ABELCET - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Abelcet 5 mg/ml koncentrát pro infuzní disperzi

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka:

Amphotericinum B

Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje amphotericinum B 50 mg.

Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje amphotericinum B 100 mg.

Jeden ml koncentrátu obsahuje amphotericinum B 5 mg.

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,156 mmol (nebo 3,6 mg) sodíku v 1 ml koncentrátu.

To představuje 1,56 mmol (nebo 36,0 mg) sodíku v 10ml injekční lahvičce.

To představuje 3,12 mmol (nebo 71,8 mg) sodíku v 20ml injekční lahvičce.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní disperzi.

Popis přípravku: žlutá suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Abelcet se používá k léčbě závažných invazivních kandidóz.

Dále je indikován jako lék druhé volby pro léčbu těžkých systémových plísňových nemocí u pacientů, kteří nereagovali na konvenční léčbu amfotericinem B nebo na jiný systémový protiplísňový lék, dále u těch, kteří mají renální komplikace nebo jiné kontraindikace pro konvenční použití amfotericinu B nebo u pacientů, u kterých amfotericin B vyvolal nefrotoxicitu. Abelcet je indikován jako lék druhé volby při léčbě invazivní aspergilózy, kryptokokové meningitidy a diseminované kryptokokózy u HIV pacientů, fusariózy, kokcidiomykózy, zygomykózy a blastomykózy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Abelcet je sterilní suspenze bez pyrogenů, kterou je potřeba naředit a je určena pouze pro intravenózní infuzi.

Abelcet musí být aplikován intravenózně, jako infuze 5 mg/kg rychlostí 2,5 mg/kg/h.

Při prvním zahájení léčby přípravkem Abelcet se těsně před první infuzí doporučuje podat testovací dávku. První infuze musí být připravena podle návodu a počáteční dávka 1,0 mg infuze má být pacientovi podávána po dobu více než 15 minut. Po aplikaci tohoto množství je třeba infuzi pozastavit a pečlivě kontrolovat pacienta po dobu 30 minut. S infuzí lze pokračovat, pokud se u pacienta neobjeví žádné známky hypersenzitivity. Jako u všech přípravků obsahujících amfotericin B má být k dispozici při první aplikaci přípravku Abelcet vybavení pro kardiopulmonální resuscitaci vzhledem k možnosti výskytu anafylaktoidní reakce.

U závažných systémových infekcí se obecně doporučuje léčba po dobu nejméně 14 dní. Bez výrazné toxicity byl Abelcet podáván po dobu 28 měsíců a kumulativní dávka byla 73,6 g.

Při intravenózní aplikaci přípravku Abelcet má být použit filtr. Průměrná velikost pórů tohoto filtru nemá být menší než 15,0 mikronů.

Použití u pacientů s diabetes mellitus

Abelcet lze podávat pacientům s diabetem v dávkách srovnatelných s doporučenou dávkou určenou podle tělesné hmotnosti.

Použití u dětí a dospívajících

Systémové plísňové infekce byly léčeny s úspěchem u dětí a dospívajících od 1 měsíce do 16 let věku v dávkách srovnatelných s doporučenými dávkami pro dospělé přepočtených na tělesnou hmotnost dítěte.

Nejsou k dispozici dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti u dětí mladších jednoho měsíce.

Údaje o účinnosti a bezpečnosti přípravku Abelcet u předčasně narozených novorozenců, kteří trpí mykotickými infekcemi způsobenými druhy rodu Aspergillus, nejsou k dispozici.

Použití u starších pacientů

Systémové plísňové infekce u starších pacientů (ve věku 65 let či starších) byly léčeny s úspěchem přípravkem Abelcet v dávkách srovnatelných s doporučenými dávkami pro dospělé v přepočtu na tělesnou hmotnost pacienta.

Použití u pacientů s neutropenií

Abelcet byl úspěšně použit k léčbě systémových mykóz u pacientů, kteří měli těžkou neutropenii jako důsledek hematologické malignity nebo po použití cytotoxických či imunosupresiv­ních látek.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater

Systémové plísňové infekce u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater byly léčeny s úspěchem přípravkem Abelcet v dávkách srovnatelných s doporučenými dávkami v přepočtu na tělesnou hmotnost pacienta (viz bod 4.4 „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, pokud podle lékaře výhody použití přípravku Abelcet nepřevýší riziko hypersenzitivity.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce spojené s infuzí

Reakce spojené s infuzí (jako je zimnice a horečka) hlášené po aplikaci přípravku Abelcet byly obecně mírné nebo středně závažné a byly hlášeny zejména během prvních dvou dnů podávání (viz bod 4.8 „Nežádoucí účinky“).

