Vosevi – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 400 mg, velpatasvirum 100 mg a voxilaprevirum 100 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 111 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje sofosbuvirum 200 mg, velpatasvirum 50 mg a voxilaprevirum 50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 55 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Vosevi 400 mg/100 mg/100 mg potahované tablety

Béžové potahované tablety ve tvaru tobolky o velikosti 10 mm x 20 mm, s vyraženým označením „GSI“ na jedné straně a „3“ na druhé straně.

Vosevi 200 mg/50 mg/50 mg potahované tablety

Béžové oválné potahované tablety o velikosti 8 mm x 15 mm, s vyraženým označením „GSI“ na jedné straně a „SVV“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vosevi je indikován k léčbě chronické virové hepatitidy C (HCV) u pacientů ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 30 kg (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Vosevi má zahájit a sledovat lékař, který má zkušenosti s léčbou pacientů s HCV infekcí.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Vosevi u pacientů ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 30 kg je jedna tableta o síle 400 mg/100 mg/100 mg nebo dvě tablety o síle 200 mg/50 mg/50 mg užívané perorálně jednou denně s jídlem (viz bod 5.2).

Doporučené doby trvání léčby platné pro všechny genotypy HCV jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené doby trvání léčby přípravkem Vosevi pro všechny genotypy HCV u pacientů ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 30 kg

DAA: přímo působící antivirotikum

* V klinických studiích byli pacienti, kteří již byli léčeni DAA, vystaveni kombinaci režimů obsahujících některé z následujících přípravků: daklatasvir, dasabuvir, elbasvir, grazoprevir, ledipasvir, ombitasvir, paritaprevir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprevir (podávaný se sofosbuvirem a velpatasvirem po dobu méně než 12 týdnů)

Vynechaná dávka

V případě vynechání dávky přípravku Vosevi je třeba pacienty poučit, aby užili tabletu (tablety) co nejdříve, pokud neuplynulo více než 18 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, a další dávku pak užili v obvyklou dobu. Pokud uplynulo více než 18 hodin, je třeba pacienty poučit, aby počkali a užili další dávku přípravku Vosevi v obvyklou dobu. Pacienti musí být poučeni, že nesmí užít dvojnásobnou dávku přípravku Vosevi.

Pacienti mají být poučeni, že pokud dojde do 4 hodin po užití dávky k zvracení, mají užít další dávku přípravku Vosevi. Pokud k zvracení dojde za více než 4 hodiny po užití dávky, není potřeba žádná další dávka přípravku Vosevi (viz bod 5.1).

Starší pacienti

U starších pacientů se nevyžaduje žádná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování přípravku Vosevi.

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) a u pacientů v terminálním stadiu onemocnění ledvin (ESRD) vyžadujícím hemodialýzu jsou údaje o bezpečnosti omezené. Přípravek Vosevi nebyl zkoumán u pacientů s ESRD vyžadujícím dialýzu. Přípravek Vosevi lze použít u těchto pacientů bez úpravy dávky pouze, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby (viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (stupeň A podle Child-Pugha-Turcotta [CPT]) není potřeba úprava dávkování přípravku Vosevi. Přípravek Vosevi se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (stupeň B nebo C podle Child-Pugha-Turcotta [CPT]) (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Vosevi u dětí ve věku méně než 12 let s tělesnou hmotností menší než 30 kg nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Pacienty je třeba poučit, aby tabletu (tablety) polykali celé s jídlem (viz bod 5.2). Vzhledem k hořké chuti se nedoporučuje potahované tablety žvýkat ani drtit.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Současné užívání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory P-glykoproteinu (P-gp) a/nebo silnými induktory cytochromu P450 (CYP) (např. karbamazepinem, fenobarbitalem, fenytoinem, rifampicinem, rifabutinem a přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou) (viz bod 4.5).

Současné užívání s rosuvastatinem nebo dabigatran-etexilátem (viz bod 4.5).

Současné užívání s léčivými přípravky, které obsahují ethinylestradiol, jako je kombinovaná perorální antikoncepce nebo antikoncepční vaginální kroužky nebo transdermální náplasti (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažná bradykardie a srdeční blokáda

Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem byly pozorovány život ohrožující případy závažné bradykardie a srdeční blokády. Bradykardie obecně nastala během hodin až dnů, ale byly pozorovány případy s delší dobou do nástupu, většinou v období do 2 týdnů po zahájení léčby HCV.

Amiodaron má být u pacientů užívajících přípravek Vosevi používán pouze tehdy, jestliže jiná dostupná antiarytmická léčba není snášena nebo je kontraindikována.

Pokud je současné užívání amiodaronu považováno za nezbytné, doporučuje se, aby pacienti podstoupili monitorování srdeční funkce s hospitalizací po dobu prvních 48 hodin po zahájení souběžného podání, poté má probíhat ambulantní monitorování nebo monitorování srdečního tepu prováděné pacientem, a to každý den po dobu nejméně prvních 2 týdnů léčby.

Vzhledem k dlouhému poločasu amiodaronu má být výše popsaným způsobem monitorována srdeční funkce i u pacientů, kteří přestali amiodaron užívat během několika posledních měsíců a kteří zahájili léčbu přípravkem Vosevi.

Všichni pacienti, kteří souběžně užívají nebo v nedávné době užívali amiodaron, mají být varováni ohledně symptomů bradykardie a srdeční blokády a má jim být doporučeno, aby v případě, že se u nich tyto symptomy objeví, neprodleně vyhledali lékařskou pomoc.

Současná infekce HCV/HBV

Nejsou dostupné žádné údaje o užívání přípravku Vosevi u pacientů se současnou infekcí HCV / virem hepatitidy B (HBV). V průběhu nebo po ukončení léčby DAA byly hlášeny případy reaktivace HBV, některé z nich fatální. Před zahájením léčby má být u všech pacientů proveden screening HBV. Pacienti současně infikovaní HCV/HBV jsou ohroženi reaktivací HBV, a proto mají být sledováni a ošetřováni podle aktuálních klinických doporučení.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m²) a ESRD vyžadujícím hemodialýzu jsou údaje o bezpečnosti omezené. Přípravek Vosevi lze u těchto pacientů použít bez úpravy dávky, pokud nejsou k dispozici žádné jiné relevantní možnosti léčby (viz body 4.8, 5.1 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (stupeň A podle CPT) není potřeba úprava dávkování přípravku Vosevi. Přípravek Vosevi se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (stupeň B nebo C podle CPT) (viz bod 5.2).

Pacienti po transplantaci jater

Bezpečnost a účinnost přípravku Vosevi v léčbě HCV infekce u pacientů po transplantaci jater nebyly hodnoceny. Léčba přípravkem Vosevi může být zahájena na základě vyhodnocení možných přínosů a rizik pro každého pacienta a má být v souladu s doporučeným dávkováním (viz bod 4.2).

