VITRAKVI – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku (SPC) je určen zdravotníkům. Pacientům srozumitelně radí příbalová informace: dávkování, nežádoucí účinky, těhotenství a kojení.

Stav k: 4. 8. 2026 (EMA) Údaje SÚKL
Stav:: Na lékařský předpis Pojišťovna nehradí Dodává se
Obsahuje účinné látky:: Larotrektinib-sulfát (Larotrectinibi sulfas)

Larotrektinib (Larotrectinibum)
ATC skupina:: L01EX12 Larotrektinib
Podobné léky?:: Lenvatinib Sandoz

Sunitinib Pharmagen

Ayvakyt

Nintedanib Accord

Pazopanib Viatris

Augtyro

Sorafenib Stada

Puqod

Cabozantinib Teva

Truqap

Lentulil

Retsevmo

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - Vitrakvi

VITRAKVI 25 mg tvrdé tobolkyVITRAKVI 100 mg tvrdé tobolky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

VITRAKVI 25 mg tvrdé tobolky
VITRAKVI 100 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

VITRAKVI 25 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 25 mg larotrektinibu (ve formě larotrektinib-sulfátu).
VITRAKVI 100 mg tvrdé tobolky
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg larotrektinibu (ve formě larotrektinib-sulfátu).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).
VITRAKVI 25 mg tvrdé tobolky
Bílá, neprůhledná, tvrdá želatinová tobolka velikosti 2 (18 mm dlouhá x 6 mm široká) s modrým
potiskem BAYER ve tvaru kříže a „25 mg“ na těle tobolky.

VITRAKVI 100 mg tvrdé tobolky

Bílá, neprůhledná, tvrdá želatinová tobolka velikosti 0 (22 mm dlouhá x 7 mm široká) s modrým

potiskem BAYER ve tvaru kříže a „100 mg“ na těle tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek

VITRAKVI je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se

solidními nádory, které vykazují fúzní gen neurotrofní receptorové tyrozinkinázy (NTRK),

kteří mají lokálně pokročilé, metastazující onemocnění nebo u nichž by chirurgická resekce

pravděpodobně vedla k závažné morbiditě a

pro které neexistují uspokojivé možnosti léčby (viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem VITRAKVI má zahájit lékař se zkušenostmi s podáváním onkologické léčby.

Před zahájením léčby přípravkem VITRAKVI je třeba ze vzorku nádoru potvrdit pomocí

validovaného testu přítomnost fúzního genu NTRK.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka u dospělých je 100 mg larotrektinibu dvakrát denně až do progrese onemocnění

nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Pediatrická populace

Dávkování u pediatrických pacientů vychází z plochy povrchu těla (body surface area, BSA).

Doporučená dávka larotrektinibu u pediatrických pacientů je 100 mg/m²podávaná dvakrát denně (v

maximální výši 100 mg na dávku) až do progrese onemocnění nebo dokud se neobjeví nepřijatelná

toxicita.

U pediatrických pacientů od narození do méně než 3 měsíců věku je doporučená počáteční dávka 50

mg/

m²

podávaná dvakrát denně (viz bod 5.2).

Vynechání dávky

Pokud pacient dávku vynechá, nemá užít dvě dávky současně, aby nahradil vynechanou dávku, nýbr

užít další dávku v následující stanovenou dobu. Jestliže pacient po užití dávky zvrací, nemá užít

dodatečnou dávku, aby nahradil dávku eliminovanou zvracením.

Úprava dávky

U všech nežádoucích účinků 2. stupně může být vhodné pokračovat v podávání dávky, doporučuje s

však pečlivě sledovat pacienta, aby nedošlo ke zhoršení toxicity.

U všech nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně nedoprovázených abnormálními hodnotami testů

funkce jater:

Přípravek VITRAKVI je třeba vysadit, dokud nežádoucí účinek nevymizí nebo se nezlepší na

stupeň z výchozího stavu či stupeň 1. Pokud dojde k ústupu obtíží do 4 týdnů, pokračujte v

další úpravě dávky.

Přípravek VITRAKVI je třeba trvale vysadit, pokud nežádoucí účinek nevymizí do 4 týdnů.

Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI pro případ nežádoucích účinků jsou uvedeny

v tabulce 1

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI v případě nežádoucích účinků

Úprava dávky	Dospělí a pediatričtí pacienti s plochou povrchu těla alespoň 1,0 m²	Pediatričtí pacienti ve věku 3 měsíců a více s plochou povrchu těla méně než 1,0 m²	Pediatričtí pacienti ve věku do 3 měsíců
První	75 mg dvakrát denně	75 mg/m²dvakrát denně	25 mg/m²dvakrát denně
Druhá	50 mg dvakrát denně	50 mg/m²dvakrát denně
Třetí	100 mg jednou denně	25 mg/m²dvakrát denně^a

^aPediatričtí pacienti užívající třetí úpravu dávky na 25 mg/m² dvakrát denně mají zůstat na této dávce (25 mg/m² dvakrát denně) i v případě, že se během léčby plocha povrchu jejich těla zvyšuje.

U pacientů, kteří nejsou schopni přípravek VITRAKVI snášet ani po třech úpravách dávky, je nutno
podávání přípravku VITRAKVI trvale ukončit.

Doporučené úpravy dávky pro případ abnormálních hodnot testů funkce jater během léčby
přípravkem VITRAKVI jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky a léčba přípravkem VITRAKVI v případě abnormálních hodnot jaterních funkčních testů

Laboratorní parametry

Doporučená opatření

2. stupeň ALT a/nebo AST (> 3krát ULN a ≤ 5krát ULN)

Po zjištění toxicity 2. stupně provádějte často sériová laboratorní vyšetření, dokud se nežádoucí účinek neupraví. Cílem je zjistit, zda je nutné podávání dávek přerušit nebo dávky snížit.

3. stupeň ALT a/nebo AST (> 5krát ULN a ≤ 20krát ULN) nebo
4. stupeň ALT a/nebo AST (> 20krát ULN) s bilirubinem < 2krát ULN

Přerušte léčbu, dokud se nežádoucí účinek neupraví nebo nezlepší na hodnotu z výchozího stavu. Často sledujte funkci jater, dokud se nežádoucí účinek neupraví nebo nevrátí na hodnotu z výchozího stavu. Pokud se nežádoucí účinek neupraví, léčbu trvale vysaďte.
Pokud se nežádoucí účinek upraví, léčbu znovu zahajte v dávce odpovídající hodnotě při následující úpravě dávky. Léčba se má znovu zahájit jen u těch pacientů, u nichž přínos převažuje nad rizikem.
Pokud po opětném zahájení léčby dojde ke zvýšení hodnoty na 4. stupeň ALT a/nebo AST, léčbu trvale vysaďte.

ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN s bilirubinem ≥ 2krát ULN

Vysaďte léčbu a často sledujte funkci jater, dokud se nežádoucí účinek neupraví nebo nevrátí na hodnotu z výchozího stavu.
Zvažte trvalé vysazení léčby.
Léčba se má znovu zahájit jen u těch pacientů, u nichž přínos převažuje nad rizikem.
Pokud se léčba znovu zahájí, má dávka odpovídat nejbližší nižší hodnotě dávky. Po opětném zahájení léčby často sledujte funkci jater.
Pokud se po opětném zahájení léčby nežádoucí účinek vyskytne znovu, léčbu trvale vysaďte.

ALT alaninaminotransferáza

AST aspartátaminotransferáza

ULN horní hranice normy (upper limit of normal)

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů není doporučena žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) až těžkou (třída C dle Childa a Pugha)

poruchou funkce jater je třeba zahajovací dávku přípravku VITRAKVI snížit o 50 %. U pacientů

s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) se úprava dávky nedoporučuje (viz

bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4

Pokud je současné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 nezbytné, je nutné snížit dávku přípravku

VITRAKVI o 50 %. Poté, kdy byl daný inhibitor vysazen na dobu 3 až 5 poločasů eliminace, lze

podávání přípravku VITRAKVI znovu zahájit v dávce užívané před zahájením podávání

inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5).

Způsob podání

Přípravek VITRAKVI je určen k perorálnímu podání.

Přípravek VITRAKVI je k dispozici jako tobolky nebo perorální roztok s ekvivalentní perorální

biologickou dostupností a obě lékové formy jsou vzájemně zaměnitelné.

Pacientovi je třeba sdělit, aby tobolky polykal v celku a zapil je sklenicí vody. Kvůli hořké chuti se

tobolky nemají otevírat, kousat ani drtit.

Tobolky lze podávat s jídlem nebo bez jídla, ale nemají se užívat spolu s grapefruitem nebo

grapefruitovou šťávou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost napříč nádorovými typy

Přínos přípravku VITRAKVI byl stanoven v jednoramenných klinických studiích zahrnující relativně

malé vzorky pacientů, jejichž nádory vykazovaly fúzní gen NTRK. Příznivý účinek přípravku

VITRAKVI byl u omezeného počtu nádorových typů prokázán na základě celkového výskytu a trvání

odpovědi. Účinek může být kvantitativně odlišný v závislosti na typu nádoru a stejně tak i na

doprovodných genetických změnách (bod 5.1). Z těchto důvodů se má přípravek VITRAKVI

používat pouze v případě, že neexistují žádné možnosti léčby, pro které byl prokázán klinický přínos,

nebo pokud byly tyto možnosti léčby vyčerpány (tj. neexistují uspokojivé možnosti léčby).

