hydrochlorid, jako inhibitor cholinesterázy, prohloubí v průběhu anestézie succinylcholinový typ svalové relaxace.

Kardiovaskulární poruchy: Vzhledem ke svému farmakologickému účinku mohou mít inhibitory cholinesterázy vagotonický účinek na srdeční frekvenci (např. bradykardie). Možnost tohoto účinku je obzvláště důležitá u pacientů se „sick sinus syndromem“ nebo jinými formami poruch supraventriku­lárního vedení, jako je sinoatriální nebo atrioventriku­lární blok.

Byly hlášeny synkopy a křeče. Při vyšetřování takových pacientů je třeba vzít v úvahu možnost blokády převodu nebo dlouhých sinusových pauz.

Gastrointestinální potíže: Je nutno pozorně sledovat pacienty se zvýšeným rizikem tvorby vředů, např. osoby s vředovou chorobou v anamnéze nebo osoby, které se v současnosti léčí nesteroidními antirevmatiky (NSAID), aby se včas zjistily případné příznaky. Ve srovnání s placebem však během klinických studií s donepezil-hydrochloridem nebylo prokázáno žádné zvýšení tvorby peptických vředů nebo případů gastrointesti­nálního krvácení.

Urogenitální: Cholinomimetika mohou způsobit obstrukci výtokové části močového měchýře, i když tento účinek nebyl při klinických studiích s donepezil-hydrochloridem pozorován.

Neurologická onemocnění: Záchvaty: Soudí se, že cholinomimetika mohou do jisté míry vyvolávat generalizované křeče. Záchvaty však mohou rovněž být jedním z projevů Alzheimerovy choroby.

Cholinomimetika mohou způsobovat exacerbaci nebo vznik extrapyramidových příznaků.

Neuroleptický maligní syndrom (NMS): NMS je potenciálně život ohrožující stav, který je charakterizovaný hypertermií, svalovou rigiditou, autonomní instabilitou, poruchami vědomí a zvýšenou hladinou kreatinfosfokinázy v séru, byl velmi vzácně hlášen v souvislosti s užíváním donepezilu, zejména u pacientů současně užívajících antipsychotika. Mezi další příznaky mohou patřit myoglobinurie (rhabdomyolýza) a akutní renální selhání. Pokud se u pacienta objeví příznaky naznačující rozvoj NMS nebo pokud se objeví nevysvětlitelná horečka bez dalších příznaků NMS, léčba by měla být přerušena.

Plicní onemocnění: Vzhledem ke svému cholinomimetickému účinku je nutno inhibitory cholinesterázy předepisovat opatrně pacientům s astmatem nebo s obstrukční plicní chorobou v anamnéze.

Přípravek Adonep by se neměl současně podávat s jinými inhibitory acetylcholines­terázy, popř. s agonisty nebo antagonisty cholinergního systému.

Závažná porucha funkce jater: O léčbě pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.

Mortalita v klinických studiích vaskulární demence: Proběhly 3 šestiměsíční klinické studie s pacienty splňujícími kritéria NINDS-AIREN pro předpokládanou nebo možnou vaskulární demenci (VaD). NINDS-AIREN kritéria byla sestavena pro umožnění identifikace pacientů, jejichž demence se jeví jako výlučně vaskulárního původu, a pro vyloučení pacientů s Alzheimerovou chorobou. V první studii byla mortalita 2/198 (1 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem 5 mg, 5/206 (2,4 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem 10 mg a 7/199 (3,5 %) na placebu. Ve druhé studii byla mortalita 4/208 (1,9 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem 5 mg, 3/215 (1,4 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem 10 mg a 1/193 (0,5 %) na placebu. Ve třetí studii byla mortalita 11/648 (1,7 %) ve skupině s donepezil-hydrochloridem 5 mg a 0/326 (0 %) na placebu. Míra úmrtnosti těchto 3 studií vaskulární demence byla v kombinované skupině s donepezil-hydrochloridem numericky vyšší (1,7 %) než ve skupině s placebem (1,1 %), tento rozdíl ovšem není statisticky významný. Většina úmrtí u pacientů užívajících buď donepezil-hydrochlorid nebo placebo byla zřejmě v důsledku nejrůznějších vaskulárních příčin, které lze u této starší populace pacientů s vaskulárním onemocněním očekávat. Analýza všech závažných nefatálních i fatálních vaskulárních příhod neprokázala rozdíl ve výskytu ve skupině s donepezil-hydrochloridem nebo placebem.