Užívání se středně silnými induktory P-gp a středně silnými induktory CYP

Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory P-gp a/nebo středně silnými induktory CYP (např. efavirenz, modafinil, oxkarbazepin nebo rifapentin), mohou snižovat koncentraci sofosbuviru, velpatasviru a/nebo voxilapreviru v plazmě a vést tak ke snížení terapeutického účinku přípravku Vosevi. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Vosevi se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Užívání se silnými inhibitory OATP1B

Léčivé přípravky, které jsou silnými inhibitory OATP1B (např. cyklosporin), mohou významně zvyšovat plazmatické koncentrace voxilapreviru na hladiny, jejichž bezpečnost nebyla stanovena. Současné podávání silných inhibitorů OATP1B s přípravkem Vosevi se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Užívání s některými antiretrovirovými režimy při léčbě infekce HIV

Bylo prokázáno, že přípravek Vosevi zvyšuje expozici tenofoviru, jestliže je užíván společně s režimem léčby infekce HIV obsahujícím tenofovir-disoproxil-fumarát a přípravek k optimalizaci farmakokinetiky (ritonavir nebo kobicistat). Bezpečnost tenofovir-disoproxil-fumarátu při užívání kombinace přípravku Vosevi a přípravku k optimalizaci farmakokinetiky nebyla stanovena. Je třeba zvážit možná rizika a přínosy související se současným podáváním přípravku Vosevi spolu s tabletou obsahující fixní kombinaci dávek elvitegraviru/kobicistatu/emtricitabinu/

tenofovir-disoproxil-fumarátu nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem podávaným spolu s potencovaným inhibitorem proteázy HIV (např. darunavir), zejména u pacientů se zvýšeným rizikem poruchy funkce ledvin. U pacientů užívajících přípravek Vosevi současně s elvitegravirem/ kobicistatem/emtricitabinem/tenofovir-disoproxil-fumarátem nebo s tenofovir-disoproxil-fumarátem a potencovaným inhibitorem proteázy HIV má být sledován výskyt nežádoucích účinků souvisejících s užíváním tenofoviru. Doporučení ohledně sledování funkce ledvin viz souhrn údajů o přípravku pro přípravky obsahující tenofovir-disoproxil-fumarát, emtricitabin/

tenofovir-disoproxil-fumarát nebo elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát.

Použití u pacientů s diabetem mellitem

U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV DAA dojít ke zlepšení kontroly glykemie, což může potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je zahájena léčba DAA, je třeba pečlivě monitorovat glykemii, zejména v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou léčbu. O zahájení léčby DAA je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na starosti léčbu diabetu.

Pomocné látky

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože přípravek Vosevi obsahuje sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir, mohou se při užívání přípravku Vosevi vyskytnout jakékoli interakce, které byly zjištěny u těchto látek jednotlivě.

Farmakokinetické interakce

Možnost ovlivnění jiných léčivých přípravků přípravkem Vosevi

Velpatasvir a voxilaprevir jsou inhibitory lékových transportérů P-gp a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP), polypeptidové transportéry organických aniontů (OATP) 1B1 a OATP1B3. Současné podávání přípravku Vosevi s léčivými přípravky, které jsou substráty těchto transportérů, může zvýšit expozici takových léčivých přípravků. Léčivé přípravky, které jsou citlivými substráty těchto transportérů a jejichž plazmatické hladiny jsou spojeny se závažnými příhodami, jsou kontraindikovány (viz tabulka 2). Dabigatran-etexilát (substrát P-gp) a rosuvastatin (substrát OATP1B a BCRP) jsou kontraindikovány (viz bod 4.3 a tabulka 2).

Možnost ovlivnění přípravku Vosevi jinými léčivými přípravky

Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir jsou substráty lékových transportérů P-gp a BCRP. Velpatasvir a voxilaprevir jsou substráty transportérů OATP1B1 a OATP1B3. In vitro byl pozorován pomalý metabolismus velpatasviru především působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 a voxilapreviru především působením CYP3A4.

Léčivé přípravky, které mohou snížit expozici přípravku Vosevi v plazmě

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory P-gp a/nebo silnými induktory CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifampicin, rifabutin a třezalka tečkovaná), mohou snižovat plazmatické koncentrace sofosbuviru, velpatasviru a/nebo voxilapreviru, což vede ke snížení terapeutického účinku přípravku Vosevi. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Vosevi je kontraindikováno (viz bod 4.3 a tabulka 2).

Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory P-gp a/nebo středně silnými induktory CYP (např. efavirenz, modafinil, oxkarbazepin nebo rifapentin), mohou snižovat koncentrace sofosbuviru, velpatasviru a/nebo voxilapreviru v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Vosevi. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Vosevi se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 2).

Léčivé přípravky, které mohou zvýšit expozici přípravku Vosevi v plazmě

Současné podávání s léčivými přípravky, které inhibují P-gp nebo BCRP, může zvýšit plazmatické koncentrace sofosbuviru, velpatasviru nebo voxilapreviru. Léčivé přípravky, které inhibují OATP1B, CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4, mohou zvyšovat plazmatické koncentrace velpatasviru nebo voxilapreviru. Užívání silných inhibitorů OATP1B (např. cyklosporin) s přípravkem Vosevi se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka 2). Klinicky významné interakce léčivých přípravků s přípravkem Vosevi zprostředkované inhibitory P-gp, BCRP a CYP se nepředpokládají. Přípravek Vosevi může být současně podáván s inhibitory P-gp, BCRP a CYP.

Farmakodynamické interakce

Pacienti léčení antagonisty vitaminu K

Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce mohou během léčby přípravkem Vosevi změnit, doporučuje se pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR).

Vliv léčby přímo působícími antivirotiky na léčivé přípravky metabolizované játry

Farmakokinetika léčivých přípravků, které jsou metabolizovány játry (např. imunosupresivní látky, jako jsou inhibitory kalcineurinu), může být ovlivněna změnami funkce jater během léčby přímo působícími antivirotiky souvisejícími s clearance viru HCV.

Pacienti užívající léčivé přípravky, které obsahují ethinylestradiol

Současné užívání s léčivými přípravky obsahujícími ethinylestradiol může zvyšovat hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a je kontraindikováno (viz bod 4.3 a tabulka 2).

Interakce mezi přípravkem Vosevi a jinými léčivými přípravky

Tabulka 2 obsahuje seznam zjištěných nebo potenciálně klinicky významných interakcí mezi léčivými přípravky (kde průměrná hodonota s 90 % intervalem spolehlivosti [CI] získaná metodou nejmenších čtverců [GLSM] je označena jako beze změny„↔“, zvýšená „↑“ nebo snížená „↓“ k předem definované hodnotě). Popsané interakce mezi léčivými přípravky vycházejí ze studií provedených se sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem, jeho složkami (sofosbuvir, velpatasvir a/nebo voxilaprevir) nebo se jedná o předpokládané interakce mezi léčivými přípravky, které se mohou vyskytnout u přípravku Vosevi. Tato tabulka nezahrnuje všechny interakce.

