ZENON - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Zenon 10 mg/10 mg potahované tablety

Zenon 10 mg/20 mg potahované tablety

Zenon 10 mg/40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Zenon 10 mg/10 mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum).

Zenon 10 mg/20 mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum).

Zenon 10 mg/40 mg potahované tablety: Jedna tableta obsahuje ezetimibum 10 mg a rosuvastatinum 40 mg (jako rosuvastatinum calcicum).

Pomocné látky se známým účinkem:

Zenon 10 mg/10 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 117,0 mg monohydrátu laktosy a maximálně 0,8 mg sodíku.

Zenon 10 mg/20 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 177,5 mg monohydrátu laktosy a maximálně 1,1 mg sodíku.

Zenon 10 mg/40 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje 301,0 mg monohydrátu laktosy a maximálně 1,6 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Zenon 10 mg/10 mg: bílé až téměř bílé podlouhlé potahované tablety.

Zenon 10 mg/20 mg: žluté až světle žluté podlouhlé potahované tablety.

Zenon 10 mg/40 mg: růžové podlouhlé potahované tablety.

4.    KLINICKÉ ÚDAJE

4.1    Terapeutické indikace

Přípravek Zenon je indikován jako substituční léčba u dospělých pacientů s primární hypercholeste­rolemií (heterozygotní familiární nebo nefamiliární) nebo homozygotní familiární hypercholeste­rolemií jako doplněk k dietním opatřením a nefarmakologické léčbě (např. cvičení, redukce tělesné hmotnosti). Přípravek je určen pro pacienty, kteří jsou již dostatečně léčeni kombinací ezetimibu a rosuvastatinu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pacient by měl být na odpovídající hypolipidemické dietě a v průběhu léčby přípravkem Zenon musí v dietě pokračovat.

Přípravek Zenon není vhodný pro počáteční léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování, pokud je třeba, by měla být prováděna s jednosložkovými přípravky a teprve po nastavení vhodných dávek lze přejít na fixní kombinaci odpovídajících sil.

Pacienti by měli užívat dávky odpovídající jejich předchozí léčbě.

Doporučená denní dávka je jedna tableta přípravku Zenon denně.

Současné podávání se sekvestrantem žlučových kyselin

Přípravek Zenon je nutno podávat > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantu žlučových kyselin.

Pediatrická populace

Přípravek Zenon se nedoporučuje používat u dětí a dospívajících do 18 let věku vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 5.2).

Starší pacienti

U pacientů >70 let věku se doporučuje počáteční dávka 5 mg rosuvastatinu (viz bod 4.4). Fixní kombinace není vhodná pro počáteční léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování, pokud je třeba, by měla být prováděna s jednosložkovými přípravky a teprve po nastavení vhodných dávek lze přejít na fixní kombinaci odpovídajících sil.

Použití při poruše funkce jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre 5 až 6) není nutno dávkování upravovat. Nedoporučuje se podávat přípravek Zenon pacientům se středně závažnou (Child-Pughovo skóre 7 až 9) nebo těžkou poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre > 9). (Viz body 4.4 a 5.2.). Přípravek Zenon je kontraindikován u pacientů s aktivním jaterním onemocněním (viz bod 4.3).

Použití při poruše funkce ledvin

Dávka 10 mg/40 mg je kontraindikována u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Užívání přípravku Zenon u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin je kontraindikováno u všech dávkování (viz body 4.3 a 5.2).

Rasa

U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu (viz body 4.4 a 5.2). Doporučovaná počáteční dávka rosuvastatinu u pacientů asijského původu je 5 mg. Fixní kombinace není vhodná pro počáteční léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování by měly být prováděny s jednosložkovými přípravky. Zenon 10 mg/40 mg je u těchto pacientů kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2).

Genetický polymorfismus

Specifické typy geneticky podmíněného polymorfismu mohou vést k vyšší expozici rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů s takovými známými typy polymorfismu se doporučuje podávat nižší denní dávku přípravku Zenon.

Dávkování u pacientů s predispozičními faktory k myopatii

Doporučovaná počáteční dávka rosuvastatinu u pacientů s predispozičními faktory k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4).

Fixní kombinace není vhodná pro počáteční léčbu. Zahájení léčby nebo úprava dávkování by měly být prováděny s jednosložkovými přípravky. Přípravek Zenon 10 mg/40 mg je u některých těchto pacientů kontraindikován (viz bod 4.3).

Současná léčba

Rosuvastatin je substrátem pro různé transportní proteiny (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie (včetně rhabdomyolýzy) se zvyšuje, pokud je přípravek Zenon podáván současně s některými léčivými přípravky, které mohou zvýšit plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce s těmito transportními proteiny (např. cyklosporin a některé inhibitory proteáz včetně kombinací ritonavir a atazanavir, lopinavir a/nebo tipranavir; viz body 4.4 a 4.5).

Kdykoli je to možné, je třeba zvážit alternativní možnosti léčby a pokud je to nezbytné, zvážit dočasné přerušení léčby přípravkem Zenon. V případech, kdy je současná léčba těmito přípravky s přípravkem Zenon nevyhnutelná, je nutné pečlivě zvažovat poměr prospěchu a rizika současné léčby a úpravu dávkování rosuvastatinu (viz bod 4.5).