Neurologické nežádoucí účinky

U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly hlášeny neurologické nežádoucí účinky včetně

závratě, poruch chůze a parestezie (viz bod 4.8). Nástup většiny nežádoucích účinků neurologického

charakteru byl zaznamenán v průběhu prvních tří měsíců léčby. V závislosti na závažnosti

a přetrvávání uvedených symptomů je třeba zvážit vysazení, snížení dávky nebo ukončení léčby

přípravkem VITRAKVI (viz bod 4.2).

Hepatotoxicita

U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly pozorovány abnormální hodnoty jaterních funkčních

testů, včetně zvýšení hladiny ALT, AST, alkalické fosfatázy (ALP) a bilirubinu (viz bod 4.8).

K většině případů zvýšení hladiny ALT a AST došlo do 3 měsíců od zahájení léčby. Byly hlášeny

případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2., 3. nebo 4. stupně závažnosti

a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN.

U pacientů se zvýšením hladiny jaterních aminotransferáz je třeba podle závažnosti hepatotoxicit

podávání přípravku VITRAKVI přerušit, upravit jeho dávku nebo jej trvale vysadit (viz bod 4.2).

Před podáním první dávky, poté během prvního měsíce léčby každé 2 týdny, následovně v průběhu

prvních 6 měsíců léčby každý měsíc a poté pravidelně během léčby je tedy třeba sledovat funkci jater

včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu. Pacienty, u nichž došlo ke zvýšení hladiny

aminotransferáz, je nutné vyšetřovat častěji (viz bod 4.2).

Současné podávání s induktory CYP3A4/P-gp

U přípravku VITRAKVI je nutno se vyvarovat současného podávání se silnými nebo středně silnými

induktory CYP3A4/P-gp vzhledem k riziku snížené expozice (viz bod 4.5).

Antikoncepce u žen a mužů

Ženy ve fertilním věku musí

během užívání přípravku VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po ukončení

léčby

používat vysoce účinnou antikoncepci

(viz body 4.5 a 4.6).

Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je nutno poučit, aby

během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce

účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných látek na larotrektinib

Účinky inhibitorů CYP3A, P-gp a BCRP na larotrektinib

Larotrektinib je substrát cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistenc

karcinomu prsu (BCRP). Současné podávání přípravku VITRAKVI se silnými nebo středně silnými

inhibitory CYP3A a inhibitory P-gp a BCRP (např. atanazavirem, klarithromycinem, indinavirem,

itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinavirem, ritonavirem, sachinavirem,

telithromycinem, troleandomycinem, vorikonazolem nebo grapefruitem) může zvýšit koncentraci

larotrektinibu v plazmě (viz bod 4.2).

Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg

dávky přípravku VITRAKVI a 200 mg itrakonazolu (silný inhibitor CYP3A a inhibitor P-gp a BCRP)

jednou denně po dobu 7 dní zvýšilo C_maxlarotrektinibu 2,8krát a AUC larotrektinibu 4,3krát.

Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg

dávky přípravku VITRAKVI a jedné 600mg dávky rifampicinu (inhibitor P-gp a BCRP) zvýšilo C_max

larotrektinibu 1,8krát a AUC larotrektinibu 1,7krát.

Účinky induktorů CYP3A a P-gp na larotrektinib

Současné podávání přípravku VITRAKVI se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A

a silnými induktory P-gp (např. karbamazepinem, fenobarbitalem, fenytoinem, rifabutinem,

rifampicinem nebo třezalkou tečkovanou) může snížit koncentraci larotrektinibu v plazmě a je nutno

se ho vyvarovat (viz bod 4.4).

Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg

dávky přípravku VITRAKVI a 600 mg rifampicinu (silný induktor CYP3A a P-gp) jedenkrát denně

po dobu 11 dní snížilo C_maxlarotrektinibu o 71 % a AUC larotrektinibu o 81 %. Nejsou k dispozici

klinické údaje o účinku středně silného induktoru, ale očekává se snížení expozice larotrektinibu.

Účinky larotrektinibu na jiné látky

Účinky larotrektinibu na substráty CYP3A

Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání přípravku

VITRAKVI (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dní) zvýšilo C_maxperorálně podávaného midazolam

a jeho AUC ve srovnání s midazolamem samotným 1,7krát, což naznačuje, že larotrektinib je slab

inhibitor CYP3A.

Při současném podávání substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím (např. alfentanilu,

cyklosporinu, dihydroergotaminu, ergotaminu, fentanylu, pimozidu, chinidinu, sirolimu nebo

takrolimu) pacientům užívajícím přípravek VITRAKVI je nutno postupovat opatrně. Je-li souběžn

podávání substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím u pacientů užívajících přípravek

VITRAKVI nutné, může být třeba s ohledem na nežádoucí účinky dávku substrátů CYP3A snížit.

Účinky larotrektinibu na substráty CYP2B6

Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib indukuje CYP2B6. Současné podávání

larotrektinibu se substráty CYP2B6 (např. bupropionem, efavirenzem) může snížit jejich expozici.

Účinky larotrektinibu na substráty jiných transportérů

Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je inhibitor OATP1B1.

Nebyly provedeny žádné

klinické studie zkoumající interace se substráty OATP1B1. Proto nelze vyloučit, že

současné

podávání larotrektinibu se substráty OATP1B1 (např. valsartanem, statiny) může zvýšit jejich

expozici.

Účinky larotrektinibu na substráty enzymů regulovaných PXR

Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je slabý induktor enzymů regulovaných PXR (např.

CYP2C rodinu a UGT). Současné podávání larotrektinibu se substráty CYP2C8, CYP2C9 nebo

CYP2C19 (např. repaglinidem, warfarinem, tolbutamidem nebo omeprazolem) může snížit jejich

expozici.

Hormonální antikoncepce

V současné době není známo, zda larotrektinib může snižovat účinnost systémově působící

hormonální antikoncepce. Jako preventivní opatření je třeba ženám užívajícím systémově působící

hormonální antikoncepci doporučit, aby k této antikoncepci přidaly bariérovou metodu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Na základě mechanismu účinku nelze vyloučit riziko poškození plodu při podávání larotrektinibu

těhotným ženám. Ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby přípravkem VITRAKVI

podstoupit těhotenský test

Ženy ve fertilním věku je rovněž třeba poučit, aby během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň

jeden měsíc po užití poslední dávky používaly vysoce účinnou antikoncepci. V současné době nen

známo, že by larotrektinib snižoval účinnost systémově účinkující hormonální antikoncepce. Jako

preventivní opatření je třeba ženám užívajícím systémově působící hormonální antikoncepci

doporučit, aby k této antikoncepci přidaly bariérovou metodu.

Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je třeba poučit, aby

během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce

účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání larotrektinibu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz

bod 5.3).

Podávání přípravku VITRAKVI v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se larotrektinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.

Kojení má být během léčby přípravkem VITRAKVI a 3 dny po podání poslední dávky přerušeno.

Fertilita

Klinické údaje o účinku larotrektinibu na fertilitu nejsou k dispozici. Ve studiích toxicity po

opakovaném podávání nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek VITRAKVI má mírný vliv

na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

U pacientů, jimž by

podáván larotrektinib, byly během prvních 3 měsíců léčby hlášeny závratě a únava převážně 1. a

2. stupně. Ty mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje v tomto období. Pacienty je třeba

upozornit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud si nejsou přiměřeně jisti, že léčba přípravkem

VITRAKVI na ně nemá negativní vliv (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku VITRAKVI (≥ 20 %) byly v pořadí dle klesající

frekvence zvýšená hladina ALT (36 %), zvýšená hladina AST (33 %), zvracení (30 %), anemie

(28 %), zácpa (28 %), průjem (27 %), nauzea (24 %), únava (23 %) a závrať (20 %).

Většina těchto nežádoucích účinků byla 2. nebo 3. stupně. U nežádoucích účinků sníženého počtu

neutrofilů (2 %), zvýšené hladiny ALT (1 %), zvýšené hladiny AST, sníženého počtu leukocytů,

sníženého počtu trombocytů, svalové slabosti a zvýšené hladiny alkalické fosfatázy v krvi (u každého

< 1 %) byl nejvyšším hlášeným stupněm 4. stupeň. U nežádoucích účinků anemie (7 %), zvýšen

tělesné hmotnosti (6 %), průjmu (4 %), poruch chůze a zvracení (u každého 1 %) a únavy, závrati,

parestezie, nauzey, myalgie a zácpy (u každého < 1 %) byl nejvyšším hlášeným stupněm 3. stupeň.

Trvalé ukončení léčby přípravkem VITRAKVI z důvodů naléhavé léčby nežádoucích účinků se

vyskytlo u 2 % pacientů (po 2 případech sníženého počtu neutrofilů, zvýšené hladiny ALT a zvýšené

hladiny AST, po 1 případu poruch chůze a svalové slabosti). K většině nežádoucích účinků vedoucích

ke snížení dávky došlo v prvních třech měsících léčby.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Bezpečnost přípravku VITRAKVI byla hodnocena u 361 pacientů s nádory s pozitivitou fúzního genu

TRK v jednom ze tří probíhajících klinických hodnocení, studií 1, 2 („NAVIGATE“) a 3 („SCOUT“)

a v období po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní charakteristika populace zahrnovala pacienty

s mediánem věku 39,0 let (rozmezí: 0 až 90), 37 % bylo pediatrických pacientů. Medián doby léčby

pro celkovou bezpečnostní populaci (n=361) byl 16,2 měsíce (rozmezí: 0,1 až 89,1).