Tabulka 2: Interakce mezi přípravkem Vosevi a jinými léčivými přípravky

a. Průměrná hodnota (90% CI) farmakokinetických parametrů ve studii současně podávaných léčivých přípravků samostatně nebo v kombinaci. Žádný účinek = 1,00.

b. Všechny studie interakcí jsou prováděné u zdravých dobrovolníků.

c. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, dolní hranice 70 %.

d. Tyto léčivé přípravky patří do třídy, kde lze předvídat podobné interakce.

e. Hranice bioekvivalence/ekvivalence 80–125 %.

f. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 70–143 %.

g. Podáváno jako efavirenz, emtricitabin a tenofovir--disoproxil-fumarát – fixní kombinace dávek. h. Podáváno jako sofosbuvir, velpatasvir – fixní kombinace dávek.

i. Podáváno jako emtricitabin, rilpivirin a tenofovir-alafenamid – fixní kombinace dávek. j. Podáváno jako emtricitabin, tenofovir-disoproxil-fumarát – fixní kombinace dávek

k. Nepřítomnost farmakokinetických interakcí, hranice 50–200 %.

l. Podáváno jako elvitegravir, kobicistat, emtricitabin a tenofovir-alafenamid – fixní kombinace dávek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání sofosbuviru, velpatasviru, voxilapreviru nebo přípravku Vosevi těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici.

Sofosbuvir

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Nebylo možné plně odhadnout hranice expozice dosažené pro sofosbuvir u potkanů v porovnání s expozicí u člověka při doporučené klinické dávce (viz bod 5.3).

Velpatasvir

Studie na zvířatech prokázaly možnou souvislost s reprodukční toxicitou (viz bod 5.3).

Voxilaprevir

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Vosevi v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se sofosbuvir, jeho metabolity, velpatasvir nebo voxilaprevir vylučují do lidského mateřského mléka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování velpatasviru a metabolitů sofosbuviru do mléka. Při podávání kojícím potkaním samicím byl voxilaprevir zjištěn v plazmě kojených mláďat.

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Vosevi se proto během kojení nemá podávat.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Vosevi na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky sofosbuviru, velpatasviru nebo voxilapreviru na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Vosevi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí profilu bezpečnosti

V klinických studiích fáze 2 a 3 byl podíl pacientů, kteří předčasně ukončili léčbu v důsledku nežádoucích účinků, 0,1 % u pacientů, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 8 týdnů. Žádní pacienti, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem v pivotních klinických studiích fáze 2 a 3 po dobu 12 týdnů, neukončili léčbu předčasně v důsledku nežádoucích účinků.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Vyhodnocení nežádoucích účinků přípravku Vosevi vychází z bezpečnostních údajů získaných v rámci klinických studií a ze zkušeností získaných po uvedení přípravku na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 3. Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000) nebo velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 3: Nežádoucí účinky identifikované u přípravku Vosevi

a. Nežádoucí účinek identifikovaný v rámci sledování přípravků obsahujících sofosbuvir/velpatasvir po uvedení na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční arytmie

Při užívání režimů zahrnujících sofosbuvir v kombinaci s amiodaronem a/nebo dalšími léčivými přípravky snižujícími tepovou frekvenci byly pozorovány případy závažné bradykardie a srdeční blokády (viz body 4.4 a 4.5).

Poruchy kůže

Frekvence není známo: Stevensův-Johnsonův syndrom

Laboratorní abnormality

Celkový bilirubin

V klinických studiích fáze 3 bylo u 4 % pacientů bez cirhózy a 10 % pacientů s kompenzovanou cirhózou pozorováno zvýšení hladiny celkového bilirubinu o méně než nebo rovno 1,5násobku horního limitu normálu v důsledku inhibice OATP1B1 a OATP1B3 voxilaprevirem. Po skončení léčby přípravkem Vosevi se hladiny celkového bilirubinu snížily.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Bezpečnost sofosbuviru ve fixní kombinované dávce buď s ledipasvirem, nebo s velpatasvirem byla zkoumána u 154 pacientů s ESRD vyžadujícím dialýzu (studie 4062 a studie 4063). V tomto uspořádání je expozice metabolitu sofosbuviru GS-331007 20krát zvýšená a překračuje hladiny, u nichž byly v preklinických studiích pozorovány nežádoucí účinky. V tomto omezeném souboru klinických údajů o bezpečnosti nebyl výskyt nežádoucích účinků ani úmrtí oproti výskytu očekávanému u pacientů s ESRD zřetelně zvýšený.

Pediatrická populace

Hodnocení bezpečnosti přípravku Vosevi u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších vychází z údajů od 21 pacientů infikovaných HCV s genotypem 1, 2, 3 nebo 4 (bez cirhózy) a dříve neléčených DAA, kteří byli léčeni přípravkem Vosevi po dobu 8 týdnů v otevřené klinické studii fáze 2 (studie 1175). Pozorované nežádoucí účinky odpovídaly nežádoucím účinkům pozorovaným v klinických studiích přípravku Vosevi u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejvyšší zdokumentované dávky byly 1200 mg sofosbuviru, 500 mg velpatasviru a 900 mg voxilapreviru v jednorázové dávce. Ve studiích se zdravými dospělými dobrovolníky se sofosbuvirem a velpatasvirem nebyly při těchto dávkách pozorovány žádné nežádoucí účinky. Frekvence a závažnost nežádoucích účinků byla podobná jako ve skupinách užívajících placebo. Nejčastějšími nežádoucími účinky u pacientů užívajících 900 mg voxilapreviru byly průjem (34 %), nauzea (17 %) a bolest hlavy (9 %).

Na předávkování přípravkem Vosevi neexistuje žádné specifické antidotum. Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity. Léčba předávkování přípravkem Vosevi zahrnuje standardní podpůrná opatření, včetně monitorování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Hemodialýzou lze z oběhu účinně odstranit hlavní metabolit sofosbuviru, GS-331007, s extrakčním poměrem 53 %. Je nepravděpodobné, že by hemodialýza odstranila významné množství velpatasviru nebo voxilapreviru, protože velpatasvir a voxilaprevir se silně vážou na proteiny plazmy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; přímo působící antivirotika, ATC kód: J05AP56

Mechanismus účinku

Sofosbuvir je u všech genotypů HCV inhibitorem NS5B RNA-dependentní RNA polymerázy, která je důležitá pro replikaci viru. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, který je intracelulárně metabolizován na farmakologicky účinný analog uridintrifosfát (GS-461203), který může být inkorporován do HCV RNA polymerázou NS5B a účinkuje jako terminální sekvence (terminátor) řetězce. V biochemických analýzách GS-461203 inhiboval aktivitu polymerázy rekombinantní NS5B z HCV genotypu 1b, 2a, 3a a 4a. GS-461203 není ani inhibitorem lidské DNA a RNA polymerázy, ani inhibitorem mitochondriální RNA polymerázy.

Velpatasvir je u všech genotypů HCV inhibitorem proteinu HCV NS5A, který je nutný pro replikaci virů.

Voxilaprevir je u všech genotypů HCV inhibitorem NS3/4A proteázy. Voxilaprevir funguje jako nekovalentní, reverzibilní inhibitor NS3/4A proteázy.