V souhrnu studií Alzheimerovy choroby (n=4146) a v souhrnu studií Alzheimerovy choroby a dalších studií demence, včetně studií vaskulární demence (n=6888), překonala numericky míra úmrtnosti ve skupině s placebem míru úmrtnosti ve skupině s donepezil-hydrochloridem.

Pomocné látky:

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozenou deficiencí laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Donepezil-hydrochlorid ani žádný z jeho metabolitů neinhibuje u lidí metabolismus warfarinu, teofylinu, cimetidinu nebo digoxinu. Stejně tak není metabolismus donepezilu ovlivněn současným podáním digoxinu nebo cimetidinu. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že na metabolismu donepezilu se účastní izoenzymy cytochromu P 450 3A4 a do malé míry i 2D6. Lékové interakční studie in vitro ukázaly, že ketokonazol a chinidin, inhibitory CYP3A4 a 2D6, inhibují metabolismus donepezilu. Proto tito i jiné CYP3A4 inhibitory, jako např. itrakonazol nebo erythromycin, a také CYP2D6 inhibitory, jako je fluoxetin, mohou inhibovat metabolismus donepezilu. Ve studii se zdravými dobrovolníky zvýšil ketokonazol střední koncentraci donepezilu o 30 %. Enzymoví induktoři, jako je rifampicin, fenytoin, karbamazepin nebo alkohol mohou snížit hladiny donepezilu. Protože rozsah inhibičního nebo indukčního účinku není znám, měly by být tyto lékové kombinace používány s opatrností. Donepezil-hydrochlorid má schopnost interferovat s léky s anticholinergní aktivitou. Existuje také možnost současného synergního účinku při současné léčbě s léky typu sukcinylcholinu, jinými látkami blokujícími neuromuskulární přenos, cholinergními agonisty nebo betablokátory, které mají vliv na kardiální vedení vzruchu.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Adekvátní údaje o podávání donepezilu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky, ale byla prokázána perinatální a postnatální toxicita (viz bod 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Donepezil by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné.

Kojení

Donepezil je vylučován v mléku potkanů. Není známo, jestli se donepezil-hydrochlorid vylučuje do mateřského mléka a studie kojících žen nejsou k dispozici. Proto by ženy užívající donepezil neměly kojit.

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Donepezil má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje

Demence může zhoršovat schopnost řídit motorová vozidla nebo ovlivňovat schopnost obsluhy strojů. Donepezil může navíc způsobovat únavu, závratě či svalové křeče, především na začátku léčby nebo při zvýšení dávky. Ošetřující lékař musí u pacientů užívajících donepezil pravidelně vyhodnocovat schopnost řídit a obsluhovat složitá zařízení.

4.8    Nežádoucí účinky

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou průjem, svalové křeče, únava, nevolnost, zvracení a nespavost.

Nežádoucí účinky hlášené ve více případech jsou vyjmenovány v tabulce, jsou tříděné podle orgánových systémů a četnosti. Četnosti jsou definované jako: velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (> 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

* Při vyšetřování pacientů pro synkopu nebo záchvaty by měla být vzata v úvahu možnost srdeční blokády nebo dlouhých sinusových pauz (viz bod 4.4).

Popsané případy halucinací, neobvyklých snů a nočních můr, agitovanosti a agresivního chování se upravily snížením dávky nebo přerušením léčby.

V případě nevysvětlitelné jaterní dysfunkce je třeba zvážit vysazení donepezilu.

**** Byly hlášeny případy, kdy se rhabdomyolýza projevila nezávisle na neuroleptickém maligním syndromu a v úzké časové souvislosti se zahájením léčby donepezilem nebo se zvýšením jeho dávky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9    Předávkování

Odhadnutá střední letální dávka donepezil-hydrochloridu po jednorázovém perorálním podání je u myší 45 mg/kg a u potkanů 32 mg/kg, čili přibližně 225 resp. 160krát více než je maximální doporučená dávka u člověka, která činí 10 mg denně. U zvířat byly pozorovány známky na dávce závislé cholinergní stimulace, které zahrnovaly snížení spontánní pohyblivosti, nehnuté natažení vleže na břiše, vrávorání, nadměrné slzení, klonické křeče, depresi dýchání, slinění, miózu, fascikulaci a sníženou teplotu povrchu těla.