Způsob podání

Tablety se užívají perorálně. Přípravek Zenon se může užívat kdykoliv během dne s jídlem i bez něj.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.;
• Po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření (viz bod 4.6);
• U pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normálních hodnot (viz bod 4.4);
• U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.4);
• U pacientů s myopatií (viz bod 4.4);
• U pacientů, kteří současně užívají cyklosporin (viz bod 4.5).
• středně těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min);
• hypotyreóza;
• osobní nebo rodinná anamnéza dědičných muskulárních poruch;
• předcházející anamnéza muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, nebo fibrátů;
• nadměrné požívání alkoholu;
• stavy, při kterých může dojít ke zvýšení plazmatických hladin rosuvastatinu;
• asijský původ;
• současné užívání fibrátů.

(viz body 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na kosterní svalstvo

V poregistračním sledování účinků ezetimibu byly popsány případy myopatie a rhabdomyolýzy. Většina pacientů, u nichž došlo k rozvoji rhabdomyolýzy, užívala současně s ezetimibem i statin.

Avšak, rhabdomyolýzy byla v monoterapii ezetimibem pozorována velmi vzácně, a stejně tak velmi vzácně byla pozorována při přidání ezetimibu k ostatním lékům, o nichž je známo, že jsou spojeny se zvýšeným rizikem rhabdomyolýzy.

U pacientů léčených rosuvastatinem ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách > 20 mg, byly hlášeny nežádoucí účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen výskyt rhabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není možné vyloučit farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnosti při jejich současném použití (viz bod 4.5).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy, je četnost hlášení výskytu rhabdomyolýzy

v souvislosti s rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.

Pokud existuje podezření na myopatii na základě svalových příznaků nebo je diagnóza myopatie potvrzena zvýšením hladiny kreatinfosfokinázy (CPK) > 10násobek horní hranice normálu (ULN), je nutno přípravek Zenon, všechny statiny a veškeré ostatní léky, které pacient současně užívá, okamžitě vysadit. Všechny pacienty, u nichž se zahajuje léčba přípravkem Zenon, je nutno upozornit na riziko myopatie a požádat je, aby urychleně informovali lékaře o jakékoli nevysvětlitelné svalové bolesti, citlivosti nebo slabosti (viz bod 4.8).

Stanovení kreatinkinázy

Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny zvýšení hodnot CK, která může zkreslit výsledek. Pokud jsou hodnoty CK před zahájením léčby významně zvýšené (>5× ULN), je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5–7 dní. Jestliže opakovaná kontrola před zahájením léčby potvrdí CK >5× ULN, léčba se nemá zahajovat.

Před léčbou

S opatrností je třeba přistupovat k pacientům s predispozičními faktory k myopatii/rhab­domyolýze, např. s:

• poruchou funkce ledvin;
• hypotyreózou;
• osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných svalových poruch;
• předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy nebo fibrátů;
• nadměrným požíváním alkoholu;
• ve věku nad 70 let;
• stavy, při kterých může dojít k zvýšeným plazmatickým hladinám (viz body 4.2, 4.5 a 5.2);
• současným užíváním fibrátů.

U těchto pacientů by mělo být posouzeno riziko léčby v souvislosti s možným přínosem a je doporučeno klinické monitorování. Pokud jsou hladiny kreatinkinázy výrazně zvýšeny (> 5 ULN) léčba by se neměla zahajovat.

• V průběhu léčby

Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů, svalovou slabost nebo křeče, zvláště pokud jsou spojeny s malátností nebo horečkou. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (> 5× ULN) nebo jsou svalové příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK </= 5× ULN), je třeba léčbu přerušit. Po úpravě hodnot CK je třeba zvážit opětovné zahájení léčby rosuvastatinem, nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší dávce a důkladně pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat hodnoty CK.

Byla zaznamenána velmi vzácná hlášení imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu léčby nebo po přerušení léčby statiny, včetně rosuvastatinu. IMNM je klinicky charakterizovaná slabostí proximální části svalů a zvýšenou hodnotou sérové kreatinkinázy, která přetrvává bez ohledu na přerušení léčby statiny.

• V klinickém hodnocení rosuvastatinu na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou prokázáno zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. Avšak u pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou, azolovými antimykotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky, byl pozorován zvýšený výskyt myositidy a myopatie. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává současně s některými inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace rosuvastatinu a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů současným podáváním rosuvastatinu a fibrátů nebo niacinu má být pečlivě porovnán s možnými riziky takových kombinací. Dávka 40 mg je kontraindikovaná při současném užívání fibrátů (viz body 4.5 a 4.8).

Přípravek Zenon se nemá podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální nedostatečnosti v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma, závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy nebo nekontrolované křeče).

Jaterní enzymy

• V kontrolovaných studiích společného podávání přípravků u pacientů, kteří dostávali ezetimib se statinem, bylo opakovaně pozorováno zvýšení transamináz (> 3krát horní hranice normálu [ULN]). Pokud se ezetimib podává současně s rosuvastatinem, je nutno provést jaterní testy při zahájení terapie a také později, pokud je to klinicky indikováno (viz bod 4.8).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba věnovat zvýšenou pozornost použití rosuvastatinu u pacientů, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze onemocnění jater. Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba rosuvastatinem se má přerušit nebo dávkování snížit, pokud je hladina sérových transamináz větší než trojnásobek horního limitu normálních hodnot. Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) v poregistračním sledování je vyšší u dávek 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholeste­rolemií způsobenou hypotyreózou nebo nefrotickým syndromem, je třeba vyléčit základní onemocnění před zahájením léčby rosuvastatinem.