Jako prevenci nežádoucích účinků spojených s infuzí lze podat premedikaci (např. paracetamol).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Vzhledem k tomu, že Abelcet je potenciálně nefrotoxické léčivo, mají být dříve, než se zahájí léčba u pacientů s dříve zjištěnou ledvinovou chorobou nebo u pacientů, kteří již mají ledvinové selhání, monitorovány renální funkce a potom nejméně 1× týdně v průběhu léčby. Abelcet lze podávat pacientům během ledvinové dialýzy nebo hemofiltrace. Mají být rovněž pravidelně sledovány sérové hladiny kalia a magnesia.

Pacienti s poruchou funkce jater

Pacienti byli úspěšně léčeni přípravkem Abelcet se současně probíhajícím jaterním onemocněním se zhoršením funkcí následkem infekce, u pacientů s reakcí štěp versus hostitel, u jiných onemocnění jater nebo po podání hepatotoxických lé­ků.

V případě, kdy se zvýšil sérový bilirubin, alkalická fosfatáza nebo sérové aminotransferázy, uplatnily se jiné faktory než Abelcet a tyto faktory zahrnovaly infekci, hyperalimentaci, zároveň podané hepatotoxické léky a nemoc štěp versus hostitel.

Systémové mykotické infekce

Abelcet nemá být používán pro léčbu běžných nebo povrchních, klinicky inaparentních mykotických infekcí, které jsou diagnostikovatelné pouze pozitivními kožními nebo sérologickými tes­ty.

Tento léčivý přípravek obsahuje 3,6 mg sodíku v 1 ml koncentrátu.

To odpovídá 1,56 mmol (nebo 36,0 mg) sodíku v 10ml injekční lahvičce nebo 3,12 mmol (nebo 72,0 mg) sodíku v 20ml injekční lahvičce.

To odpovídá 1,8 % (popř. 3,6 %) doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nefrotoxické léčivé přípravky

Abelcet je potenciálně nefrotoxický léčivý přípravek a u pacientů, kteří současně užívají nefrotoxické léky je třeba zvláště pečlivě monitorovat renální funkce.

Zidovudin

Při současném podávání přípravku Abelcet a zidovudinu byla u psů pozorována myelotoxicita a nefrotoxicita. Pokud je zapotřebí současná léčba zidovudinem, musí se pečlivě kontrolovat renální a hematologické funkce.

Cyklosporin

Údaje o interakcích přípravků, které obsahují amfotericin B naznačují, že pacienti, kteří dostávají amfotericin B současně s vysokými dávkami cyklosporinu mají zvýšený sérový kreatinin, způsobený současným podáváním těchto dvou látek. Nicméně Abelcet se zdál být méně nefrotoxický než konvenční amfotericin B (viz bod 4.4).

Jiné léčivé přípravky

Interakce přípravku Abelcet a jiných léčivých přípravků nebyly do dnešního dne studovány. U konvenčního amfotericinu B byly hlášeny interakce s následujícími léčivými přípravky a zvýšené opatrnosti je zapotřebí při současném podávání s přípravkem Abelcet: antineoplastické přípravky, kortikosteroidy a kortikotropin (ACTH), digitalisové glykosidy, flucytosin a kosterní svalová relaxancia.

Transfuze leukocytů

U pacientů, kterým byl podáván intravenózní konvenční amfotericin B a transfuze leukocytů byla hlášena akutní pulmonální toxicita.