Předávkování inhibitory cholinesterázy může vyústit v cholinergní krizi charakterizovanou závažnou nevolností, zvracením, sliněním, pocením, bradykardií, nízkým krevním tlakem, depresí dýchání, kolapsem a křečemi. Může se vyvinout prohlubující se svalová slabost, která může mít letální zakončení, pokud je postiženo dýchací svalstvo.

Jako u všech případů předávkování by měly být použity celkové podpůrné prostředky. Terciální anticholinergika jako atropin mohou být použita jako antidota předávkování donepezilem. Doporučuje se intravenózní aplikace atropin-sulfátu titrovaná podle účinku: počáteční dávka od 1,0 do 2,0 mg s následnými dávkami podle klinické odpovědi. Při podávání jiných cholinomimetik současně s kvartérními anticholinergiky, např. s glykopyrolátem, byly popsány atypické reakce krevního tlaku a tepové frekvence. Není známo, zda donepezil-hydrochlorid a/nebo jeho metabolity mohou být odstraněny dialýzou (hemodialýzou, peritoneální dialýzou nebo hemofiltrací).

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutické skupina: Psychoanaleptika, léčiva proti demenci; anticholinesterázy.

ATC kód: N06DA02

Donepezil-hydrochlorid je specifický a reverzibilní inhibitor acetylcholines­terázy, převažující cholinesterázy v mozku. Donepezil-hydrochlorid je in vitro více než 1000krát účinnější inhibitor tohoto enzymu než butyrylcholines­terázy, enzymu, který je přítomný především mimo centrální nervový systém.

Alzheimerova demence

U pacientů s Alzheimerovou demencí, kteří se zúčastnili klinických studií, došlo po podání jednorázových denních dávek 5 mg nebo 10 mg donepezil-hydrochloridu k ustálení inhibice acetylcholines­terázové aktivity (měřeno na membránách erytrocytů) o 63,6 % u dávky 5 mg a o 77,3 % u dávky 10 mg (při měření po podání dávky). Inhibice acetylcholines­terázy (AChE) v erytrocytech prostřednictvím donepezil-hydrochloridu korelovala se změnami v ADAS-Cog, což je citlivé měřítko, které zkoumá vybrané koginitivní aspekty. Schopnost donepezil-hydrochloridu ovlivnit průběh základního neuropatologického děje nebyla studována. Proto se donepezil-hydrochlorid nedá považovat za látku, která by měla jakýkoliv vliv na progresi onemocnění.

Účinnost léčby Alzeheimerovy choroby donepezil-hydrochloridem byla zkoumána ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích, 2 studie trvaly 6 měsíců a 2 studie 1 rok.

Po ukončení 6měsíční klinické studie byla zhodnocena analýza léčby donepezil-hydrochloridem za použití 3 kriterií účinnosti: ADAS-Cog (měřítko kognitivních funkcí), Měřítko globálních funkcí CIBIC+ (Clinician Interview-Based Impression of Change with Caregiver Input) a Vyhodnocení denních aktivit (the Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale (ADL-CDRS) – měřítko posuzující společenské vztahy, domov, koníčky a péči o sebe sama).

Nemocní, kteří splnili níže uvedená kritéria, byli posuzováni jako respondéři.

Odpověď =

• zlepšení ADAS-Cog nejméně o 4 body
• žádné zhoršení v globálních funkcích “CIBIC+”
• žádné zhoršení v denních aktivitách měřítka „ADL-CDRS“

Donepezil v závislosti na dávce vyvolal statisticky významné zvýšení procenta pacientů, kteří byli vyhodnoceni jako respondéři na léčbu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Maximálních plazmatických hladin je dosaženo přibližně za 3–4 hodiny po perorálním podání. Plazmatické koncentrace a plocha pod křivkou se zvyšují v závislosti na dávce. Biologický poločas je přibližně 70 hodin, takže podání několika denních dávek má za následek postupné dosažení ustáleného stavu. Přibližný ustálený stav plazmatické koncentrace je dosažen do 3 týdnů od zahájení terapie. Jakmile se dosáhne ustáleného stavu, vykazují plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu a s tím související farmako-dynamická aktivita v průběhu dne malou variabilitu.

Jídlo nemělo na vstřebávání donepezil-hydrochloridu žádný vliv.