Jaterní nedostatečnost

Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto jedincům přípravek Zenon podávat (viz bod 5.2).

Účinky na ledviny

U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině případů přechodného nebo občasného charakteru. Neprokázalo se, že by proteinurie předcházela akutnímu či progresivnímu onemocnění ledvin (viz bod 4.8). U pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné zvážit zařazení sledování funkce ledvin do rutinních kontrol.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny – redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Ve studii JUPITER byla hlášena celková frekvence výskytu diabetes mellitus 2,8 % u pacientů léčených rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykemie nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Intersticiální plicní onemocnění

Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění byly hlášeny při užívání některých statinů, zejména během dlouhodobé léčby (viz bod 4.8). Konkrétní příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud je u pacienta podezření na rozvoj intersticiálního plicního onemocnění, terapie statiny má být ukončena.

Inhibitory proteáz

U subjektů, kterým byl podáván rosuvastatin současně s různými inhibitory proteáz v kombinaci s ritonavirem, byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Vždy je třeba zvážit jak prospěch z léčby rosuvastatinem na snížení hladiny lipidů u HIV pacientů, kterým jsou podávány inhibitory proteáz, tak riziko zvýšených plazmatických koncentrací rosuvastatinu při zahájení léčby a zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů léčených inhibitory proteáz. Současné užívání s některými inhibitory proteáz se nedoporučuje, pokud nedojde k úpravě dávky rosuvastatinu (viz body 4.2 a 4.5).

Fibráty

Bezpečnost a účinnost ezetimibu podávaného spolu s fibráty nebyla stanovena (viz body 4.3 a 4.5).

Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím ezetimib a fenofibrát, indikuje vyšetření žlučníku a léčba by měla být přerušena (viz body 4.5 a 4.8).

Antikoagulancia

Pokud se přípravek Zenon přidává k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, je nutno odpovídajícím způsobem sledovat mezinárodní normalizovaný poměr (INR) (viz bod 4.5).

Kyselina fusidová

Přípravek Zenon se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy rhabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Rasa

Výsledky farmakokinetických studií ukazují zvýšenou expozici u asijské populace ve srovnání s příslušníky bělošské populace (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Pediatrická populace

Přípravek Zenon se nedoporučuje užívat dětem a dospívajícím do 18 let věku vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti (viz bod 5.2).

Přípravek Zenon obsahuje monohydrát laktosy a sodík

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo s malabsorpcí glukosy a galaktosy nesmí tento lék užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace:

Cyklosporin:

Současné podávání přípravku Zenon spolu s cyklosporinem je kvůli obsahu rosuvastatinu kontraindikováno. Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo k sedminásobnému zvýšení plazmatických koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1).

Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Ve studii u osmi pacientů po transplantaci ledvin s clearance kreatininu > 50 ml/min, kteří byli na stabilní dávce cyklosporinu, vedlo podání jedné 10mg dávky přípravku ezetimibu k 3,4násobnému (rozmezí 2,3–7,9násobnému) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní skupiny, která dostávala ezetimib samostatně v jiné studii (n=17).

V odlišné studii, vedené u pacienta po transplantaci ledvin se závažnou renální insuficiencí, který dostával cyklosporin a další mnohonásobnou terapii, se projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. V dvoucestné zkřížené studii provedené u 12 zdravých jedincích, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení plochy cyklosporinu pod křivkou (AUC) (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky samotného cyklosporinu.

Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.

Nedoporučované kombinace:

Fibráty

U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib si lékaři musí být vědomi možného rizika cholelitiázy a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8).

Při podezření na cholelitiázu se pacientům užívajícím ezetimib a fenofibrát indikuje vyšetření žlučníku a léčba musí být přerušena (viz bod 4.8).

Současné podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkové koncentrace ezetimibu přibližně 1,5krát a 1,7krát.

Současné podávání ezetimibu s jinými fibráty nebylo studováno.

Fibráty mohou zvýšit vylučování cholesterolu do žluči, které vede k cholelitiáze. Ve studiích na zvířatech, ezetimib zvýšil hladiny cholestrolu ve žlučníkové žluči, avšak nikoli u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní riziko spojené s terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.

Gemfibrozil a další přípravky na snížení lipidů:

Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke zdvojnásobení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná farmakokinetická interakce s fenofibrátem, avšak mohou nastat farmakodynamické interakce.

Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a dávky niacinu (kyseliny nikotinové), které snižují hladinu lipidů (> 1g/den), zvyšují riziko myopatie při podávání současně s inhibitorem HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vyvolat myopatii, i když se podávají samostatně. Dávka 10 mg/40 mg je kontraindikována při současném užívání fibrátu (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory proteáz:

Současné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteázy může značně zvýšit expozici rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz Tabulka 1). Například ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků se současné užívání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteáz (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) projevilo zvýšením AUC rosuvastatinu přibližně třikrát a Cmax rosuvastatinu přibližně sedmkrát. Současné podávání rosuvastatinu a některých inhibitorů proteáz je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Inhibitory transportních proteinů:

Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny včetně hepatálního absorpčního proteinu OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Současné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Kyselina fusidová:

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou, nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit léčba rosuvastatinem (viz bod 4.4).