4.6    Fertilita, těhotenství a kojení

Konvenční amfotericin B byl s úspěchem použit k léčbě systémových mykotických infekcí u těhotných žen se žádným zřejmým účinkem na plod, ale byl hlášen jen malý počet případů. Studie reprodukční toxicity přípravku Abelcet na potkanech a králících nenaznačují embryotoxicitu, fetotoxicitu nebo teratogenitu. Nicméně bezpečnost podání přípravku Abelcet gravidním ženám nebyla stanovena. Podání přípravku Abelcet v graviditě je možné pouze v případě, že přínos pro matku a fetus převyšuje riziko podání. Není známo, zda Abelcet přechází do mateřského mléka. Je třeba učinit rozhodnutí, zda pokračovat/ne­pokračovat v kojení nebo pokračovat/ne­pokračovat v používání přípravku Abelcet a musí se vzít v úvahu výhoda kojení pro dítě a výhody používání přípravku Abelcet pro ženu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinek přípravku Abelcet na schopnost řídit a/nebo obsluhovat stroje nebyl zkoumán. Některé nežádoucí účinky přípravku Abelcet uvedené níže mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně, zdravotní stav pacientů, kteří potřebují Abelcet, obecně znemožňuje řízení a obsluhu strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastější klinické nežádoucí účinky v randomizovaných kontrolovaných a otevřených klinických studiích byla zimnice (16 %), zvýšený kreatinin (13 %), horečka (10 %), hypokalemie (9 %), nauzea (7 %) a zvracení (6 %).

Četnost je založena na analýze spojených klinických studií 709 pacientů léčených přípravkem Abelcet.

U studií nouzového použití se vyskytlo 556 případů a v randomizovaných kontrolovaných studiích 153 případů invazivních kandidóz (38 % > 65 roků). U studií nouzového použití měli pacienti buď intoleranci na léčbu konvenčním amfotericinem B, renální poškození jako důsledek předchozí léčby konvenčním amfotericinem B, již existující renální onemocnění nebo léčba selhala.

Následující nežádoucí účinky byly pro Abelcet hlášeny během klinických studií a/nebo postmarketingového použití.

Nežádoucí účinky jsou uvedené níže dle orgánových tříd terminologie MeDRA a četnosti.

Četnost je definována jako:

Velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1 000 až <1/100), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypersenzitivní reakce spojené s infuzí byly spojeny s bolestí břicha, nauzeou, zvracením, myalgií, svěděním, makulopapulózní vyrážkou, horečkou, hypotenzí, šokem, bronchospasmem, respiračním selháním, bolestí na hrudi a u některých pacientů s poklesem saturace kyslíkem a cyanózou (viz bod 4.4).

Zaznamenána byla renální tubulární acidóza včetně hypostenurie a poruchy rovnováhy elektrolytů jako zvýšená hladina draslíku a snížená hladina hořčíku.

Nežádoucí účinky, které byly zaznamenány po aplikaci konvenčního amfotericinu B se mohou vyskytnout i po přípravku Abelcet. Je tedy třeba, aby lékař sledoval výskyt jakéhokoliv nežádoucího účinku spojeného s podáním konvenčního amfotericinu B.

U pacientů, u kterých byla pozorována významná renální toxicita po podání konvenčního amfotericinu B, se často podobný účinek při nahrazení přípravku přípravkem Abelcet nevyskytuje.

Pokles renálních funkcí, projevující se jako zvýšený sérový kreatinin a hypokalemie, nevyžaduje typicky přerušení léčby.

U přípravku Abelcet a jiných přípravků obsahující amfotericin B byly hlášeny abnormální testy jaterních funkcí. Ačkoliv se mohou podílet i jiné faktory jako je infekce, hyperalimentace, současně užívaná hepatotoxická léčiva a reakce štěp versus hostitel, nelze vyloučit kauzální vztah k přípravku Abelcet. Proto je třeba pacienty s abnormálními testy jaterních funkcí pečlivě sledovat a zvážit přerušení léčby, pokud se jaterní funkce zhorší.

Nežádoucí účinky pozorované u dětí jsou podobné jako u dospělých.

U starších pacientů byl profil nežádoucích účinků podobný jako u dospělých osob mladších 65 let. Důležitou výjimkou bylo zvýšení sérového kreatininu a dyspnoe, která byla hlášena u starších pacientů s větší četností jak pro Abelcet tak pro konvenční amfotericin B.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: .

4.9 Předávkování

• V klinických studiích byly bez zřejmé toxicity v závislosti na dávce podávány dávky až 10 mg/kg/den.