Distribuce:

Přibližně 95 % donepezil-hydrochloridu se u člověka váže na plazmatické bílkoviny. Vazba aktivního metabolitu 6-O-desmethyldonepezilu na plazmatické bílkoviny není známa. Distribuce donepezil-hydrochloridu do různých tkání těla nebyla dosud podrobně studována. Přesto při bilanční studii, která byla provedena u zdravých dobrovolníků (mužů) nebylo 240 hodin po aplikaci jednorázové dávky 5 mg ¹⁴C značeného donepezil-hydrochloridu, zachyceno přibližně 28 % radiofarmaka. To znamená, že donepezil-hydrochlorid anebo jeho metabolity mohou zůstávat v organismu déle než 10 dní.

Biotransforma­ce/Eliminace:

Donepezil-hydrochlorid je vylučován močí v nezměněném stavu a biotransformován systémem cytochromu P450 na různé metabolity, z nichž ne všechny byly dosud identifikovány. Po podání jedné dávky 5 mg donepezil-hydrochloridu značeného ¹⁴C byla plazmatická radioaktivita, vyjádřená jako procento podané dávky, přítomna hlavně ve formě nezměněného donepezil-hydrochloridu (30 %), 6-O-desmethyl donepezilu (11 % – jediný metabolit vykazující aktivitu podobnou účinku donepezil-hydrochloridu), donepezil-cis-N-oxidu (9 %), 5-O-desmethyl-donepezilu (7 %) a glukuronidového konjugátu 5-O-desmethyl donepezilu (3 %). Přibližně 57 % celkové podané radioaktivity bylo zjištěno v moči (17 % jako nezměněný donepezil) a 14,5 % ve stolici, což naznačuje, že hlavními cestami vylučování jsou biotransformace a vylučování močí. Nejsou k dispozici žádné údaje naznačující enterohepatální recirkulaci donepezil-hydrochloridu anebo kteréhokoli z jeho metabolitů.

Plazmatické koncentrace donepezilu klesají s poločasem přibližně 70 hodin.

Pohlaví, rasa a kuřáctví neměly na plazmatické koncentrace donepezil-hydrochloridu žádný klinicky významný vliv. Farmakokinetika nebyla formálně studována u zdravých starších jedinců, nebo osob postižených Alzheimerovou nebo vaskulární demencí. Přesto jsou střední plazmatické hladiny u nemocných téměř shodné s plazmatickými hladinami mladých zdravých dobrovolníků.

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater byly zjištěny vyšší ustálené plazmatické koncentrace donepezilu; průměrná AUC o 48 % a průměrný Cmax o 39 % (viz bod 4.2).

5.3    Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Rozsáhlé testování na experimentálních zvířatech ukázalo, že tato látka nemá prakticky žádné jiné účinky než předpokládané farmakologické účinky plynoucí ze skutečnosti, že se jedná o cholinergní stimulátor (viz bod 4.9). Donepezil nepůsobil mutagenně v roztocích bakteriálních nebo savčích buněk. Určité klastogenní účinky byly pozorovány in vitro při koncentracích evidentně toxických pro buňky a převyšujících více než 3 000násobek plazmatické koncentrace v ustáleném stavu. In vivo nebyly pozorovány žádné klastogenní nebo genotoxické účinky na mikronukleus myší. V dlouhodobých studiích karcinogenity u potkanů nebo myší nebylo prokázáno onkogenní působení.

Donepezil-hydrochlorid neměl žádný vliv na plodnost u potkanů a nebyl teratogenní u potkanů ani králíků, ale měl lehký vliv na počet mrtvě narozených plodů a přežití mláďat, pokud byl podáván březím potkanům v dávce 50krát vyšší, než je dávka u člověka (viz bod 4.6).

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktózy

Kukuřičný škrob

Hyprolóza

Mikrokrystalická celulóza

Magnesium-stearát

Potah tablety:

Potahová soustava Opadry bílá:

Hypromelóza 2910 (E464)

Oxid titaničitý (E171)

Propylenglykol

Mastek

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

3 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5    Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou baleny do PVC/PE/PVDC/Al blistrů

Velikosti balení: 14, 28, 42, 56, 84, 98 a 112 potahovaných tablet (v blistru po 14 tabletách) Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky pro likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18

D-61118 Bad Vilbel

Německo

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

5 mg: 06/067/09-C

10 mg: 06/068/09-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.01.2009 / 13.9.2012

Další informace o léčivu ADONEP 5 MG POTAHOVANÉ TABLETY

Jak se ADONEP 5 MG POTAHOVANÉ TABLETY podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 14

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
STADA Arzneimittel AG, Bad Vilbel
E-mail: info@stada-pharma.cz
Telefon: +420 257 888 111