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů (n=361) léčených přípravkem VITRAKVI jsou uvedeny

v tabulce 3 a tabulce 4.

Nežádoucí účinky přípravku jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů.

Skupiny nežádoucích účinků dané frekvence jsou definovány pomocí následující konvence: velmi

časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s nádorem pozitivních na fúzní gen TRK

léčených přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce (celková bezpečnostní populace, n=361)

a v období po uvedení přípravku na trh

Třídy orgánových systémů

Frek

vence

Všechny stupně

3. /4. stupeň

Poruchy krve

a lymfatického systému

Velmi časté

Anemie

Snížený počet neutrofilů

(neutropenie)

Snížený počet leukocytů

(leukopenie)

Časté

Snížený počet trombocytů (trombocytopenie)

Anemie

Snížený počet neutrofilů

(neutropenie)^a

Snížený počet leukocytů

(leukopenie)^a

Méně časté

Snížený počet trombocytů

(trombocytopenie)^{a, b}

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Závrať

Časté

Poruchy chůze

Parestezie

Méně časté

Závrať

Parestezie

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Nauzea

Zácpa

Zvracení

Průjem

Časté

Dysgeuzie^c

Průjem

Zvracení

Méně časté

Nauzea

Zácpa

Poruchy jater

Není známo

Poškození jater^d

a žlučových cest

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

Myalgie

Časté

Svalová slabost

Méně časté

Myalgie

Svalová slabost^{a, b}

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Únava

Méně časté

Únava

Vyšetření

Velmi časté

Zvýšená alaninaminotransferáza

(ALT)

Zvýšená

aspartátaminotransferáza (AST)

Zvýšení tělesné hmotnosti

(abnormální přírůstek tělesné

hmotnosti)

Časté

Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi

Zvýšená

alaninaminotransferáza

(ALT)

Zvýšená

aspartátaminotransferáza

(AST)

Zvýšení tělesné hmotnosti

(abnormální přírůstek

tělesné hmotnosti)

Méně časté

Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi^{a, b}

^aByly hlášeny nežádoucí účinky4. stupně

^bFrekvence činila u každého stupně < 1 %

^cNežádoucí účinek dysgeuzie zahrnuje preferované termíny „dysgeuzie“ a „porucha chuti“ ^dZahrnuje případy s hodnotou ALT/AST ≥ 3krát ULN a hodnotou bilirubinu ≥ 2krát ULN

Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů s nádorem pozitivních na fúzní

gen TRK léčených přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce (n=135); všechny stupně

Třídy

orgánových systémů

Frekvence

Kojenci a

Děti

Dospívající

Pediatričt

batolat

pacient

(n=43)^a

(n=67)^b

(n=25)^c

(n=135

)

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Anemie

Snížený poče

Snížený po

čet

Snížený poč

Snížený počet

neutrofilů

(neutropenie)

(neutropeni

(neutropenie

)

(neutropenie)

Snížený počet

leukocytů

(leukopenie)

Snížený počet

trombocytů

trombocyt

(trombocytopenie)

Časté

Snížený počet

trombocytů

(trombocytopenie)

(trombocytopenie

)

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Závrať

Časté

Závrať

Parestezie

Závrať

Parestezie

Poruchy chů

Parestezie

Poruchy ch

ůze

Poruchy chůze

Gastrointestináln í poruchy

Velmi časté

Nauzea

Zácpa

Zvracen

Zvrace

ní

Zvrace

ní

Zvracen

Průjem

Časté

Dysgeuzie

Poruchy svalové

Velmi časté

Myalgi

Myalgie

Myalgi

a kosterní

Časté

Svalová slabost

Svalová slab

ost

Svalová slabos

soustavy a

pojivové tkáně

Celkové poruchy

Velmi časté

Únava

a reakce v místě

aplikace

Vyšetření

Velmi časté

Zvýšen

Zvýšená

Zvýšen

Zvýšená

alaninaminotransfe

alaninaminotransf

alaninaminotransfer

ráza (ALT

)

ráza (ALT)

eráza (ALT)

áza (ALT)

Zvýšen

Zvýšená

Zvýšen

Zvýšená

aspartátaminotrans

aspartátaminotransf

feráza (AST)

feráza (AST

)

feráza (AST

)

eráza (AST

)

Zvýšení tělesné

Zvýšení těle

sné

Zvýšení tělesn

hmotnosti

(abnormální

(abnormáln

(abnormální

(abnormáln

přírůstek tělesné

hmotnosti)

Zvýšená alkalická

Zvýšená alk

alická

Zvýšená alk

alická

Zvýšená al

kalická

fosfatáza v krvi

Kojenci/batolata (28 dní až 23 měsíců): hlášeno 5 případů snížení počtu neutrofilů (neutropenie) stupně 4 a 2 případy

zvýšené alkalické fosfatázy v krvi. Případy stupně 3 zahrnovaly 11 případů snížení počtu neutrofilů (neutropenie),

4 případy zvýšené ALT, po 3 případech anemie, průjmu a zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné

hmotnosti), po 2 případech zvýšené alkalické fosfatázy v krvi a zvracení a 1 případ zvýšené AST.

^bDěti (2 až 11 let): hlášen 1 případ sníženého počtu leukocytů stupně 4. Devět případů stupně 3 bylo hlášeno pro snížení

počtu neutrofilů (neutropenie), 4 případy pro zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti), po

2 případech zvýšené ALT, anemie, průjmu a zvracení a po 1 případu pro zvýšenou AST, poruchy chůze, parestezii

a myalgii.

^cDospívající (12 až < 18 let): nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně 4. Nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny po

1 případu zvýšené ALT, zvýšené AST, únavy, poruch chůze a svalové slabosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neurologické nežádoucí účinky

V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti (n = 361) byl nejvyšším pozorovaným stupněm

neurologických nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupeň, jenž byl zaznamenán u 10 (3 %) pacientů;

zahrnoval poruchy chůze (4 pacienti, 1 %), závrať (3 pacienti, < 1 %) a parestezii (3 pacienti, < 1 %).

Celková incidence byla 20 % u závrati, 7 % u parestezie a 5 % u poruch chůze. Neurologické

nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky nebo přerušení léčby zahrnovaly závrať (1 %), poruchy

chůze (< 1 %) a parestezii (< 1 %). Jeden pacient trvale ukončil léčbu kvůli poruchám chůze

3. stupně. Ve všech případech s výjimkou jednoho mohli pacienti s doloženou protinádorovou

aktivitou, jimž bylo nutné snížit dávku, pokračovat v užívání snížených dávek a/nebo podle rozpisu

(viz bod 4.4).

Hepatotoxicita

U pacientů léčených přípravkem VITRAKVI byly pozorovány abnormální hodnoty testů funkce jater

včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu.

V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti (n = 361) bylo nejvyšším pozorovaným stupněm

zvýšení aminotransferáz zvýšení hladiny ALT 4. stupně u 7 pacientů (2 %) a zvýšení hladiny AST

u 4 pacientů (1 %). Zvýšení hladiny ALT 3. stupně bylo zaznamenáno u 26 pacientů (7 %) a AST

stupně u 22 pacientů (6 %). Většina zvýšení hladiny 3. stupně byla přechodná, objevila se v prvníc

třech měsících léčby a upravila se na 1. stupeň do 3.– 4. měsíce. Zvýšení hladiny ALT 2. stupně bylo

pozorováno u 37 pacientů (10 %) a AST 2. stupně u 33 pacientů (9 %), zvýšení hladiny ALT

1. stupně pak u 173 pacientů (48 %) a AST 1. stupně u 177 (49 %) pacientů.

Ke zvýšení hladiny ALT a AST vedoucímu k úpravě dávky nebo přerušení léčby došlo u 25 (7 %)

pacientů, resp. 21 (6 %) pacientů (viz bod 4.4). Dva pacienti ukončili trvale léčbu – 1 pacient kvůli

zvýšení hladiny ALT 3. stupně a 1 pacient kvůli zvýšení hladiny AST 3. stupně.

Byly hlášeny případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2., 3. nebo 4. stupně

závažnosti a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN. U některých byl přípravek VITRAKVI vysazen

a pak znovu podáván ve snížené dávce, zatímco u jiných byla léčba trvale ukončena (viz bod 4.4).