Příznaky předávkování hlášených u přípravku Abelcet byly stejné jako nežádoucí účinky, které byly hlášené v klinických studiích při léčbě se standardními dávkami (viz bod 4.8). Navíc se u jednoho dětského pacienta, kterému byly podávány dávky 25 mg/kg objevily křeče a bradykardie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Abelcet obsahuje antimykotikum amphotericin B vázané na dva fosfolipidy. Amphotericin B je makrocyklické, polyenové, širokospektré protiplísňové antibiotikum, produkované Streptomyces nodosus. Lipofilní prostředí amphotericinu B dovoluje molekulám léku, aby byly navázány do struktury komplexu s fosfolipidy.

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotická antibiotika

ATC kód: J02AA01

Mechanismus účinku

Amfotericin B, aktivní protiplísňová složka přípravku Abelcet, může být fungistatická nebo fungicidní, což závisí na její koncentraci a na citlivosti plísně. Lék pravděpodobně účinkuje vazbou na ergosterol buněčné membrány plísně a tím způsobuje následné poškození membrány. Výsledkem je, že buněčný obsah uniká z buňky plísně a nakonec buňka odumírá.

Vazba léčiva na steroly membrán lidských buněk může vést k toxicitě, i když amfotericin B má větší afinitu k ergosterolu fungálních membrán než cholesterolu lidských buněk.

Mikrobiologická účinnost

Amfotericin B je účinný proti mnohým plísňovým patogenům in vitro, zahrnující sp. Candida, Cryptococcus neoformans, Aspergillus sp., Mucor sp., Sporothrix schenckii, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis a Histoplasma capsulatum. Většina kmenů je inhibována amfotericinem B v koncentraci od 0,03–1,0 mikrogramů/ml. Amfotericin B má malou nebo žádnou účinnost proti bakteriím nebo virům. Účinnost přípravku Abelcet proti plísňovým patogenům in vitro je srovnatelná s amfotericinem B. Nicméně účinnost přípravku Abelcet in vitro nemusí předpovídat účinnost u infikovaného hostitele.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V přípravku Abelcet je amfotericin B v komplexu s fosfolipidy. Farmakokinetické vlastnosti přípravku Abelcet a konvenčního amfotericinu B jsou odlišné. Farmakokinetické studie u zvířat ukázaly, že hladiny amfotericinu B po podání přípravku Abelcet byly vyšší v játrech, slezině a plicích.

Amfotericin B v přípravku Abelcet byl rychle distribuován do tkání. Poměr koncentrací léčiva v tkáních ke koncentracím v krvi vzrostl nepoměrně se zvýšením dávky za předpokladu, že eliminace léku z tkání byla opožděná. Vrchol hladiny amfotericinu B v krvi byl nižší po podání přípravku Abelcet než po podání ekvivalentního množství konvenčního léku. Podání konvenčního amfotericinu B vedlo k mnohem nižším hladinám v tkáních než po podání přípravku Abelcet. Nicméně u psů konvenční amfotericin B způsobil 20× vyšší koncentraci v ledvinách než srovnatelné dávky přípravku Abelcet. Farmakokinetika přípravku Abelcet v plné krvi byla stanovena u pacientů s mukokutánní leishmaniozou­.Výsledky středních farmakokinetických parametrů při dávce 5,0 mg/kg/den byly následující:

distribuční objem Vd: (1/kg) 2286,0

Rychlá clearance a velký distribuční objem přípravku Abelcet vedou k relativně nízké AUC a jsou v souladu s předklinickými daty, ukazujícími vysoké tkáňové koncentrace. Kinetika přípravku Abelcet je lineární a AUC narůstá proporcionálně s dávkou.

Detaily o tkáňové distribuci a metabolismu přípravku Abelcet u lidí a mechanizmus zodpovědný za redukci toxicity nejsou příliš dobře objasněny. Následující data jsou k dispozici od pitvaných pacientů po transplantaci srdce, kteří dostávali přípravek Abelcet v dávce 5,3 mg/kg 3 po sobě jdoucí dny těsně před úmrtím:

koncentrace přípravku Abelcet v tkáni vyjádřená jako obsah amfotericinu B (mg/kg)

290,0

222,0

196,0

6,9

• 7.6

• 1.6

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní studie toxicity u hlodavců ukázaly, že Abelcet byl 10 až 20× méně toxický než konvenční amfotericin B. Mnohodávkové studie toxicity u psů trvající 2–4 týdny ukázaly, že podání přípravku Abelcet v přepočtu na mg/kg bylo 8 až 10× méně nefrotoxické než konvenční amfotericin B. Tato snížená nefrotoxicita byla pravděpodobně důsledkem nižší koncentrace léku v ledvinách.