Ostatní interakce:

Enzymy cytochromu P450:

Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem isoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto isoenzymy. Lékové interakce v souvislosti s metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 se proto neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce.

V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy cytochromu P450, které metabolizují léky. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a přípravky, o nichž je známo, že jsou metabolizovány cytochromy P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-acetyltransferázou.

Antacida

Současné podávání antacid snížilo rychlost absorpce ezetimibu, ale na biologickou dostupnost ezetimibu nemělo žádný vliv. Tato snížená rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.

Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého

a hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce nebyl studován.

Kolestyramin

Současné podávání kolestyraminu snížilo průměrnou velikost plochy pod křivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib-glukuronid) přibližně o 55 %. Postupné snižování hladin cholesterolu nízkodenzitních lipoproteinů (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) se jako důsledek přidání ezetimibu ke kolestyraminu může touto interakcí oslabit (viz bod 4.2).

Antikoagulancia, Antagonisté vitamínu K:

Současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně) nemělo žádný signifikantní vliv na biologickou dostupnost warfarinu a protrombinový čas ve studii u 12 zdravých mužů. Avšak, v postmarketin­gových zprávách se objevily informace o zvýšených hodnotách mezinárodního normalizovaného poměru (INR) u pacientů užívajících ezetimib přidaný k warfarinu nebo fluindionu.

Pokud je ezetimib přidán k warfarinu, jiným kumarinovým antikoagulanciím nebo fluindionu, musí být INR patřičně sledován (viz bod 4.4).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby přípravkem či zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiná kumarinová antikoagulancia) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby přípravkem nebo snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná kontrola INR.

Erythromycin:

Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC(0-t) a 30% snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané erythromycinem.

Perorální kontraceptiva/sub­stituční hormonální léčba:

Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního kontraceptiva. U žen užívajících souběžně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato kombinace se však podávala velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.

Jiná léčiva:

Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s digoxinem. V klinických studiích zaměřených na interakce neměl ezetimib při současném podávání žádný vliv na farmakokinetiku dapsonu, dextromethorfanu, digoxinu, perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel), glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu. Cimetidin, podávaný současně s ezetimibem, neměl na biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulku 1):

Pokud je nutné současně podávat rosuvastatin s jinými léčivými přípravky známými, že zvyšují expozici rosuvastatinu, dávkování rosuvastatinu musí být upraveno. Maximální denní dávka rosuvastatinu se upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici při podávání rosuvastatinu 40 mg podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. rosuvastatin 20 mg s gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a rosuvastatin 10 mg v kombinaci s ritonavirem / atazanavirem (3,1násobné zvýšení).

Tabulka 1: Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí snižující se velikosti) z publikovaných klinických studií

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Zenon je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku by měly během léčby používat vhodné antikoncepční metody.

Těhotenství

Ohledně použití ezetimibu během těhotenství nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Studie na zvířateh zabývající se použitím ezetimibu v monoterapii nepřinesly žádný důkaz přímých ani nepřímých škodlivých účinků na těhotenství, embryofetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj plodu, potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka otěhotní v průběhu užívání rosuvastatinu, je nutné léčbu okamžitě přerušit.

Kojení

Studie na potkanech prokázaly, že se ezetimib vylučuje do mateřského mléka. Není známo, zda se ezetimib vylučuje do mateřského mléka žen.

U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

Fertilita

O vlivu ezetimibu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií. Ezetimib neměl žádný vliv na fertilitu samců ani samic potkanů (viz bod 5.3).

4.7    Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Pokud však řídíte vozidla nebo ovládáte stroje, měli byste brát v úvahu, že byla hlášena závrať.

4.8  Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky hlášené dříve na jednu ze složek (ezetimib nebo rosuvastatin) by mohly být také potenciálními nežádoucími účinky u přípravku Zenon.

• V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně

2 396 pacientům nebo spolu se statinem 11 308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence uváděných nežádoucích účinků byla u ezetimibu podobná jako u placeba. Podobně častost vysazení pro nežádoucí účinky ezetimibu a placeba byla srovnatelná.

Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u rosuvastatinu, jsou obvykle mírné a přechodné.

Tabulka nežádoucích účinků

Četnost nežádoucích účinků je definována: Velmi časté (> 1/10), časté (> 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1000 až < 1/100), vzácné (> 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných dat nelze určit).

⁵Nežádoucí účinky ezetimibu ohlášené po uvedení na trh. Jelikož tyto nežádoucí účinky byly uvedeny ve spontánních hlášeních, jejich skutečná frekvence není známa, nebo ji nelze odhadnout.

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je výskyt nežádoucích účinků častější se zvyšující se dávkou přípravku.

Účinky na ledviny: u pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně než 1 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 10 mg a 20 mg, a přibližně u 3 % pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie z negativního nálezu, resp. stopového množství na +. V průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů ke spontánnímu snížení, resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její výskyt nízký.