Antivirová aktivita

Hodnoty 50% účinné koncentrace (EC₅₀) sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti replikonům

o úplné délce nebo chimérickým replikonům kódujícím sekvence NS5B, NS5A a NS3 proteázy z laboratorních kmenů jsou uvedeny v tabulce 4. Hodnoty EC₅₀ pro sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir proti klinickým izolátům jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 4: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti laboratorním replikonům o úplné délce nebo chimérickým laboratorním replikonům

NA: Neuplatňuje se.

a. Průměrná hodnota z více experimentů u stejného laboratorního replikonu.

b. Pro testování byly použity stabilní chimérické 1b replikony nesoucí geny NS5B z genotypu 2b, 5a nebo 6a. c. Data z různých kmenů replikonů NS5A o úplné délce nebo chimérických replikonů NS5A nesoucích geny NS5A o celé délce, které obsahují L31 nebo M31 polymorfismy.

d. Data z chimérického replikonu NS5A nesoucího NS5A aminokyseliny 9–184.

e. Stabilní linie buněk vyjadřující replikony kódující Renilla luciferázu.

f. Data získaná z přechodně transfekovaných replikonů.

Tabulka 5: Aktivita sofosbuviru, velpatasviru a voxilapreviru proti přechodným replikonům obsahujícím NS5A, NS5B nebo NS3 proteázu z klinických izolátů

NA: Neuplatňuje se.

Přítomnost 40 % lidského séra neměla žádný vliv na aktivitu sofosbuviru proti HCV, avšak 13krát snížila aktivitu velpatasviru a 6,8krát aktivitu voxilapreviru proti HCV ve srovnání s replikony HCV genotypu 1a.

Rezistence

V buněčné kultuře

U sofosbuviru byla vybrána substituce S282T v polymeráze NS5B u replikonů genotypu 1–6 a byla spojena s 2- až 18násobně nižší citlivostí na sofosbuvir.

U velpatasviru replikonů genotypu 1- 6 byly pro 2 nebo více genotypů vybrány substituce spojené s rezistencí L31I/V a Y93H. Cílená mutageneze NS5A variant virů asociovaných s rezistencí (RAV) ukázala, že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir, jsou M28G, A92K a Y93H/N/R/W u genotypu 1a, A92K u genotypu 1b, C92T a Y93H/N u genotypu 2b, Y93H u genotypu 3 a L31V a P32A/L/Q/R u genotypu 6. Žádné individuální RAV testované u genotypů 2a, 4a nebo 5a nevedly k > 100násobnému snížení citlivosti na velpatasvir.

U voxilapreviru u replikonů genotypu 1– 6 byly pro 2 nebo více genotypů vybrány substituce spojené s rezistencí Q41H, A156V/T/L a D168E/H/Y. Cílená mutageneze NS3 RAV ukázala, že substituce vedoucí k > 100násobnému snížení citlivosti na voxilaprevir, jsou A156V, A156T nebo A156L u genotypu 1a, 1b, 2a, 3a a 4. Žádné individuální testované RAV u genotypů 2b, 5a nebo 6a nevedly k > 100násobnému snížení citlivosti na voxilaprevir.

U velpatasviru i voxilapreviru vykazovaly kombinace RAV často větší snížení citlivosti než jednotlivé RAV samostatně.

Zkřížená rezistence v buněčné kultuře

Voxilaprevir je aktivní in vitro proti většině NS3 RAV, které nesou rezistenci proti inhibitorům proteázy NS3/4A první generace. Velpatasvir je navíc aktivní in vitro proti většině NS5A RAV, které nesou rezistenci proti ledipasviru a daklatasviru. Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir byly plně aktivní proti substitucím spojeným s rezistencí na jiné třídy DAA, které mají jiný mechanismus účinku, např. voxilaprevir byl plně aktivní proti RAV na NI NS5A a NS5B.

V klinických studiích

Studie u dospělých pacientů dříve léčených DAA

Z 263 pacientů dříve léčených inhibitorem NS5A, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/ voxilaprevirem po dobu 12 týdnů v rámci studie POLARIS-1 (viz tabulka 10), 7 z 263 (3 %) pacientů (2 s genotypem 1, 4 s genotypem 3 a 1 s genotypem 4) nedosáhlo trvalé virologické odezvy (SVR12) a splnilo podmínky pro analýzu rezistence; u 6 došlo k relapsu a u 1 k virologickému průlomu s farmakokinetickými údaji, které odpovídají nedodržování léčby. U pacienta s genotypem 1a a virologickým průlomem se vyvinuly NS5A RAV L31M a Y93H. U jednoho pacienta s genotypem 4d, u kterého došlo k relapsu, se vyvinula NS5A RAV Y93H. U ostatních 5 pacientů, u kterých došlo k relapsu, se neobjevily žádné RAV na nukleosidový inhibitor (NI) NS3, NS5A nebo NS5B.

Ze 182 pacientů dříve léčených DAA, kteří byli léčeni sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 12 týdnů v rámci studie POLARIS-4 (viz tabulka 11), u 1 ze 182 (1 %) pacientů došlo k relapsu a splnil podmínky pro analýzu rezistence. U tohoto pacienta s infekcí HCV genotypu 1a se neobjevily žádné RAV na NI NS3, NS5A nebo NS5B.

Studie u dospělých pacientů dosud neléčených DAA

Ve studii POLARIS-2 bylo ve skupině léčené sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 8 týdnů (viz tabulka 12) celkem 21 z 501 (4 %) pacientů (16 s genotypem 1, 2 s genotypem 2, 2 s genotypem 4 a 1 s genotypem 5), kteří splnili podmínky pro analýzu rezistence z důvodu relapsu. Z těchto 21 pacientů měl 1 pacient při selhání virus s objevujícími se NS5A RAV Q30R a L31M. U žádného z těchto 21 acientů se při selhání neobjevily žádné RAV na NI NS3 a NS5B. V léčebné skupině, která užívala sofosbuvir/velpatasvir po dobu 12 týdnů, celkem 3 ze 440 (1 %) pacientů (2 s genotypem 1, 1 s genotypem 4) splnili podmínky pro analýzu rezistence z důvodu relapsu. Z těchto 3 pacientů měl 1 pacient (33 %) při selhání virus s objevujícím se NS5A RAV Y93N. U žádného z těchto 3 pacientů se neobjevily žádné RAV na NI NS3 a NS5B.

Ve studii POLARIS-3 byli ve skupině léčené sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem po dobu 8 týdnů (viz tabulka 14) celkem 2 ze 110 (2 %) pacientů (s genotypem 3), kteří splnili podmínky pro analýzu rezistence z důvodu relapsu. U žádného z těchto pacientů se neobjevily žádné RAV na NI NS3, NS5A nebo NS5B. V léčebné skupině, která užívala sofosbuvir/velpatasvir po dobu 12 týdnů, 2 ze 109 (2 %) pacientů splnili podmínky pro analýzu rezistence z virologického selhání. U žádného z těchto pacientů se neobjevily žádné RAV na NI NS3 nebo NS5B.

Účinek počáteční přítomnosti variant HCV spojených s rezistencí na výsledek léčby

Studie u dospělých pacientů dříve léčených DAA

Ve studiích POLARIS-1 a POLARIS-4 byly provedeny analýzy zjišťující souvislost mezi stávajícími výchozími NS3 a NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů, kteří byli dříve léčeni režimy s DAA a užívali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir po dobu 12 týdnů. Ty jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6: SVR12 u pacientů, kteří byli dříve léčeni DAA, s nebo bez výchozích NS3 nebo NS5A RAV podle studie

a. Pacienti se selháním sekvence genu NS3 a/nebo NS5A.