Další informace týkající se zvláštních populací

Pediatričtí pacienti

Z 361 pacientů léčených přípravkem VITRAKVI bylo 135 (37 %) pacientů ve věku od narození do

18 let (n=13 od narození až < 3 měsíce, n=4 ve věku ≥ 3 měsíce až < 6 měsíců, n=17 ve věk

≥ 6 měsíců až < 12 měsíců, n=9 ve věku ≥ 12 měsíců až < 2 roky, n=30 ve věku ≥ 2 roky až < 6 let,

n=37 ve věku ≥ 6 let až < 12 let, n=25 ve věku ≥ 12 let až < 18 let). Většina nežádoucích účinků

dosáhla závažnosti 1. nebo 2. stupně a vymizela, aniž by bylo nutné upravit dávky přípravku

VITRAKVI nebo přípravek vysadit. Nežádoucí účinky závažnosti 3. nebo 4. stupně byly obecně

častěji pozorovány u pacientů ve věku < 6 let. Byly hlášeny u 77 % pacientů od narození do

< 3 měsíce a u 47 % pacientů ve věku ≥ 3 měsíce až < 6 let. Bylo hlášeno, že snížení počtu neutrofilů

vedlo k přerušení studijní medikace, úpravě dávky a přerušení dávkování.

Starší pacienti

Z 361 pacientů v populaci pro vyhodnocení celkové bezpečnosti, kterým byl přípravek VITRAKVI

podáván, bylo 69 (19 %) pacientů ve věku 65 let nebo starších a 22 (6 %) pacientů ve věku 75 le

nebo starších. Bezpečnostní profil u starších pacientů (≥ 65 let) odpovídá bezpečnostnímu profilu

pozorovanému u mladších pacientů. Nežádoucí účinek závrať (30 % vs. 28 % u všech dospělých

pacientů), anemie (36 % vs. 28 % u všech dospělých pacientů), průjem (25 % vs. 23 % u všech

dospělých pacientů), svalová slabost (13 % vs. 11 % u všech dospělých pacientů), snížený počet

trombocytů (12 % vs. 6 % u všech dospělých pacientů), poruchy chůze (9 % vs. 5 % u všech

dospělých pacientů) a dysgeuzie (9 % vs. 6 % u všech dospělých pacientů) byly častější u pacientů ve

věku 65 let nebo starších.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím

národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním přípravkem VITRAKVI jsou omezené. Příznaky předávkování nebyly

stanoveny. V případě předávkování mají lékaři zajistit obecná podpůrná opatření a pacienta léčit

symptomaticky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, inhibitory

proteinkináz, ATC kód:

L01EX12

Mechanismus účinku

Larotrektinib je adenosintrifosfát (ATP) kompetitivní a selektivní inhibitor kinázy tropomyozinových

receptorů (TRK) záměrně připravený tak, aby nedocházelo k jeho aktivitě s necílenými (off-target)

kinázami. Cílem působení larotrektinibu je rodina proteinů TRK zahrnující proteiny TRKA, TRKB

a TRKC, jež jsou zakódovány prostřednictvím genů NTRK1, NTRK2 a NTRK3 (v uvedeném pořadí).

V širokém panelu testů purifikace enzymů inhiboval larotrektinib TRKA, TRKB a TRKC, hodnoty

IC₅₀přitom dosahovaly 5-11 nM. K jediné další aktivitě kinázy docházelo při koncentraci 100krát

vyšší. U nádorových modelů in vitro a in vivo larotrektinib vykazoval protinádorovou aktivitu u buněk

s konstitutivní aktivací proteinů TRK způsobenou genovou fúzí, delecí regulační domény proteinu

nebo u buněk s overexpresí proteinů TRK.

In-frame genové fúze, jež jsou důsledkem přestavby chromozomů lidských genů NTRK1, NTRK2

a NTRK3, vedou k tvorbě onkogenních fúzních proteinů TRK. Výsledné nové chimérické onkogenní

proteiny jsou aberantně exprimovány, podněcují konstitutivní aktivitu kinázy a následně aktivují

navazující buněčné signální dráhy, které se podílí na proliferaci a přežití buněk. To vede ke vzniku

nádoru způsobeného pozitivní fúzí TRK.

Byly pozorovány mutace spojené se získanou rezistencí po progresi při podávání inhibitorů TRK.

Larotrektinib vykazoval minimální aktivitu u buněčných linií s bodovými mutacemi v doméně kinázy

TRKA, včetně klinicky identifikované mutace spojené se získanou rezistencí G595R. Bodové mutace

v doméně kinázy TRKC spojené s klinicky identifikovanou získanou rezistencí k larotrektinibu

zahrnují G623R, G696A a F617L.

Molekulární příčiny rezistence k larotrektinibu nejsou známy. Proto není známo, zda přítomnost

souběžně působícího onkogenního činitele navíc k NTRK genové fúzi má vliv na účinnost TRK

inhibice. Měřený dopad všech průvodních změn genomu na účinnost larotrektinibu je uveden níže

(viz klinická účinnost).

Farmakodynamické účinky

Srdeční elektrofyziologie

U 36 zdravých dospělých subjektů, jimž byly podávány jednotlivé dávky v rozmezí 100 mg až

900 mg, nevedl přípravek VITRAKVI ke klinicky relevantnímu prodloužení QT intervalu.

Dávka 200 mg odpovídá maximální expozici (C_max) podobné expozici pozorované po podání

larotrektinibu 100 mg dvakrát denně v ustáleném stavu. Po podání dávky přípravku VITRAKVI bylo

pozorováno zkrácení intervalu QTcF, přičemž maximální průměrný účinek byl pozorován mezi 3 a

24 hodinami po C_max, s poklesem geometrického průměru QTcF oproti výchozímu stavu o -13,2 m

(rozmezí -10 až -15,6 ms). Klinický význam tohoto zjištění nebyl stanoven.

Klinická účinnost

Přehled studií

Účinnost a bezpečnost přípravku VITRAKVI byla studována ve třech multicentrických, otevřenýc

klinických studiích s jedním ramenem u dospělých a pediatrických pacientů s nádory (tabulka 5). Dvě

studie stále probíhají.

Účast ve studii 1 a studii 3 („SCOUT“) byla umožněna pacientům s dokumentovanou fúzí genu NTRK

i bez ní. Nezbytným předpokladem pro zařazení pacientů do studie 2 („NAVIGATE“) byl nádor

způsobený fúzí TRK. Soubor sdružené primární analýzy pro vyhodnocení účinnosti zahrnoval

364 pacientů s nádory způsobenými fúzí TRK zařazených do všech tří studií, kteří měli měřitelné

onemocnění posouzené na základě kritérií RECIST, verze 1.1, primární nádor nezasahující CNS

a jimž byla k červenci 2024 podána alespoň jedna dávka larotrektinibu. Předpokladem zařazen

pacientů byla předchozí standardní léčba vhodná pro daný typ nádoru a fázi onemocnění, skutečnost,

že by pacient dle názoru zkoušejícího musel podstoupit radikální chirurgický zákrok (jako je

amputace končetiny, resekce obličeje nebo zákrok způsobující paralýzu) nebo nepravděpodobnost, že

by pacient v pokročilém stupni onemocnění dostupnou standardní léčbu toleroval nebo z ní měl

klinicky významný užitek. Hlavními měřítky výsledků v oblasti účinnosti byla míra četnosti celkové

odpovědi na léčbu (overall response rate, ORR) a trvání odpovědi (duration of response, DOR),

stanovené zaslepenou nezávislou hodnoticí komisí (blinded independent review committee, BIRC).

Kromě toho bylo ve studii 2 („NAVIGATE“) a studii 3 („SCOUT“) léčeno 60 pacientů s primárními

nádory CNS a měřitelným onemocněním ve výchozím stavu. Padesát sedm z 60 pacientů

s primárními nádory CNS podstoupilo předchozí protinádorovou léčbu (chirurgický zákro

radioterapii a/nebo předchozí systémovou léčbu). Odpověď nádoru hodnotil zkoušející pomocí kritérií

RANO nebo RECIST, verze 1.1.

Identifikace fúzních genů NTRK vycházela ze vzorků tkáně pro metody molekulárních testů –

sekvenování nové generace (next generation sequencing, NGS) použitého u 327 pacientů,

polymerázové řetězové reakce (polymerase chain reaction, PCR) použité u 14 pacientů, fluorescenčn

in situ hybridizace (fluorescence in situ hybridization, FISH) použité u 18 pacientů a další metody

testování (technologie sekvenování, nanostring, sanger sequencing nebo chromosome microarray)

použité u 5 pacientů.