Účinky na kosterní svalstvo: při podávání rosuvastatinu byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách < 20 mg pozorovány nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myozitidy) a vzácně rhabdomyolýza s nebo bez doprovodného selhání ledvin.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (> 5 x ULN), léčbu je třeba přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra: podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných ledvinných a jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

• Poruchy spánku včetně insomnie a nočních můr
• Ztráta paměti
• Sexuální dysfunkce
• Deprese
• Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod 4.4)

• V kontrolovaných klinických studiích byla incidence klinicky významných zvýšení sérových transamináz (ALT a/nebo AST > 3krát ULN, opakovaně) podobná u monoterapie ezetimibu (0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů léčených ezetimibem spolu se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).

• V klinických studiích byla CPK > 10× ULN hlášena u 4 z 1674 (0,2 %) pacientů při podávání samotného ezetimibu vs. 1 z 786 (0,1 %) pacientů při podávání placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem vs. 4 z 929 (0,4 %) pacientů při podávání samotného statinu. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve srovnání s hodnotami v odpovídajícím kontrolním rameni studie (placebo nebo samotný statin) (viz bod 4.4).

Bezpečnost a účinnost přípravku Zenon u dětí a dospívajících do 18 let věku nebyla stanovena (viz bod 5.1).

Rosuvastatin

• V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10× ULN a

svalové symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.4). V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu podobný u dětí a dospívajících jako u dospělých.

Ezetimib

Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo nefamiliární hypercholeste­rolemií (n = 138) bylo zvýšení ALT a/nebo AST (> 3násobek ULN, několikrát po sobě) pozorováno u 1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 % ve skupině léčené placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení CPK (> 10násobek ULN). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.

• V samostatné studii zahrnující dospívající (ve věku 10 až 17 let) pacienty s heterozygotní familiární hyperchloleste­rolemií (n = 248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací ezetimib/simvas­tatin pozorována zvýšení ALT a/nebo AST (> 3násobek ULN, několikrát po sobě) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně zvýšení CPK (> 10násobek ULN) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (2 pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.

Tato hodnocení nebyla uspořádána k porovnání vzácných nežádoucích účinků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10 webové stránky: www .sukl .cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by měla být symptomatická a podle potřeby podpůrná.

Ezetimib

Podávání ezetimibu v klinických studiích v dávce 50 mg/den 15 zdravým dobrovolníkům po dobu až 14 dní, nebo 40 mg/den 18 pacientům s primární hypercholeste­rolemií po dobu až 56 dní, bylo celkově dobře snášeno. U zvířat nebyla po jednorázových perorálních dávkách ezetimibu 5000 mg/kg potkanům a myším a 3000 mg/kg psům pozorována žádná toxicita.

Bylo hlášeno několik případů předávkování ezetimibem; většina nebyla spojena s nežádoucími účinky. Hlášené nežádoucí účinky nebyly závažné.

Rosuvastatin

Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy. Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.

5.   FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1    Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy v kombinaci s jinými látkami upravující hladinu lipidů

ATC kód: C10BA06 rosuvastatin a ezetimib

Přípravek Zenon (ezetimib/rosu­vastatin) je hypolipidemikum, které selektivně blokuje střevní vstřebávání cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů a inhibuje endogenní syntézu cholesterolu.

Mechanismus účinku:

Plazmatický cholesterol vzniká intestinální absorpcí a endogenní syntézou. Přípravek Zenon obsahuje ezetimib a rosuvastatin, dvě hypolipidemické látky se vzájemně se doplňujícími mechanismy účinku. Přípravek Zenon snižuje zvýšený celkový cholesterol (total-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitních lipoproteinů (non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) dvojitou inhibicí absorpce a syntézy cholesterolu.

Ezetimib inhibuje intestinální absorpci cholesterolu. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má mechanismus účinku, který se liší od jiných skupin látek snižujících cholesterol (např. statinů, sekvestrantů žlučových kyselin [pryskyřic], derivátů kyseliny fibrové a rostlinných sterolů). Molekulárním cílem ezetimibu je sterolový přenašeč Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální příjem cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib je lokalizován na kartáčovém lemu tenkého střeva a blokuje absorpci cholesterolu; výsledkem je snížený odvod intestinálního cholesterolu do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a společně tyto rozdílné mechanismy zajišťují komplementární snižování cholesterolu. Ve 2týdenní klinické studii s 18 pacienty s hypercholes­terolemií vykazoval ezetimib sníženou intestinální absorpci cholesterolu o 54 % ve srovnání s placebem.

Byla provedena řada preklinických studií s cílem stanovit selektivitu ezetimibu při blokádě absorpce cholesterolu. Ezetimib inhiboval vstřebávání [¹⁴C]-cholesterolu bez vlivu na absorpci triglyceridů, mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C. Příznivý vliv ezetimibu na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl prokázán.

• V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný buď jako monoterapie nebo spolu se statinem významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol nízkodenzitních lipoproteinů (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B) a triglyceridy (TG) a zvyšoval cholesterol vysokodenzitních lipoproteinů (HDL-C) u pacientů s hypercholes­terolemií.

• V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholes­terolemií, kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program – NCEP) – (2,6–4,1 mmol/l, 100160 mg/dl, podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které dostávaly buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.

Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu. Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán při snižování hladiny cholesterolu. Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a degradaci LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet VLDL a LDL částic.

Rosuvastatin snižuje zvýšený LDL-cholesterol, celkový cholesterol a triglyceridy a zvyšuje HDLcholesterol. Snižuje také ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz Tabulka 1).