Ve studii POLARIS-1 bylo SVR12 dosaženo u 18 z 19 (95 %) pacientů, kteří měli výchozí RAV na NI NS5B, včetně 2 pacientů, kteří měli kromě výchozích RAV na NS5A i virus s RAV na NI S282T NS5B. Ve studii POLARIS-4 mělo virus s výchozími RAV na NI NS5B celkem 14 pacientů a všichni dosáhli SVR12.

Studie u dospělých pacientů dosud neléčených DAA

Ve studiích POLARIS-2 a POLARIS-3 byly provedeny analýzy zkoumající souvislosti mezi stávajícími výchozími NS3 a NS5A RAV a výsledkem léčby u pacientů, kteří ještě nebyli léčeni režimy s DAA a užívali sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir po dobu 8 týdnů. Ty jsou uvedeny v tabulce 7.

Tabulka 7: SVR12 u pacientů, kteří nebyli dříve léčeni DAA, s nebo bez výchozích NS3 nebo NS5A RAV podle studie

a. Pacienti se selháním sekvence genu NS3 a/nebo NS5A.

Ve studii POLARIS-2 bylo SVR12 dosaženo u všech 39 pacientů, kteří měli výchozí RAV na NI NS5B, a ve studii POLARIS-3 to byli 2 z 3 (67 %) pacientů. Ve studiích POLARIS-2 a POLARIS-3 nebyly u žádného pacienta zjištěny RAV S282T na NI NS5B. Mezi pacienty s genotypem 1a ve studii POLARIS-2 bylo SVR12 dosaženo u 87 % (53/61) pacientů s RAV na Q80K/L/R a 94 % (99/105) pacientů bez RAV na Q80K/L/R.

Studie u pediatrických pacientů

Výchozí sekvence NS3, NS5A a NS5B byly získány od 21 pediatrických pacientů ve věku od 12 do méně než 18 let, kteří nebyli ve studii fáze 2 dříve léčeni režimy s DAA. Z 21 pacientů byly výchozí NS3, NS5A a/nebo NS5B NI RAV zjištěny u 1, 10, resp. 3 pacientů. Po léčbě přípravkem Vosevi trvající 8 týdnů bylo SVR12 dosaženo u všech 21 pacientů, včetně všech pacientů s výchozí NS3, NS5A a/nebo NS5B NI RAV.

Klinická účinnost

Účinnost přípravku Vosevi (sofosbuvir [SOF]/velpatasvir [VEL]/voxilaprevir [VOX]) byla hodnocena ve čtyřech studiích fáze 3 u dospělých, dvou studiích s pacienty dříve léčených DAA a dvou studiích s pacienty dosud neléčených DAA s HCV infekcí genotypu 1 až 6 bez cirhózy nebo s kompenzovanou cirhózou, jak je souhrnně uvedeno v tabulce 8. Demografické údaje a výchozí charakteristiky pro všechny studie jsou podrobně uvedeny v tabulce 9.

Tabulka 8: Studie provedené s přípravkem Vosevi

DAA: přímo působící antivirotikum; GT: genotyp; SOF: sofosbuvir; VEL: velpatasvir; VOX: voxilaprevir

Tabulka 9: Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů zařazených do studií POLARIS-1, -2, -3 a -4

Hodnoty HCV RNA v séru byly během klinických studií měřeny pomocí testu COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (verze 2.0) s nižším limitem kvantifikace (LLOQ) 15 IU na ml. Trvalá virologická odpověď (SVR12) definovaná jako HCV RNA nižší než LLOQ 12 týdnů po ukončení léčby byla primárním cílovým ukazatelem pro stanovení četnosti vyléčení HCV.

Klinické studie u pacientů dříve léčených DAA

Dospělí pacienti dříve léčení inhibitorem NS5A (POLARIS-1)

Tabulka 10 uvádí SVR12 podle genotypu HCV ve studii POLARIS-1. Medián času mezi předchozím selháním DAA a první dávkou přípravku Vosevi u pacientů zařazených do studie POLARIS-1 byl 39 týdnů (rozsah: 11 až 299 týdnů). Žádný pacient ve skupině placeba nedosáhl SVR4.

Tabulka 10: SVR12 u pacientů dříve léčených inhibitorem NS5A podle HCV genotypu ve studii POLARIS-1*

GT = genotyp

* Nejčastější předchozí inhibitory NS5A byly ledipasvir (LDV) (51 %), daklatasvir (27 %) a ombitasvir (11 %). a. Jeden pacient s neurčeným genotypem dosáhl SVR12.

b. Čtyři pacienti měli jiné subtypy genotypu 1 než genotyp 1a nebo genotyp 1b: všichni 4 pacienti dosáhli SVR12. c. Farmakokinetické údaje pro 1 pacienta s virologickým selháním během léčby odpovídaly nedodržování léčby. d. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

e. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Dospělí pacienti dříve léčení DAA, kteří neužívali inhibitor NS5A (POLARIS-4) Tabulka 11 uvádí SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku pro studii POLARIS-4. Medián času mezi předchozím selháním DAA a první dávkou přípravku Vosevi nebo sofosbuvir/velpatasviru u pacientů zařazených do studie POLARIS-4 byl 76 týdnů (rozsah: 10 až 549 týdnů).

Tabulka 11: SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku ve studii POLARIS-4

a. U většiny (85 %) pacientů dříve selhal režim obsahující sofosbuvir.

b. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

c. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Klinické studie u pacientů dosud neléčených DAA

Dospělí pacienti dosud neléčení DAA s infekcí HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 (POLARIS-2) Tabulka 12 uvádí SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku pro studii POLARIS-2.

Tabulka 12: SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku ve studii POLARIS-2*

* 23 % pacientů zařazených do studie POLARIS-2 dostávalo předchozí léčbu s režimem založeným na interferonu. a. Dva pacienti s neurčeným genotypem ve skupině SOF/VEL/VOX dosáhli SVR12.

b. Dva pacienti měli jiné subtypy genotypu 1 než genotyp 1a nebo genotyp 1b: oba dosáhli SVR12. c. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

d. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Léčba přípravkem Vosevi po dobu 8 týdnů ve studii POLARIS-2 neukázala neinferioritu léčbě sofosbuvirem/velpatasvirem po dobu 12 týdnů s předem určenou tolerancí -5 %. Rozdíl ve studii SVR12 byl dán nižší mírou odpovědi u pacientů s infekcí genotypu 1a a/nebo cirhózou. U pacientů s genotypem 1a bez cirhózy, léčených přípravkem Vosevi po dobu 8 týdnů, byl výsledek ovlivněn následujícími výchozími faktory: index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m², Q80K/L/R RAV, IL28B non-CC, HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml. SVR12 bylo 98 % u pacientů se dvěma nebo méně faktory a 81 % u pacientů s třemi nebo čtyřmi faktory. Tabulka 13 uvádí SVR12 podle genotypu HCV a podle stavu cirhózy ve studii POLARIS-2.