Tabulka 5: Klinické studie, jejichž údaje byly zahrnuty do souboru analýzy účinnosti

u solidních a primárních nádorů CNS

Název studie

Dávka a léková

Typ nádoru zařazený do

design studie a populace pacientů

forma

analýzy účinnosti

Studie 1

Dávky až 200 mg

Štítná žláza (n = 4)

NCT02122913

jednou nebo dvakrát

Slinné žlázy (n = 3)

denně (25 mg, 100 mg

GIST (n = 2)^a

•

Otevřená studie zvyšování dávky

tobolky nebo

Sarkom měkké tkán

a rozšíření populace fáze 1; pro

20 mg/ml perorální

(n = 2)

rozšiřující fázi byla nutná prezence

roztok)

NSCLC (n = 1)^{b, c}

nádorů s fúzním genem NTRK

Primární nádor

•

Dospělí pacienti (≥ 18 let) s pokročilými

neznámého původu

solidními nádory s fúzním genem NTRK

= 1)

Studie 2 „NAVIGATE“

100 mg dvakrát denně

NSCLC (n = 29)^{b, c}

(25 mg, 100 mg

Sarkom měkké tkán

NCT02576431

tobolky nebo

(n = 28)

•

Mezinárodní otevřená studie nádorů

20 mg/ml perorální

Štítná žláza (n = 26)

fáze 2 typu „basket“

roztok)

Tlusté střevo (n = 2

•

Dospělí a pediatričtí pacienti ≥ 12 let

Slinné žlázy (n = 24

)

s pokročilými solidními nádory s fúzním

Primární nádor CNS

genem NTRK

(n = 19)

Melanom (n = 10)^b

Prs, nesekreční (n = 10)^b

Pankreas (n = 7)

Prs, sekreční (n = 5)

Cholangiokarcinom

(n = 4)

GIST (n = 3)^a

Žaludek (n = 3)

Prostata (n = 2)

Appendix, atypický

karcinoid plic, sarkom

kosti, děložní čípek,

játra^e, duodenum, zevní

zvukovod^b, jícen, SCLC^b,

^d, rektum, varlata^b,

thymus, primární nádor

neznámého původu,

uroteliální karcinom,

děloha (n = 1 u každého

typu)

Studie 3 „SCOUT“

Dávky až 100 mg/m²

Infantilní fibrosarkom (n = 49)

Sarkom měkké tkáně (n = 42)^b

Primární nádor CNS (n = 41)

Kongenitální

mezoblastický nefrom (n = 2)

Sarkom kosti (n = 2) Prs sekreční, děložní čípek, lipofibromatóza, melanom, štítná žláza (n = 1 u každého typu)

141

dvakrát denně (25 mg,

NCT02637687

100 mg tobolky nebo

•

Mezinárodní otevřená studie zvyšování

20 mg/ml perorální

dávky a rozšíření populace fáze 1/2; pr

roztok)

kohortu rozšiřující fáze 2 byla nutná

prezence pokročilých solidních nádorů

s fúzním genem NTRK, včetně lokálně

pokročilého infantilního fibrosarkomu

•

Pediatričtí pacienti ve věku od narozen

do 21 let s pokročilým karcinomem nebo

s primárními nádory CNS

Celkový počet pacientů (n)^*

364

* Je tvořen 304 pacienty s odpovědí nádoru vyhodnocenou nezávislou hodnoticí komisí (IRC) a 60 pacienty s primárními

nádory CNS (včetně astrocytomu, gangliogliomu, glioblastomu, gliomu, glioneuronálních nádorů, neuronálních a smíšených

neurogliálních nádorů, oligodendrogliomu a primitivních neuroektodermálních nádorů, nespecifikovaných) s odpovědí

nádoru vyhodnocenou zkoušejícím

^aGIST: gastrointestinální stromální nádor

^bMozkové metastázy byly pozorovány u některých pacientů s těmito typy nádorů: karcinomem plic (NSCLC, SCLC),

karcinomem štítné žlázy, melanomem, nádorem prsu (nesekrečním), karcinomem zevního zvukovodu, sarkomem měkké

tkáně a nádorem varlat

^cNSCLC: nemalobuněčný karcinom plic

^dSCLC: malobuněčný karcinom plic

^eHepatocelulární karcinom

Výchozí charakteristiky 304 pacientů se solidními nádory s fúzním genem NTRK ve sdružené analýze

byly následující: medián věku 44,5 roku (rozmezí 0-90 let), 33 % pacientů ve věku < 18 let a 67 %

pacientů ve věku ≥ 18 let, 55 % europoidní rasy a 47 % mužů, hodnota výkonnostního stavu dle

ECOG PS 0–1 (88 %), 2 (10 %) nebo 3 (2 %). Devadesát jedno procento pacientů podstoupilo

předchozí léčbu nádoru, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba

Z těchto pacientů podstoupilo 72 % předchozí systémovou léčbu s mediánem 1 předchozího režimu

systémové léčby. Dvacet osm procent všech pacientů nepodstoupilo žádnou předchozí systémovou

léčbu. U těchto 304 pacientů byl nejčastěji zastoupeným typem nádoru sarkom měkké tkáně (24 %)

infantilní fibrosarkom (16 %), karcinom plic (11 %), karcinom štítné žlázy (10 %), nádory slinných

žláz (9 %) a karcinom tlustého střeva (8 %).

Výchozí charakteristiky u 60 pacientů s primárními nádory CNS s fúzním genem NTRK vyhodnocené

zkoušejícím byly následující: medián věku 9,1 roku (rozmezí 0-79 let), 43 pacientů ve věku < 18 le

a 17 pacientů ≥ 18 let, 39 pacientů europoidní rasy a 28 mužů, hodnota výkonnostního stavu dle

ECOG PS 0-1 (52 pacientů) nebo 2 (5 pacientů). Padesát sedm (95 %) pacientů podstoupilo předchozí

léčbu karcinomu, definovanou jako chirurgický zákrok, radioterapie nebo systémová léčba. Medián

předchozího absolvovaného režimu systémové léčby měl hodnotu 1.

Výsledky hodnocení účinnosti

Sdružené výsledky hodnocení účinnosti ve vztahu k četnosti celkové odpovědi na léčbu, trvání

odpovědi, době do první odpovědi u primárně analyzované populace (n=304) a s později přidanými

primárními nádory CNS (n=60) v poolované populaci (n=364) jsou uvedeny v tabulkách 6 a 7.

Tabulka 6: Sdružené výsledky hodnocení účinnosti u solidních nádorů s i bez nádorů CNS

Parametr účinnosti

	Analýza u solidních nádorů	Analýza u solidních nádorů
	bez primárních nádorů CNS	s primárními nádory CNS
	(n = 304)^a	(n=364)^{a, b}
Četnost celkové odpovědi na		65 % (198) [59; 70]			60 % (219	)
léčbu (ORR) % (n)					[55; 65]
[95% CI]
Úplná odpověď (CR)			22 % (66)	20 % (71)
Úplná patologická odpověď^c			7 % (20)	5 % (20)
Částečná odpověď (PR)			37 % (112)	35 % (128)
Doba do první odpovědi			1,84	1,84
(medián v měsících) [rozmezí]			[0,89; 22,90]	[0,89; 49,87]
Trvání odpovědi (medián			43,3	43,3
v měsících)
[rozmezí]			[0,0+; 84,7+]	[0,0+; 84,7+]
% s trváním ≥ 12 měsíců			80 %	79 %
% s trváním ≥ 24 měsíců			66 %	65 %
% s trváním ≥ 36 měsíců			57 %	54 %
% s trváním ≥ 48 měsíců			48 %	47 %

+ znamená pokračující stav

^aAnalýza nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST v1.1 pro solidní nádory kromě primárních nádorů CNS

(304 pacientů).

^bHodnoceno buď podle kritérií RANO, nebo podle kritérií RECIST v1.1 pro primární nádory CNS (60 pacientů)

^cÚplná patologická odpověď byla úplná odpověď dosažená pacienty, kteří byli léčeni larotrektinibem a následně

podstoupili chirurgickou resekci, přičemž při patologickém vyšetření po chirurgickém zákroku nebyly zjištěny žádné

životaschopné nádorové buňky a okraje byly negativní. Nejlepší odpověď před chirurgickým zákrokem u těchto pacientů

byla po chirurgickém zákroku překlasifikována jako úplná patologická odpověď podle kritérií RECIST v. 1.1.

Tabulka 7: Četnost celkové odpovědi na léčbu (ORR) a trvání odpovědi (DOR) dle typu nádoru*

Typ nádoru	Počet pacientů (n = 364)	ORR^a		DOR
		%	95% CI	měsíce							Rozmezí (měsíce)
		%	95% CI		≥	12		≥	24	≥ 36	Rozmezí (měsíce)
Sarkom měkké tkáně	72	68 %	56 %, 79 %	80 %			72 %			60 %	0,03+; 84,7+
Primární nádor CNS	60	35 %	23 %, 48 %	66 %			50 %			50 %	2,8+70,9+
Infantilní fibrosarkom	49	94 %	83 %, 99 %	83 %			66 %			60 %	1,6+; 73,7+
Plíce	32	69 %	50 %, 84 %	75 %			52 %			45 %	1,9+; 67,2+
Štítná žláza	31	65 %	45 %, 81 %	85 %			63 %			47 %	3,7; 83,9+
Slinné žlázy	27	85 %	66 %, 96 %	91 %			86 %			76 %	2,7; 81,1+
Tlusté střevo	25	48 %	28 %, 69 %	83 %			62 %			31 %	3,9; 56,3+
Prs	16
Nesekreční^c	10	30 %	7 %, 65 %	67 %			0 %			0 %	7,4; 15,3
Sekreční^b	6	83 %	36 %, 100 %	80 %			80 %			80 %	11,1; 69,2+
Melanom	11	45 %	17 %, 77 %	50 %			NR			NR	1,9+; 23,2+
Pankreas	7	14 %	0 %, 58 %	0 %			0 %			0 %	5,8; 5,8
Gastrointestinální stromální nádor	5	80 %	28 %, 99 %	75 %			38 %			38 %	9,5; 50,4+
Sarkom kosti	3	33 %	1 %, 91 %	0 %			0 %			0 %	9,5; 9,5
Kongenitální mezoblastický nefrom	2	100 %	16 %, 100 %	100 %			100 %			50 %	32,9, 44,5+
Děložní čípek	2	50 %	1 %, 99 %	100 %			NR			NR	18,7+; 18,7+
Primární nádor neznámého původu	2	100 %	16 %, 100 %	0			0			0	5,6; 7,4
Zevní zvukovod	1	100 %	3 %, 100 %	100 %			100 %			100 %	45,1+; 45,1+
Lipofibromatóza	1	100 %	3 %; 100 %	100 %			NR			NR	17,7+; 17,7+