Rosuvastatin také snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 1: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholeste­rolemií (typ IIa a IIb) (Upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).

Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a udržuje se dále.

Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholes­terolemií doprovázenou hypertriglyce­ridemií i bez hypertriglyce­ridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici a pacienti s familiární hypercholeste­rolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny pacientů s hypercholes­terolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l) na cílové hodnoty podle „guidelines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii s 435 pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholeste­rolemie byl rosuvastatin podáván v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a s ohledem na terapeutické cíle. Po titraci dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. 33 % pacientů dosáhlo směrné hodnoty EAS pro hladinu LDL-C (<3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku byla v otevřené studii hodnocena odpověď 42 pacientů s homozygotní formou familiární hypercholeste­rolemie na rosuvastatin 20 mg až 40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

Klinická účinnost

Nedostatečná účinnost statinové monoterapie (i v případě nejúčinnějšího statinu – rosuvastatinu) spolu s prospěšností užívání ezetimibu je podpořena klinickou studií, provedenou mezi odborníky. V této studii bylo zjišťováno, jaký má přechod na vysoce účinný rosuvastatin vliv na úspěšnost terapie na snížení lipidů u 1385 vysoce rizikových pacientů.

Během 3měsíční multicentrické, prospektivní, observační, neintervenční otevřené studie patřilo 1077 pacientů, z celkového počtu 1385 pacientů, k vysoce rizikovým. Během 3měsíčního léčebného intervalu došlo u celé sledované skupiny pacientů k poklesu hladiny celkového cholesterolu o 25,2 %, LDL cholesterolu o 35,0 %, triglyceridů o 21,0 % a vzrůstu hladiny HDL cholesterolu o 5,1 %. Na konci studie byla rychlost dosažení cílové hladiny 100 mg/dl LDL cholesterolu 58 %, cílové hladiny (40 mg/dl u mužů, 50 mg/dl u žen) u HDL cholesterolu 67 % a v případě hladiny triglyceridů (150 mg/dl) 48 %.

Krátkodobá léčba

Kombinace rosuvastatinu s ezetimibem 10 mg umožňovala větší pokles LDL cholesterolu a dovolovala více pacientům dosáhnout cílových hodnot LDL cholesterolu. Toto bylo demonstrováno v klinické studii s 469 pacienty, kteří byli randomizovaně přiděleni k rosuvastatinu samostatně anebo v kombinaci s ezetimibem v průběhu 6 týdnů.

Kombinace rosuvastatin/e­zetimib snížila hladinu LDL cholesterolu výrazně více než samotný rosuvastatin (69,8 % vs.57,1 %, p<0,001). Další komponenty lipidového/li­poproteinového profilu byly také významně zlepšeny (p<0,001) s kombinací rosuvastatin/e­zetimib. Oba typy léčby byly všeobecně dobře snášeny. Jiná, šestitýdenní, randomizovaná, dvojitě slepá, paralelní klinická studie hodnotila bezpečnost a účinnost ezetimibu (10 mg) přidaného ke stabilní rosuvastatinové terapii versus zvyšování dávky rosuvastatitnu od 5 do 10 mg nebo od 10 do 20 mg.

Do studie bylo zařazeno 440 pacientů se středně vysokým/vysokým rizikem ischemické choroby srdeční s hladinou low-density lipoprotein cholesterolu (LDL) vyšší než doporučuje National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (<100 mg/dl pro pacienty se středně vysokým/vysokým rizikem bez aterosklerotického vaskulárního onemocnění nebo <70 mg/dl pro pacienty s vysokým rizikem aterosklerotického vaskulárního onemocnění). Získané údaje prokázaly, že přidání ezetimibu ke stabilní terapii rosuvastatinem 5 mg nebo 10 mg snižuje hladinu LDL cholesterolu o 21 %. Na rozdíl od toho, zdvojnásobení dávky rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo hladinu LDL cholesterolu o 5,7 %.

V jednotlivých skupinách došlo k výraznějšímu snížení hladiny LDL cholesterolu u skupiny, která dostávala ezetimib s rosuvastatinem 5 mg oproti skupině, která dostávala rosuvastatin 10 mg a ezetimib s rosuvastatinem 10 mg snížil hladinu LDL cholesterolu více než rosuvastatin 20 mg. V porovnání se zvyšováním dávky rosuvastatinu, došlo k výrazně vyššímu dosažení hladin LDL cholesterolu <70 nebo <100 mg/dl po přidání ezetimibu a <70 mg/dl u všech subjektů; po přidání ezetimibu došlo k významně vyšší redukci celkové hladiny cholesterolu, non-high density lipoprotein cholesterolu a apolipoproteinu B; a mělo podobný efekt na ostatní lipidové parametry. Při srovnání zdvojnásobení dávky rosuvastatinu postupnou titrací a přídavkem ezetimibu 10 mg ke stabilní dávce rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg, přineslo toto přidání výraznější zlepšení v řadě parametrů lipidového metabolismu.