Tabulka 13: SVR12 podle genotypu HCV a virologického výsledku u pacientů, kteří užívali přípravek Vosevi po dobu 8 týdnů, bez cirhózy nebo s cirhózou ve studii POLARIS-2

a. Dva pacienti bez cirhózy s neurčeným genotypem ve skupině SOF/VEL/VOX dosáhli SVR12. b. Jeden pacient bez cirhózy měl jiný subtyp genotypu 1 než genotyp 1a nebo genotyp 1b; pacient dosáhl SVR12. c. SVR12 je 89 % u pacientů s genotypem 1a zařazených na pracovištích v USA a 97 % u pacientů s genotypem 1a zařazených na pracovištích mimo USA.

d. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

e. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Dospělí dosud neléčení DAA s infekcí HCV genotypu 3 a kompenzovanou cirhózou (POLARIS-3) Tabulka 14 uvádí SVR12 a virologický výsledek pro studii POLARIS-3.

Tabulka 14: SVR12 a virologický výsledek ve studii POLARIS-3 (HCV genotyp 3 s kompenzovanou cirhózou)*

* 29 % pacientů zařazených do studie POLARIS-3 dostávalo dříve léčbu s režimem na bázi interferonu. a. Jmenovatel hodnoty pro relaps je počet pacientů s hladinou HCV RNA < LLOQ při posledním vyhodnocení v průběhu léčby.

b. Položka „Jiné“ zahrnuje pacienty s chybějícími údaji a ty, kteří léčbu ukončili před virologickou supresí.

Dospělí pacienti dříve léčení režimy obsahujícími sofosbuvir/velpatasvir

Přípravek Vosevi podávaný po dobu 12 týdnů byl hodnocen u pacientů dříve léčených režimem obsahujícím sofosbuvir/velpatasvir. Medián času do další léčby byl 414 dnů (rozmezí 198 až 1271). Z počtu 31 zařazených pacientů bylo 74 % (23/31) mužů, 81 % (25/31) bílého etnika, 71 % (22/31) mělo výchozí index tělesné hmotnosti < 30 kg/m², 48 % (15/31) mělo kompenzovanou cirhózu, 58 % (18/31) dříve dostávalo sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir a 42 % (13/31) dříve dostávalo sofosbuvir a velpatasvir. Většina pacientů měla infekci HCV genotypu 1 (61 % (19/31) [1a 48 % (15/31); 1b 13 % (4/31)]) nebo genotypu 3 (26 % (8/31)). Celková míra SVR12 byla 100 % (31/31).

Starší pacienti

Klinické studie u přípravku Vosevi zahrnovaly 189 pacientů ve věku 65 let a starších (17 % z celkového počtu pacientů v klinických studiích fáze 2 a 3). Míry odpovědí pozorované u pacientů ve věku ≥ 65 let byly podobné jako u pacientů ve věku < 65 let ve všech skupinách léčby.

Pediatrická populace

Účinnost 8 týdnů trvající léčby sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem u pediatrických pacientů infikovaných HCV ve věku 12 let a starších byla hodnocena v otevřené klinické studii fáze 2 (studie 1175) u pacientů dosud neléčených DAA.

U 21 léčených pacientů byl medián věku 14 let (rozmezí: 12-16); 62 % pacientů byly ženy; 76 % byli běloši, 5 % byli černoši a 10 % byli Asiaté; 10 % byli hispánci/latinoameričané. Průměrná tělesná hmotnost byla 54 kg (rozmezí: 38-86 kg); průměrný index tělesné hmotnosti byl 20,5 kg/m² (rozmezí: 17–32 kg/m²); a 52 % mělo výchozí hladiny HCV RNA ≥ 800 000 IU/ml. Podíly pacientů s HCV s genotypem 1, 2, 3 a 4 byl 29 %, 19 %, 43 % a 10 %; a žádný pacient neměl známou cirhózu. Většina pacientů (76 %) byla infikována vertikálním přenosem. Celková míra SVR12 byla celkem 100 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru byly hodnoceny u dospělých zdravých jedinců a u pacientů s chronickou hepatitidou C.

Sofosbuvir

Po perorálním podání přípravku Vosevi byl sofosbuvir rychle absorbován a medián maximální plazmatické koncentrace byl pozorován za 2 hodiny po podání dávky. Medián maximální plazmatické koncentrace GS-331007 byl pozorován za 4 hodiny po dávce. Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota AUC_0-24 v rovnovážném stavu pro sofosbuvir (n = 1 038) 1 665 ng•h/ml a průměrná hodnota C_max 678 ng/ml; pro GS-331007 (n = 1 593) byla průměrná hodnota AUC_0-24 v rovnovážném stavu 12 834 ng•h/ml a průměrná hodnota C_max 744 ng/ml. AUC_0-24 a C_max pro sofosbuvir a GS-331007 u dospělých zdravých jedinců a u pacientů infikovaných HCV byly podobné.

Velpatasvir

Medián maximálních plazmatických koncentrací velpatasviru byl pozorován 4 hodiny po dávce. Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota AUC_0-24 v rovnovážném stavu pro velpatasvir (n = 1 595) 4 041 ng•h/ml a průměrná hodnota C_max 311 ng/ml. U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci (n = 137) AUC_0-24 a C_max velpatasviru o 41 % nižší, resp. o 39 % nižší.

Voxilaprevir

Medián maximální plazmatické koncentrace voxilapreviru byl pozorován 4 hodiny po dávce. Na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV byla průměrná hodnota AUC_0-24 v rovnovážném stavu pro voxilaprevir (n = 1 591) 2 577 ng•h/ml a průměrná hodnota C_max 192 ng/ml. U pacientů infikovaných HCV byly v porovnání se zdravými jedinci (n = 63) AUC_0-24 i C_max voxilapreviru o 260 % vyšší.

Vliv jídla

Když byl přípravek Vosevi nebo jeho společně užívané složky podávány s jídlem, AUC_0-inf a C_max sofosbuviru byly o 64 % až 144 % vyšší, resp. o 9 % až 76 % vyšší; AUC_0-inf a C_max velpatasviru byly

o 40 % až 166 % vyšší, resp. o 37 % až 187 % vyšší; a AUC_0-inf a C_max voxilapreviru byly o 112 % až 435 % vyšší, resp. o 147 % až 680 % vyšší. U GS-331007 se AUC_0-inf nezměnilo a C_max bylo o 19 % až 35 % nižší, když byl přípravek Vosevi nebo jeho společně užívané složky podávány s jídlem.

Distribuce

Sofosbuvir je přibližně z 61–65 % navázán na proteiny lidské plazmy a vazba nezávisí na koncentraci látky, která je v rozmezí 1 μg/ml až 20 μg/ml. Vazba metabolitu GS-331007 na proteiny byla v lidské plazmě minimální. Po jedné dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru, podané zdravým jedincům, byl poměr [¹⁴C]- radioaktivity v krvi k plazmě přibližně 0,7.

Velpatasvir je z > 99 % navázán na proteiny lidské plazmy a vazba nezávisí na koncentraci látky, která je v rozsahu 0,09 μg/ml až 1,8 μg/ml. Po jedné dávce 100 mg [¹⁴C]-velpatasviru podané zdravým jedincům byl poměr [¹⁴C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,5 až 0,7.

Voxilaprevir je přibližně z > 99 % navázán na proteiny lidské plazmy. Po jedné dávce 100 mg [¹⁴C]-voxilapreviru podané zdravým jedincům byl poměr [¹⁴C]- radioaktivity v krvi k plazmě v rozmezí 0,5 až 0,8.