DOR: trvání odpovědi

NE: nelze vyhodnotit

NR: nedosaženo (not reached)

^*u následujících typů nádorů nejsou k dispozici žádné údaje: cholangiokarcinom (n = 4), karcinom žaludku (n = 3), karcinom prostaty (n = 2), karcinom apendixu, jater, duodena, karcinom, jícnu, rekta, varlat, thymu, dělohy a uroteliální karcinom (n = 1 u každého typu)

+ označuje pokračující odpověď

^ahodnoceno podle analýzy nezávislé hodnoticí komise podle kritérií RECIST 1.1 pro všechny typy nádorů kromě pacientů s
	primárním nádorem CNS, kteří byli hodnoceni	pomocí kritérií RANO nebo RECIST, verze 1.1
b	se 2 kompletními odpověďmi, 2 částečnými odpověďmi
^cs 1 úplnou odpovědí, 2 částečnými odpověďmi
Vzhledem k vzácnosti nádorů, které jsou u pacientů způsobené fúzí TRK, byli studováni pacienti
s různými typy nádorů a počet pacientů u některých typů nádorů byl omezený, což způsobuje
nepřesnosti v ORR odhadu u jednotlivých typů nádorů. ORR u celkové populace nemusí odrážet
očekávanou odpověď u specifického typu nádoru.
U dospělé subpopulace (n=222) byla ORR 51 %. U pediatrické subpopulace (n = 142) byla ORR
74 %.
U 257 pacientů se širokou molekulární charakterizací před léčbou larotrektinibem byla ORR 53 % u
120 pacientů, kteří měli změnu genomu navíc k NTRK genové fúzi, a u 137 pacientů beze změn
genomu byla ORR 68 %.

Primární soubor sdružené analýzy
Primární soubor sdružené analýzy se skládal ze 304 pacientů a nezahrnoval primární nádory CNS.
Medián doby léčby před progresí onemocnění byl 15,9 měsíce (rozmezí 0,1 až 99,4 měsíce) na
základě údajů z července 2024. Padesát pět procent pacientů užívalo přípravek VITRAKVI po dobu
12 měsíců nebo déle, 37 % užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 24 měsíců nebo déle a 28 %
užívalo přípravek VITRAKVI po dobu 36 měsíců nebo déle. Následné sledování v době analýzy stále
probíhalo u 27 % pacientů.
V době provádění analýzy je medián trvání odpovědi 43,3 měsíců (rozmezí: 0,0+ až 84,7+), odhaduje
se, že 80 % [95% CI: 74, 86] odpovědí trvalo 12 měsíců nebo déle, 66 % [95% CI: 59, 74] odpovědí
trvalo 24 měsíců nebo déle a 57 % [95% CI: 49, 64] odpovědí trvalo 36 měsíců nebo déle. Osmdesát
tři procent (83 %) [95% CI: 79, 88] léčených pacientů bylo rok po zahájení léčby stále naživu, 73 %
[95% CI: 68, 78] po dvou letech po zahájení léčby a 68 % [95% CI: 63, 74] bylo naživu po třech
letech; mediánu celkové doby přežití nebylo dosud dosaženo. Medián doby přežití bez progrese byl
v době provádění analýzy 28,0 měsíce, přičemž výskyt přežití bez progrese byl 63 % [95% CI: 57, 69]
po 1 roce, 54 % [95% CI: 48, 60] po 2 letech a 44 % [95% CI: 38, 50] po 3 letech.
Medián změny velikosti nádoru u primární sdružené analýzy bylo zmenšení o 66 %.
Pacienti s primárními nádory CNS
K datu ukončení sběru údajů byla zjištěna potvrzená odpověď u 21 pacientů (35 %) z 60 pacientů
s primárními nádory CNS, přičemž 5 z 60 pacientů (8 %) vykazovalo úplnou odpověď a 16 pacientů
(27 %) vykazovalo částečnou odpověď. Dalších 24 pacientů (40 %) mělo stabilní onemocnění.
Třináct pacientů (22 %) mělo progresivní onemocnění. K datu ukončení sběru údajů se délka léčby
pohybovala od 1,2 do 67,3 měsíce		a u 20 z 60 pacientů léčba stále pokračovala, přičemž všichni tito
pacienti podstupovali léčbu po progresi.
Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U pacientů s nádorem, jimž byly podávány tobolky přípravku VITRAKVI, bylo maximální hladiny
larotrektinibu v plazmě (C_max) dosaženo přibližně 1 hodinu po podání dávky. Poločas (t_½) je přibližně
3 hodiny; ustáleného stavu je dosaženo během 8 dní při systémové akumulaci v hodnotě 1,6násobku.
Při doporučené dávce 100 mg dvakrát denně byl u dospělých v ustáleném stavu aritmetický průměr
(± směrodatná odchylka) C_max914 ± 445 ng/ml a denní hodnota AUC 5 410 ± 3 813 ng*h/ml. Studie
provedené in vitro naznačují, že larotrektinib není substrátem pro			OATP1B1 ani pro OATP1B3.
Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 v klinicky relevantní koncentraci a není pravděpodobné, že by měl
vliv na clearance substrátů těchto CYP.
Studie provedené in vitro naznačují, že larotrektinib neinhibuje transportéry BCRP, P-gp, OAT1,
OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 ani MATE2-K v klinicky relevantní koncentraci
a není pravděpodobné, že by měl vliv na clearance těchto transportérů.

Absorpce

Přípravek VITRAKVI je k dispozici jako tobolky nebo perorální roztok.

Průměrná absolutní biologická dostupnost larotrektinibu po perorálním podání jedné 100mg dávky

byla 34 % (rozmezí 32 % až 37 %). U zdravých dospělých subjektů byla AUC larotrektinibu v lékové

formě perorálního roztoku podobná biologické dostupnosti látky v tobolkách, přičemž C_maxbylo

o 36 % vyšší u perorálního roztoku.

Po konzumaci jídla s vysokým obsahem tuku a kalorií se u zdravých subjektů, jimž byl podáván

přípravek VITRAKVI, hodnota C_maxlarotrektinibu ve srovnání s lačněním přes noc snížila o přibližně

35 % a hodnota AUC zůstala nezměněna.

Účinky látek zvyšujících gastrické pH na larotrektinib

Rozpustnost larotrektinibu závisí na pH. Studie provedené in vitro ukazují, že v objemu tekutiny

odpovídajícím gastrointestinálnímu traktu je larotrektinib v celém rozsahu pH gastrointestinálního

traktu plně rozpustný. Není tedy pravděpodobné, že by látky modifikující pH měly na larotrektinib

nějaký vliv.

Distribuce

Průměrný distribuční objem larotrektinibu u zdravých dospělých subjektů dosáhl po intravenózním

podání i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg hodnoty 48 l. Larotrektinib se

in vitro vázal na proteiny lidské plazmy v přibližně 70 %, a to nezávisle na koncentraci léčiva. Poměr

koncentrace v krvi ke koncentraci v plazmě byl přibližně 0,9.

Biotransformace

Larotrektinib byl in vitro metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4/5. Po perorálním podání

jedné 100mg dávky radioaktivně značeného larotrektinibu zdravým dospělým subjektům byl hlavn

složkou radioaktivního léčiva v oběhu nezměněný larotrektinib (19 %) a O-glukuronid, jenž se tvoř

po odloučení skupiny hydroxypyrolidin-urey (26 %).

Eliminace

Poločas larotrektinibu v plazmě pacientů s nádorem, jimž byl přípravek VITRAKVI podáván v dávce

100 mg dvakrát denně, byl přibližně 3 hodiny. Průměrná clearance (Cl) larotrektinibu byla po

intravenózním podání i.v. mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg přípravku

VITRAKVI 34 l/h.

Exkrece

Po perorálním podání 100 mg radioaktivně značeného larotrektinibu zdravým dospělým subjektům

bylo 58 % aplikované radioaktivity zachyceno ve stolici a 39 % v moči. Po podání dávky i.v.

mikrotraceru a současném perorálním podání dávky 100 mg larotrektinibu bylo 35 % aplikované

radioaktivity zachyceno ve stolici a 53 % v moči. Množství vyloučené močí jako nezměněná látka

tvořilo po podání dávky i.v. mikrotraceru 29 %, což ukazuje, že přímá renální eliminace tvoří 29 %

celkové hodnoty clearance.

Linearita/nelinearita

Plocha pod křivkou koncentrace v plazmě/čas (AUC) a maximální koncentrace v plazmě (C_max)

larotrektinibu po podání jedné dávky byla u zdravých dospělých subjektů až do 400 mg úměrná dávce

a při dávkách 600 až 900 mg mírně vyšší než úměrná.