Dlouhodobé efekty

Simultánní inhibice absorpce a syntézy cholesterolu zajišťuje větší a stabilní pokles hladiny LDL-C. Pacienti s ischemickou chorobou srdeční, kteří měli hladinu LDL-C > 70 mg/dl byli po léčbě atorvastatinem 10 mg/den nebo rosuvastatinem 2,5 mg/den náhodně rozděleni do skupin, kdy jedna skupina dostávala ezetimib 10 mg/den + statin (n=78) a druhá dvojitou dávku statinu (n=72) po dobu 52 týdnů. Výraznější snížení hladiny LDL-C bylo sledováno a udrženo až do 52. týdne ve skupině, která dostávala ezetimib + statin, zatímco ve skupině s dvojitou dávkou statinu se znovu zvýšila hladina LDL-C po 12 týdnech.

Pediatrická populace

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií s přípravkem Zenon u všech podskupin pediatrické populace v léčbě zvýšené hladiny cholesterolu (viz. bod 4.2 Informace o použití v pediatrické populaci).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při podávání fixní kombinace nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. Průměrné hodnoty AUC a Cmax u celkového ezetimibu a rosuvastatinu se nelišily u monoterapeutické skupiny a skupiny užívající kombinaci rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg.

Absorpce

Ezetimib

Po perorálním podání se ezetimib rychle vstřebává a ve velké míře se váže na farmakologicky aktivní fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Průměrných maximálních plazmatických koncentrací (Cmax) dosahuje během 1 až 2 hodin ezetimib-glukuronid a 4 až 12 hodin ezetimib.

Absolutní biologickou dostupnost ezetimibu nelze určit, protože látka je prakticky nerozpustná ve vodných médiích vhodných pro injekční podání.

Současné podávání jídla (jídla s vysokým obsahem tuků nebo bez tuku) nemělo na perorální biologickou dostupnost ezetimibu žádný vliv, pokud se podal ve formě ezetimibu 10 mg tablety.

Ezetimib lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

Rosuvastatin

Maximální plasmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za

5 hodin. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 20 %.

Distribuce

Ezetimib

Ezetimib a ezetimib-glukuronid se vážou z 99,7 % a 88 až 92 % na bílkoviny v lidské plazmě.

Rosuvastatin

Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a clearance LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace

Ezetimib

Ezetimib je metabolizován převážně v tenkém střevě a v játrech cestou konjugace s glukuronidem (reakce II. fáze), s následným vyloučením žlučí. Minimální oxidativní metabolismus (reakce I. fáze) byl pozorován u všech hodnocených živočišných druhů. Ezetimib a ezetimib-glukuronid jsou hlavními látkami vznikajícími z léčivé látky, které lze zjistit v plazmě, a představují přibližně 10–20 % a 80–90 % celkového množství léčivé látky v plazmě. Ezetimib i ezetimib-glukuronid se pozvolna vylučují z plazmy s prokazatelnou významnou enterohepatální recyklací.

Poločas rozkladu pro ezetimib a ezetimib-glukuronid je přibližně 22 hodin.

Rosuvastatin

Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním zúčastněným izoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici HMG-CoA reduktázy v cirkulaci lze z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace

Ezetimib

Po perorálním podání ¹⁴C-ezetimibu (20 mg) lidem představoval celkový ezetimib přibližně 93 % celkové radioaktivity v plazmě. Přibližně 78 % a 11 % podané radioaktivity bylo v průběhu 10denního sběrného období izolováno ze stolice a z moči (v uvedeném pořadí). Po 48 hodinách nebyly v plazmě žádné detekovatelné hladiny radioaktivity.

Rosuvastatin

Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas plazmatické eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nezvyšuje s rostoucí dávkou přípravku.

Geometrický průměr hodnoty plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita: Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních dávek nebyly pozorovány změny ve farmakokinetických parametrech.

Speciální populace:

Porucha funkce jater

Ezetimib

Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu se průměrná AUC pro celkový ezetimib u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 5–6) zvětšila ve srovnání se zdravými jedinci přibližně 1,7krát. Ve 14denní studii s více dávkami (10 mg denně) u pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater (skóre Child-Pugh 7–9) byla 1. a 14. den průměrná hodnota AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravými jedinci přibližně čtyřnásobná. U pacientů s mírnou poruchou funkce jater není nutno dávku nijak upravovat. Vzhledem k neznámým účinkům zvýšené expozice ezetimibu u pacientů se středně závažnou nebo závažnou (skóre Child-Pugh >9) poruchou funkce jater se nedoporučuje těmto pacientům ezetimib podávat (viz bod 4.4).

Rosuvastatin

Ve studii u pacientů s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána zvýšená expozice rosuvastatinu u jedinců s Child-Pughovým skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pughovým skóre 8 a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre. Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pughovým skóre vyšším než 9.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Ezetimib

Po jednorázové 10mg dávce ezetimibu pacientům se závažným onemocněním ledvin (n=8; průměrná hodnota Clcr < 30 ml/min/1,73 m2), byla průměrná hodnota AUC pro celkový ezetimib ve srovnání se zdravými jedinci (n=9) zvětšená přibližně 1,5krát. Tento výsledek není považován za klinicky významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno dávku nijak upravovat.

Další pacient v dané studii (po transplantaci ledvin, který dostával více přípravků, včetně cyklosporinu) vykazoval 12násobně větší expozici celkovému ezetimibu.