Biotransformace

Sofosbuvir je z velké části metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A (CatA) nebo karboxylesterázou 1 (CES1) a štěpení fosforamidátu proteinem HINT1 (Histidine Triad Nucleotide-binding protein 1), po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede ke tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá anti-HCV aktivitu in vitro. Po jednorázové perorální dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru představoval GS-331007 přibližně > 90 % celkové systémové expozice.

Velpatasvir je především substrátem CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po jedné dávce 100 mg [¹⁴C]-velpatasviru představovala většina radioaktivity (> 98 %) v plazmě mateřskou látku. Monohydroxylovaný a desmethylovaný velpatasvir jsou metabolity nalezené v lidské plazmě. Nezměněný velpatasvir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Voxilaprevir je především substrátem CYP3A4 s pomalým metabolismem. Po jednorázové dávce 100 mg [¹⁴C]-voxilapreviru představovala většina radioaktivity (přibližně 91 %) v plazmě mateřskou látku. Hydrolyzovaný a dehydrogenovaný voxilaprevir jsou hlavní metabolity nalezené v lidské plazmě. Nezměněný voxilaprevir je také hlavní složkou přítomnou ve stolici.

Eliminace

Po jednorázové perorální dávce 400 mg [¹⁴C]-sofosbuviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [¹⁴C] vyšší než 92 %, z čehož se přibližně 80 % vyloučilo močí, 14 % stolicí a 2,5 % vydechovaným vzduchem. Větší část dávky sofosbuviru, která se vyloučila močí, byla tvořena GS-331007 (78 %), a 3,5 % představoval sofosbuvir. Tyto údaje naznačují, že renální clearance je hlavní cestou eliminace GS-331007. Mediány terminálního poločasu rozpadu sofosbuviru a GS-331007 po podání přípravku Vosevi byly 0,5 hodiny, resp. 29 hodin.

Po jedné perorální dávce 100 mg [¹⁴C]-velpatasviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [¹⁴C] vyšší než 95 %, z čehož se 94 % vyloučilo stolicí a 0,4 % močí. Nezměněný velpatasvir byl hlavní složkou ve stolici a představoval průměrně 77 % podané dávky, následován monohydroxylovaným velpatasvirem (5,9 %) a desmethylovaným velpatasvirem (3,0 %). Tyto údaje ukazují, že biliární exkrece mateřské látky byla hlavní cestou eliminace velpatasviru. Medián terminálního poločasu rozpadu velpatasviru po podání přípravku Vosevi byl přibližně 17 hodin.

Po jednorázové perorální dávce 100 mg [¹⁴C]-voxilapreviru byla průměrná celková eliminace radioaktivity [¹⁴C] vyšší než 94 %, přičemž veškerá radioaktivita byla naměřena ve stolici a žádná v moči. Nezměněný voxilaprevir byl hlavní látkou ve stolici, což představuje průměrně 40 % podané dávky. Ve stolici byly rovněž identifikovány metabolity voxilapreviru –

des-[methylcyklopropylsulfonamid]-voxilaprevir (22,1 %), který vzniká ve střevech, dehydrovoxilaprevir (7,5 %) a dva metabolity des-[methylcyklopropylsulfonamid]-oxy-voxilapreviru (5,4 % a 3,9 %). Hlavní cestou eliminace voxilapreviru byla biliární exkrece mateřské látky. Medián terminálního poločasu rozpadu voxilapreviru po podání přípravku Vosevi byl přibližně 33 hodin.

Linearita/nelinearita

Hodnoty AUC sofosbuviru a GS-331007 jsou v rozmezí dávek 200 mg až 1 200 mg téměř přímo úměrné dávce. AUC velpatasviru se zvyšuje více než úměrně od 5 do 50 mg a méně než úměrně od 50 do 450 mg, což ukazuje, že absorpce velpatasviru je limitována rozpustností. AUC voxilapreviru (studovaného při podání s jídlem) se zvyšuje více než úměrně k dávce v rozsahu 100 až 900 mg.

In vitro potenciál pro lékové interakce sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru

Sofosbuvir, velpatasvir a voxilaprevir jsou substráty lékového transportéru P-gp a BCRP, zatímco GS-331007 jím není. Voxilaprevir a v menší míře velpatasvir jsou také substráty OATP1B1 a OATP1B3. In vitro byl pozorován pomalý metabolismus velpatasviru především působením CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 a voxilapreviru především působením CYP3A4.

Sofosbuvir a GS 331007 nejsou inhibitory lékového transportéru P-gp, BCRP, proteinu mnohočetné lékové rezistence 2 (MRP2), exportní pumpy žlučových solí (BSEP), OATP1B1, OATP1B3 a transportéru organických kationtů (OCT) 1 a GS 331007 není inhibitor OAT1, OAT3, OCT2 a proteinu zajišťujícího mnohočetnou extruzi léků a toxických sloučenin (MATE) 1. Sofosbuvir a GS-331007 nejsou inhibitory ani induktory CYP nebo enzymů uridin glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1.

Velpatasvir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 a OATP2B1 a jeho role v lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. Při klinicky odpovídajících koncentracích není velpatasvir inhibitorem hepatálních transportérů BSEP, primárního transportéru konjugovaných žlučových kyselin na bazolaterální membráně hepatocytů (NTCP), OATP1A2 nebo OCT1, renálních transportérů OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 nebo MATE1 nebo CYP či enzymů UGT1A1.

Voxilaprevir je inhibitor lékového transportéru P-gp, BCRP, OATP1B1 a OATP1B3 a jeho role v lékových interakcích s těmito transportéry je primárně omezena na proces absorpce. V klinicky odpovídajících koncentracích není voxilaprevir inhibitorem hepatálních transportérů OCT1, renálních transportérů OCT2, OAT1, OAT3 nebo MATE1 nebo CYP či enzymů UGT1A1.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Etnikum a pohlaví

U sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru nebo voxilapreviru nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly v souvislosti s etnikem nebo pohlavím.

Starší pacienti

Populační farmakokinetická analýza u pacientů infikovaných HCV prokázala, že v analyzovaném věkovém rozmezí (18 až 85 let) neměl věk klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru nebo voxilapreviru. U 13 pacientů ve věku 75 až 84 let s dostupnými farmakokinetickými údaji byla průměrná expozice voxilapreviru o 93 % vyšší než průměrné expozice pozorovaná u pacientů ve věku 18 až 64 let.

Porucha funkce ledvin

Souhrn vlivu různých stupňů poruchy funkce ledvin (RI) na expozici složkám přípravku Vosevi v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin, jak je popsán dále v textu, je uveden v tabulce 15.

Tabulka 15: Vliv různých stupňů poruchy funkce ledvin na expozici (AUC) SOF, GS - 331007, velpatasviru a voxilapreviru v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin

Farmakokinetika sofosbuviru byla studována u HCV negativních dospělých pacientů s lehkou (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m²), středně těžkou (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m²) a těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) a pacientů s ESRD vyžadujících hemodialýzu po podání jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru v porovnání s jedinci s normální funkcí ledvin (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²). Metabolit GS-331007 lze účinně odstranit hemodialýzou při extrakčním koeficientu přibližně 53 %. Po podání jednorázové dávky 400 mg sofosbuviru čtyřhodinová hemodialýza odstranila 18 % podané dávky.