Zvláštní populace
Pediatričtí pacienti
Na základě farmakokinetických populačních analýz byla expozice (C_maxa AUC) u pediatrických
pacientů při doporučené dávce 100 mg/m²a maximální výši 100 mg dvakrát denně vyšší než
u dospělých (ve věku ≥ 18 let), jimž byla podávána dávka 100 mg dvakrát denně (viz tabulka 8).
Údaje definující expozici u malých dětí (ve věku 1 měsíc až < 2 roky) při doporučené dávce jsou
omezené (n=46).

Tabulka 8: Expozice (C_maxa AUC^a) u pacientů podle věkových skupin a doporučené dávky 100 mg/m²s maximální dávkou 100 mg dvakrát denně.

Věková skupina

n=438^b

Násobný rozdíl ve srovnání s pacienty ve věku

≥ 18 let^c

Cmax

AUC^a

1 až < 3 měsíců

3,2

4,5

3 až < 6 měsíců

3,0

3,2

6 až < 12 měsíců

2,1

1,7

1 až < 2 roky

1,6

1,1

2 až < 6 let

1,6

1,1

6 až < 12 let

1,3

1,2

12 až < 18 let

0,9

0,8

≥ 18 let

285

1,0

^aplocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase v ustáleném stavu

^bpočet pacientů od sběru dat 23. září 2024

^cnásobný rozdíl je poměr uvedené věkové skupiny ke skupině ≥18 let věku. Násobný rozdíl 1 neznamená rozdíl

Simulace ukázaly, že dávka 50 mg/m²dvakrát denně u pacientů ve věku méně než 3 měsíců vede k

expozicím srovnatelným s pacienty ve věku 3 měsíců až méně než 2 roky při dávce 100 mg/m²

dvakrát denně, aniž by ukazatelé expozice (C_max, AUC, C_trough) klesly pod simulovanou expozici

pacientů ve věku 3 měsíců až méně než 2 roky. Klinická data pro dávku 50 mg/m²dvakrát denně u

pacientů mladších než 3 měsíce nejsou k dispozici.

Starší pacienti

Mezi pacienty ve věku ˃ 65 let a mladšími pacienty (< 65 let) není žádný klinicky významný rozdíl

v expozici larotrektinibu.

Pacienti s poruchou funkce jater

U subjektů s lehkou (třída A dle Childa aPugha), středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou

(třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater a u zdravých dospělých kontrolních subjektů

s normální funkcí jater odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlaví byla provedena jedna

studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka larotrektinibu ve výši 100 mg

U subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater bylo ve srovnání se subjekty

s normální funkcí jater pozorováno 1,3násobné, 2násobné, resp.3,2násobné zvýšení hodnoty AUC_0-in

larotrektinibu. Bylo zjištěno, že hodnota C_maxmírně vzrostla, a to 1,1krát, 1,1krát, resp. 1,5krát.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U subjektů v terminálním stadiu onemocnění ledvin vyžadujících dialýzu a u zdravých dospělýc

kontrolních subjektů s normální funkcí ledvin odpovídající věku, indexu tělesné hmotnosti a pohlav

byla provedena jedna studie farmakokinetiky. Všem subjektům byla podána jedna dávka

larotrektinibu ve výši 100 mg. U subjektů s poruchou funkce ledvin bylo ve srovnání se subjekty

s normální funkcí ledvin pozorováno 1,25násobné zvýšení hodnoty C_maxlarotrektinibu a 1,46násobn

zvýšení hodnoty AUC_0-inflarotrektinibu.

Další zvláštní populace

Z analýzy populační farmakokinetiky vyplývá, že pohlaví a rasa nemají vliv na systémovou expozici

larotrektinibu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Systémová toxicita

Systémová toxicita byla hodnocena ve studiích s denním perorálním podáváním potkanům a opicím

po dobu až 3 měsíců. Kožní léze limitující dávku byly pozorovány pouze u potkanů a byly primární

příčinou mortality a morbidity. U opic kožní léze pozorovány nebyly.

Klinické známky gastrointestinální toxicity limitovaly dávku u opic. U potkanů byla při dávkách

odpovídajících 1- až 2násobku hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky

pozorována těžká toxicita (STD10). U opic nebyla při dávkách odpovídajících > 10násobku hodnoty

AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky pozorována žádná relevantní systémová

toxicita.

Embryotoxicita/teratogenita

Při denním podávání dávek toxických pro matku (tj. odpovídajících 32násobku (potkani) a 16násobku

(králíci) hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky) březím potkanům a králíkům

v období organogeneze nebyl larotrektinib teratogenní ani embryotoxický. U obou druhů prochází

larotrektinib placentou.

Reprodukční toxicita

Studie fertility nebyly s larotrektinibem provedeny. V 3měsíčních studiích toxicity neměl larotrektinib

v nejvyšších hodnocených dávkách odpovídajících přibližně 7násobku (samci potkanů) a 10násobku

(samci opic) hodnoty AUC u člověka po podání doporučené klinické dávky žádný histologický účinek

na samčí reprodukční orgány potkanů a opic. Kromě toho neměl larotrektinib vliv ani na

spermatogenezi u potkanů.

V 1měsíční studii opakovaného podávání dávek u potkanů bylo pozorováno nižší množství corpora

lutea, zvýšená incidence období anestru a pokles hmotnosti dělohy spojený s atrofií dělohy. Tyto

účinky byly reverzibilní. V 3měsíčních studiích toxicity u potkanů a opic nebyly při dávkách

odpovídajících přibližně 3násobku (samice potkanů) a 17násobku (samice opic) hodnoty AUC

u člověka po podání doporučené klinické dávky pozorovány žádné účinky na samičí reprodukční

orgány.

Larotrektinib byl podáván juvenilním potkanům od 7. do 70. dne po narození (postnatal day, PND).

Mortalita před odstavením kojených mláďat (před PND 21) byla pozorována při vyšší dávkové

úrovni, odpovídající 2,5 až 4násobku AUC při doporučené dávce. Účinky na růst a nervový systém

byly pozorovány při 0,5 až 4násobku AUC při doporučené dávce. Hmotnostní přírůstek u mláďat (jak

samců, tak samic) před odstavením byl snížený, přičemž u samic došlo po odstavení na konci

expozice k nárůstu, zatímco u samců zůstal hmotnostní přírůstek snížený i po odstavení, bez zotavení.

Zpomalení růstu samců bylo spojeno s opožděnou pubertou. Účinky na nervový systém (tj. změněná

funkce zadních končetin a pravděpodobně vyšší incidence zavřených očních víček) vykazovaly

částečné zotavení. Při vysoké dávkové úrovni byl také hlášen pokles míry zabřeznutí, a to i přes

normální páření.

Genotoxicita a kancerogenita

Studie kancerogenity nebyly s larotrektinibem provedeny.

Larotrektinib nebyl v testech bakteriální reverzní mutace (Amesův test) a v in vitro testech savčí

mutageneze mutagenní. V mikronukleovém in vivo testu u myší byl larotrektinib při maximální

tolerované dávce 500 mg/kg negativní.

Farmakologické studie bezpečnost

Farmakologie bezpečnosti larotrektinibu byla posuzována v několika studiích in vitro a in vivo, jež

hodnotily jeho účinky na kardiovaskulární systém, centrální nervovou, respirační a gastrointestinální

soustavu různých zvířecích druhů. Larotrektinib neměl při expozici (C_max), jež byla přibližně

6násobkem léčebné expozice u člověka, žádný nežádoucí účinek na hemodynamické parametry

a intervaly EKG u telemetricky sledovaných opic. Larotrektinib nevykázal při expozici (C_max)

minimálně 7násobně vyšší, než je expozice u člověka, žádné neurobehaviorální nálezy u dospělých

zvířat (potkanů, myší a makaků jávských). Larotrektinib neměl u potkanů při expozici (C_max) alespoň

8krát vyšší, než je léčebná expozice u člověka, žádný vliv na respirační funkce. U potkanů

larotrektinib zrychloval střevní tranzit a zvyšoval žaludeční sekreci a aciditu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Tobolka

Želatina

Oxid titaničitý (E 171)

Potiskový inkoust

Bíly šelak zbavený vosku

Hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

Oxid titaničitý (E 171)

Propylenglykol (E 1520)

Dimetikon 1000

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) s dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem

z polypropylenu (PP) a zatavenou polyethylenovou (PE) vrstvou.

Krabička obsahuje jednu lahvičku s 56 tvrdými tobolkami

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG
51368 Leverkusen
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1385/001

–	VITRAKVI 25 mg
EU/1/19/1385/002	VITRAKVI 100 mg

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace			: 19. září 2019
Datum posledního prodloužení registrace: 18. července 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

VITRAKVI 20 mg/ml perorální roztok

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

VITRAKVI 20 mg/ml perorální roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 20 mg larotrektinibu (ve formě larotrektinib-sulfátu).

Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden ml perorálního roztoku obsahuje 2 mg natrium-benzoátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální roztok.

Bezbarvý až žlutý nebo oranžový nebo červený nebo hnědavý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek

VITRAKVI je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se

solidními nádory, které vykazují fúzní gen neurotrofní receptorové tyrozinkinázy (NTRK),

kteří mají lokálně pokročilé, metastazující onemocnění nebo u nichž by chirurgická resekce

pravděpodobně vedla k závažné morbiditě a

pro které neexistují uspokojivé možnosti léčby (viz bod 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem VITRAKVI má zahájit lékař se zkušenostmi s podáváním onkologické léčby.