Rosuvastatin

V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až středně závažná renální insuficience neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu ani N-desmetylmetabolitu. U pacientů s těžkou renální insuficiencí (Clcr < 30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup plazmatických koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Věk a pohlaví

Ezetimib

Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u starších osob (>65 let) přibližně dvakrát vyšší než u mladých osob (18 až 45 let). Snížení LDL-C a profil bezpečnosti u starších a mladých jedinců léčených ezetimibem jsou srovnatelné. Proto není nutno dávku u starších jedinců nijak upravovat.

Plazmatické koncentrace celkového ezetimibu jsou u žen mírně vyšší (přibližně o 20 %) než u mužů. Snížení LDL-C a profil bezpečnosti jsou u mužů i žen léčených ezetimibem srovnatelné.

Proto není nutno dávku podle pohlaví nijak upravovat.

Rosuvastatin

Věk a pohlaví nemá u dospělých vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu.

Rasa

Rosuvastatin

Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijského etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem. Indové mají přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černým etnikem.

Genetický polymorfysmus

Rosuvastatin

Přeměny inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnují OATP1B1 a BCRP transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Individuální polymorfismus SLCO1B1 c.521CC a ABCG2 c.421AA je spojen se zvýšením expozice (AUC) rosuvastatinu, resp. zvýšením expozice ve srovnání s genotypy SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tato specifická genotypizace není součástí běžné klinické praxe. Pokud je však známo, že pacient patří k těmto polymorfním typům, doporučuje se podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích kombinované terapie ezetimibem a statiny byly pozorovány toxické účinky v podstatě stejné jako účinky statinů. Některé z toxických účinků byly výraznější než ty, které byly pozorovány během léčby samotnými statiny. Toto se připisuje farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím při kombinované terapii. V klinických studiích k těmto interakcím nedocházelo. Myopatie se vyskytly u potkanů pouze po expozici dávkami několikanásobně vyššími než je terapeutická dávka pro člověka (přibližně 20násobek hodnoty AUC pro statiny a 500 až 2000násobek hodnoty AUC pro aktivní metabolity).

Současné podávání ezetimibu a statinů nebylo u potkanů teratogenní. U březích samic králíků byl pozorován malý počet skeletálních deformit (srůst hrudních a kaudálních žeber, zmenšený počet kaudálních žeber).

V řadě analýz in vivo a in vitro nevykazoval ezetimib, podávaný samostatně nebo v kombinaci se statiny, žádný genotoxický potenciál.

Ezetimib

Studie na zvířatech, hodnotící chronickou toxicitu ezetimibu, nezjistily žádné cílové orgány pro toxické účinky. U psů, jimž byl podáván po dobu 4 týdnů ezetimib (> 0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu ve žlučníkové žluči zvýšila 2,5 až 3,5krát. Avšak, v jednoleté studii u psů, kteří dostávali dávky až 300 mg/kg/den, nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární účinky. Význam těchto dat pro člověka není znám. Litogenní riziko v souvislosti s terapeutickým užíváním ezetimibu nelze vyloučit.

Dlouhodobé testy karcinogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib neměl žádný vliv na plodnost samců ani samic potkanů, ani se neukázal být teratogenní u potkanů nebo králíků, ani neovlivňoval prenatální a postnatální vývoj. U březích samic potkanů a králíků, jimž byly podány opakovaně dávky 1000 mg/kg/den, procházel ezetimib placentární bariérou.

Rosuvastatin

Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě bezpečnostních farmakologických studií, studií na genotoxicitu a karcinogenní potenciál. Specifické testy na účinky na hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoliv u opic, pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů, byla doprovázená nižším počtem vrhů, nižší hmotností vrhů a sníženým přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

6.   FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1   Seznam pomocných látek

Zenon 10 mg/10 mg:

Jádro tablety

monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa natrium-lauryl-sulfát povidon 25 koloidní bezvodý oxid křemičitý sodná sůl kroskarmelosy magnesium- stearát

Potahová vrstva tablety hypromelosa 2910/5 makrogol 6000 oxid titaničitý (E171) mastek

Zenon 10 mg/20 mg:

Jádro tablety

monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa natrium-lauryl-sulfát povidon 25 koloidní bezvodý oxid křemičitý sodná sůl kroskarmelosy magnesium- stearát

Potahová vrstva tablety hypromelosa 2910/5 makrogol 6000 oxid titaničitý (E171) mastek žlutý oxid železitý (E172)

Zenon 10 mg/40 mg:

Jádro tablety

monohydrát laktosy mikrokrystalická celulosa natrium-lauryl-sulfát povidon 25 koloidní bezvodý oxid křemičitý sodná sůl kroskarmelosy

magnesium- stearát

Potahová vrstva tablety

hypromelosa 2910/5

makrogol 6000

oxid titaničitý (E171)

mastek

červený oxid železitý (E172)

6.2    Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3    Doba použitelnosti

2 roky

6.4    Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5    Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC/Al blistr, papírová krabička.

Velikost balení: 28, 30, 84, 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6    Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.   DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Česká republika

8.    REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Zenon 10 mg/10 mg potahované tablety: 31/321/14-C

Zenon 10 mg/20 mg potahované tablety: 31/322/14-C

Zenon 10 mg/40 mg potahované tablety: 31/323/14-C

9.   DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. 9. 2014

Další informace o léčivu ZENON

Jak se ZENON podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 28

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
sanofi-aventis, s.r.o., Praha
E-mail: cz-info@sanofi.com
Telefon: 233086111