U dospělých pacientů infikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin léčených sofosbuvirem 200 mg s ribavirinem (n=10) nebo sofosbuvirem 400 mg s ribavirinem (n=10) po dobu 24 týdnů, nebo ledipasvirem/sofosbuvirem 90/400 mg (n=18) po dobu 12 týdnů, byla farmakokinetika sofosbuviru a metabolitu GS-331007 shodná s farmakokinetikou zjištěnou u HCV negativních dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetika velpatasviru byla studována u HCV negativních dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) po podání jednorázové dávky 100 mg velpatasviru. Voxilaprevir není vylučován ledvinami.

Dále byla zkoumána farmakokinetika voxilapreviru u HCV negativních dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min podle Cockcroftovy-Gaultovy rovnice) po podání jednorázové dávky 100 mg voxilapreviru. Farmakokinetika voxilapreviru nebyla zkoumána u pacientů s ESRD vyžadujícím dialýzu (viz bod 4.2).

V klinických studiích sofosbuviru/velpatasviru fáze 2/3 byla zkoumána farmakokinetika sofosbuviru, metabolitu GS-331007 a velpatasviru u pacientů infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu a léčených sofosbuvirem/velpatasvirem 400/100 mg jednou denně po dobu 12 týdnů a byla porovnána s pacienty bez poruchy funkce ledvin.

Přestože expozice kombinaci fixních dávek sofosbuviru, metabolitu GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru nebyly hodnoceny u dospělých pacientů infikovaných HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu přímo po podání přípravku Vosevi, předpokládá se, že expozice sofosbuviru, metabolitu GS-331007 a velpatasviru jsou podobné, jak byly zjištěné po podání sofosbuviru/velpatasviru 400/100 mg pacientům infikovaným HCV s ESRD vyžadujícím dialýzu.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika sofosbuviru byla studována po 7denním podávání 400 mg sofosbuviru dospělým pacientům infikovaným HCV se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT). V porovnání s jedinci s normální funkcí jater byla hodnota AUC_0-24 pro sofosbuvir vyšší o 126 % u pacientů se středně těžkou a o 143 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, zatímco hodnota AUC_0-24 pro GS-331007 byla v uvedených případech vyšší o 18 % a 9 %. Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza (stupeň A podle CPT) neměla klinicky významný vliv na expozici sofosbuviru a GS-331007.

Farmakokinetika velpatasviru byla studována s jednorázovou dávkou 100 mg velpatasviru u HCV negativních dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT). Plazmatická expozice (AUC_inf) velpatasviru byla podobná u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater, těžkou poruchou funkce jater a u kontrolních jedinců s normální funkcí jater. Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že cirhóza (stupeň A podle CPT) neměla klinicky významný vliv na expozici velpatasviru.

Farmakokinetika voxilapreviru byla studována s jednorázovou dávkou 100 mg voxilapreviru u HCV negativních dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (stupeň B a C podle CPT). V porovnání s pacienty s normální funkcí jater byla AUC_inf voxilapreviru vyšší o 299 % u pacientů se středně těžkou a o 500 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Nevázaná frakce voxilapreviru byla přibližně dvakrát vyšší u těžké poruchy funkce jater než u středně těžké poruchy funkce jater nebo normální funkce jater. Populační farmakokinetická analýza u dospělých pacientů infikovaných HCV naznačuje, že pacienti s cirhózou (stupeň A podle CPT) měli o 73 % vyšší expozici voxilapreviru než ti bez cirhózy (viz bod 4.2).

Tělesná hmotnost

Podle populační farmakokinetické analýzy neměla tělesná hmotnost u dospělých významný vliv na expozici sofosbuviru, velpatasviru nebo voxilapreviru.

Pediatrická populace

Expozice sofosbuviru, GS-331007, velpatasviru a voxilapreviru u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších léčených perorální dávkou sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru 400 mg/100 mg/100 mg jednou denně byla podobná jako u dospělých.

Farmakokinetika přípravku Vosevi u pediatrických pacientů ve věku do 12 let a s tělesnou hmotností menší než 30 kg nebyla stanovena (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Sofosbuvir

Sofosbuvir nebyl genotoxický ve skupině testů in vitro ani in vivo, zahrnující testy bakteriální mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na myších mikrojádrech. Ve studiích vývojové toxicity se sofosbuvirem u potkanů a králíků nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Sofosbuvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj potomků potkanů ve studii prenatálního a postnatálního vývoje.

Sofosbuvir nebyl karcinogenní v 2letých studiích kancerogenity u myší a potkanů při expozicích GS-331007 až 17-, resp. 10krát vyšších, než je expozice u člověka.

Velpatasvir

Velpatasvir nebyl genotoxický ve skupině testů in vitro ani in vivo, zahrnující testy bakteriální mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na potkaních mikrojádrech.

Velpatasvir nebyl karcinogenní v 26týdenní studii na transgenních myších a 2leté studii karcinogenity u potkanů při expozicích až 67krát a 5krát vyšších, než je expozice u člověka.

Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na páření a fertilitu. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky velpatasviru ve studiích vývojové toxicity u myší a potkanů při AUC expozicích přibližně 23-, resp. 4násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Možný teratogenní účinek byl však indikován u králíků, kde bylo u exponovaných zvířat pozorováno zvýšení celkového počtu viscerálních malformací při AUC expozicích až 0,5násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Význam tohoto pozorování pro člověka není znám. Velpatasvir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj potomků ve studii prenatálního a postnatálního vývoje potkanů při AUC expozicích přibližně 3násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování.

Voxilaprevir

Voxilaprevir nebyl genotoxický ve skupině testů in vitro ani in vivo, zahrnující testy bakteriální mutagenity, chromozomálních aberací na lymfocytech z lidské periferní krve a in vivo testy na potkaních mikrojádrech.

Studie kancerogenity pro voxilaprevir nebyly provedeny.

Voxilaprevir neměl žádné nežádoucí účinky na páření a fertilitu. Nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky voxilapreviru ve studiích vývojové toxicity u potkanů a králíků při AUC expozicích přibližně 141-, resp. 4násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování. Voxilaprevir neměl žádné nežádoucí účinky na chování, reprodukci nebo vývoj potomků ve studii prenatálního a postnatálního vývoje potkanů při AUC expozicích přibližně 238násobně vyšších, než je expozice u člověka při doporučeném klinickém dávkování.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Kopovidon

Sodná sůl kroskarmelosy (E 468)

Monohydrát laktosy

Magnesium-stearát

Mikrokrystalická celulosa (E 460)

Potahová vrstva tablety

Černý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Makrogol (E 1521)

Polyvinylalkohol (E 1203)

Mastek (E 553b)

Oxid titaničitý (E 171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, obsahující 28 potahovaných tablet, polyesterovou vatu a vysoušedlo silikagel.

Velikost balení: krabička obsahující 1 lahvičku s 28 potahovanými tabletami.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1223/001

EU/1/17/1223/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. července 2017

Datum posledního prodloužení registrace: 29. dubna 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.