Od doby, kdy konvenční amfotericin B byl k dispozici, nejsou žádné údaje o kancerogenitě, mutagenitě, teratogenitě nebo nežádoucímu ovlivnění fertility spojeným s léčivem. Abelcet byl vyhodnocen jako nemutagenní v pokusech in vivo na myším mikronukleu, v pokusech mutagenity in vitro s bakteriemi a lymfomy a v pokuse cytogenetickém in vivo. Ukázalo se, že nemá u myší a u králíka teratogenní účinek.

Fosfolipidy jsou esenciální složky lidských buněčných membrán. Průměrná dieta poskytne organismu několik gramů fosfolipidů každý den. Nebylo prokázáno, že by fosfolipidy včetně DMPC a DMPG byly kancerogenní, mutagenní nebo teratogenní.

6. Farmaceutické údaje

6.1 Seznam pomocných látek

Dimyristoyl-L-alfa fosfatidylcholin, dimyristoyl-L-alfa fosfatidylglycerol, chlorid sodný, voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Abelcet nemá být podáván ve směsi s jinými léky nebo elektrolyty.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Chemická a fyzikální stabilita suspenze naředěné k použití byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Druh obalu: injekční lahvička z bezbarvého skla (třídy I), pryžová zátka, hliníkový kryt, plastové víčko, krabička.

Velikost balení: 10 × 50 mg/ 10 ml, 10 filtračních je­hel

10 × 100 mg/ 20 ml, 10 filtračních jehel

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním

Abelcet je sterilní suspenze prakticky prostá bakteriálních endotoxinů, určená po naředění k intravenózní infuzi.

Všechny lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Veškerý nevyužitý obsah po ukončení léčby zlikvidujte.

Příprava suspenze k infuzi

Během manipulace s přípravkem Abelcet musí být striktně dodržovány aseptické podmínky, neboť Abelcet neobsahuje žádné bakteriostatické nebo konzervační látky.

Suspenze se z chladničky přenese do pokojové teploty. Jemně se protřepe, až zmizí žlutý sediment ze dna lahvičky. Příslušná dávka přípravku Abelcet z požadovaného množství lahviček se natáhne do jedné nebo více sterilních jednorázových stříkaček o objemu 20 ml s použitím jehly č. 17 až 19. Vymění se jehla od každé stříkačky naplněné přípravkem Abelcet a nahradí jehlou s filtrem o velikosti pórů 5 mikronů dodávané s každou lahvičkou.

Filtrační jehla se zavede do i.v. vaku s 5% injekčním roztokem glukosy a obsah se vyprázdní do vaku pomocí buď normálního tlaku ruky, nebo s použitím infuzní pumpy. Konečná koncentrace infuze má být 1 mg/ml. Pro dětské pacienty a pacienty s kardiovaskulárním onemocněním má být léčivo naředěno 5% injekčním roztokem glukosy. na konečnou koncentraci 2 mg/ml. Je-li evidentní přítomnost jakékoliv změny roztoku (sraženiny) po naředění 5% injekčním roztokem glukosy, suspenzi nelze užít. Infuze se nejlépe aplikuje pomocí infuzní pumpy.

Kompatibilita přípravku Abelcet s těmito látkami nebyla stanovena. Intravenózní infuzní souprava má být před infuzí přípravku Abelcet propláchnuta 5% injekčním roztokem glukosynebo má být použita separátní infuzní souprava.

Uchovávání naředěné suspenze – viz bod 6.3. Před použitím důkladně protřepejte. Neuchovávejte pro pozdější použití.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR s.r.o., Radlická 3185/1c, 150 00 Praha 5, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/560/99-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE:

Datum první registrace: 25. 8. 1999

Datum posledního prodloužení registrace: 2. 7. 2014

Další informace o léčivu ABELCET

Jak se ABELCET podává: intravenózní podání - koncentrát pro infuzní disperzi
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Injekční lahvička
Velikost balení: 10X10ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha
E-mail: vois@teva.cz
Telefon: 251007111