Před zahájením léčby přípravkem VITRAKVI je třeba ze vzorku nádoru potvrdit pomocí

validovaného testu přítomnost fúzního genu NTRK.

Dávkování

Dospělí

Doporučená dávka u dospělých je 100 mg larotrektinibu dvakrát denně až do progrese onemocnění

nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita.

Pediatrická populace

Dávkování u pediatrických pacientů vychází z plochy povrchu těla (body surface area, BSA).

Doporučená dávka larotrektinibu u pediatrických pacientů je 100 mg/m²podávaná dvakrát denně

(v maximální výši 100 mg na dávku) až do progrese onemocnění nebo dokud se neobjeví nepřijatelná

toxicita.

U pediatrických pacientů od narození do méně než 3 měsíců věku je doporučená počáteční dávka 50

mg/

m²

podávaná dvakrát denně (viz bod 5.2).

Vynechání dávky

Pokud pacient dávku vynechá, nemá užít dvě dávky současně, aby nahradil vynechanou dávku, nýbrž

užít další dávku v následující stanovenou dobu. Jestliže pacient po užití dávky zvrací, nemá užít

dodatečnou dávku, aby nahradil dávku eliminovanou zvracením.

Úprava dávky

U všech nežádoucích účinků 2. stupně může být vhodné pokračovat v podávání dávky, doporučuje se

však pečlivě sledovat pacienta, aby nedošlo ke zhoršení toxicity.

U všech nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně nedoprovázených abnormálními hodnotami testů

funkce jater:

Přípravek VITRAKVI je třeba vysadit, dokud nežádoucí účinek nevymizí nebo se nezlepší na

stupeň z výchozího stavu či stupeň 1. Pokud dojde k ústupu obtíží do 4 týdnů, pokračujte v

další úpravě dávky.

Přípravek VITRAKVI je třeba trvale vysadit, pokud nežádoucí účinek nevymizí do 4 týdnů.

Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI pro případ nežádoucích účinků jsou uvedeny

v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávky přípravku VITRAKVI v případě nežádoucích účinků

Úprava dávky	Dospělí a pediatričtí pacienti s plochou povrchu těla alespoň 1,0 m²	Pediatričtí pacienti ve věku 3 měsíců a více s plochou povrchu těla méně než 1,0 m²	Pediatričtí pacienti ve věku do 3 měsíců
První	75 mg dvakrát denně	75 mg/m²dvakrát denně	25 mg/m²dvakrát denně
Druhá	50 mg dvakrát denně	50 mg/m²dvakrát denně
Třetí	100 mg jednou denně	25 mg/m²dvakrát denně^a

^aPediatričtí pacienti užívající třetí úpravu dávky na 25 mg/m² dvakrát denně mají zůstat na této dávce (25 mg/m² dvakrát denně) i v případě, že se během léčby plocha povrchu jejich těla zvyšuje.

U pacientů, kteří nejsou schopni přípravek VITRAKVI snášet ani po třech úpravách dávky, je nutno
podávání přípravku VITRAKVI trvale ukončit.

Doporučené úpravy dávky pro případ abnormálních hodnot testů funkce jater během léčby
přípravkem VITRAKVI jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Doporučené úpravy dávky a léčba přípravkem VITRAKVI v případě abnormálních hodnot jaterních funkčních testů

Laboratorní parametry

Doporučená opatření

2. stupeň ALT a/nebo AST (> 3krát ULN a ≤ 5krát ULN)

Po zjištění toxicity 2. stupně provádějte často sériová laboratorní vyšetření, dokud se nežádoucí účinek neupraví. Cílem je zjistit, zda je nutné podávání dávek přerušit nebo dávky snížit.

3. stupeň ALT a/nebo AST (> 5krát ULN a ≤ 20krát ULN) nebo
4. stupeň ALT a/nebo AST (> 20krát ULN) s bilirubinem < 2krát ULN

Přerušte léčbu, dokud se nežádoucí účinek neupraví nebo nezlepší na hodnotu z výchozího stavu. Často sledujte funkci jater, dokud se nežádoucí účinek neupraví nebo nevrátí na hodnotu z výchozího stavu. Pokud se nežádoucí účinek neupraví, léčbu trvale vysaďte.
Pokud se nežádoucí účinek upraví, léčbu znovu zahajte v dávce odpovídající hodnotě při následující úpravě dávky. Léčba se má znovu zahájit jen u těch pacientů, u nichž přínos převažuje nad rizikem.
Pokud po opětném zahájení léčby dojde ke zvýšení hodnoty na 4. stupeň ALT a/nebo AST, léčbu trvale vysaďte.

ALT a/nebo AST ≥ 3krát ULN s bilirubinem ≥ 2krát ULN

Vysaďte léčbu a často sledujte funkci jater, dokud se nežádoucí účinek neupraví nebo nevrátí na hodnotu z výchozího stavu.
Zvažte trvalé vysazení léčby.
Léčba se má znovu zahájit jen u těch pacientů, u nichž přínos převažuje nad rizikem.
Pokud se léčba znovu zahájí, má dávka odpovídat nejbližší nižší hodnotě dávky. Po opětném zahájení léčby často sledujte funkci jater.
Pokud se po opětném zahájení léčby nežádoucí účinek vyskytne znovu, léčbu trvale vysaďte.

ALT alaninaminotransferáza

AST aspartátaminotransferáza

ULN horní hranice normy (upper limit of normal)

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů není doporučena žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) až těžkou (třída C dle Childa a Pugha)

poruchou funkce jater je třeba zahajovací dávku přípravku VITRAKVI snížit o 50 %. U pacientů s

lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa aPugha) se úprava dávky nedoporučuje (viz

bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná (viz bod 5.2).

Současné podávání se silnými inhibitory CYP3A4

Pokud je současné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 nezbytné, je nutné snížit dávku přípravku

VITRAKVI o 50 %. Poté, kdy byl daný inhibitor vysazen na dobu 3 až 5 poločasů eliminace, lz

podávání přípravku VITRAKVI znovu zahájit v dávce užívané před zahájením podávání

inhibitoru CYP3A4 (viz bod 4.5).

Způsob podání

Přípravek VITRAKVI je určen k perorálnímu podání.

Přípravek VITRAKVI je k dispozici jako tobolky nebo perorální roztok s ekvivalentní perorální

biologickou dostupností a obě lékové formy jsou vzájemně zaměnitelné.

Perorální roztok se podává ústy pomocí stříkačky pro perorální podání o objemu 1 ml nebo 5 ml nebo

enterálně pomocí nazogastrické sondy.

Pro dávky do 1 ml se používá stříkačka pro perorální podání o objemu 1 ml. Vypočítaný objem

dávky se má zaokrouhlit na nejbližších 0,1 ml.

Pro dávky 1 ml a vyšší se používá stříkačka pro perorální podání o objemu 5 ml. Dávku je

nutno stanovit na nejbližších 0,2 ml objemu.

Přípravek VITRAKVI se nesmí mísit s výživovými přípravky, pokud se podává nazogastrickou

sondou. Mísení s výživovými přípravky by mohlo vést k neprůchodnosti sondy.

Pokyny k použití stříkaček pro perorální podání a vyživovacích sond viz bod 6.6.

Perorální roztok VITRAKVI lze podávat s jídlem nebo bez jídla, ale přípravek VITRAKVI se nemá

užívat s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost napříč nádorovými typy
Přínos přípravku VITRAKVI byl stanoven v jednoramenných klinických studiích zahrnující relativně
malé vzorky pacientů, jejichž nádory vykazovaly fúzní gen NTRK. Příznivý účinek přípravku
VITRAKVI byl u omezeného počtu nádorových typů prokázán na základě celkového výskytu a trvání
odpovědi. Účinek může být kvantitativně odlišný v závislosti na typu nádoru a stejně tak i na
doprovodných genetických změnách (bod 5.1). Z těchto důvodů se má přípravek VITRAKVI
používat pouze v případě, že neexistují žádné možnosti léčby, pro které byl prokázán klinický přínos,
nebo pokud byly tyto možnosti léčby vyčerpány (tj. neexistují uspokojivé možnosti léčby).
Neurologické nežádoucí účinky
U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly hlášeny neurologické nežádoucí účinky včetně
závratě, poruch chůze a parestezie (viz bod 4.8). Nástup většiny nežádoucích účinků neurologického
charakteru byl zaznamenán v průběhu prvních tří měsíců léčby. V závislosti na závažnosti
a přetrvávání uvedených symptomů je třeba zvážit vysazení, snížení dávky nebo ukončení léčby
přípravkem VITRAKVI (viz bod 4.2).

Hepatotoxicita

U pacientů, jimž byl podáván larotrektinib, byly pozorovány abnormální hodnoty jaterních funkčních

testů, včetně zvýšení hladiny ALT, AST, alkalické fosfatázy (ALP) a bilirubinu (viz bod 4.8).

K většině případů zvýšení hladiny ALT a AST došlo do 3 měsíců od zahájení léčby. Byly hlášeny

případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2., 3. nebo 4. stupně závažnosti

a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN.

U pacientů se zvýšením hladiny jaterních aminotransferáz je třeba podle závažnosti hepatotoxicity

podávání přípravku VITRAKVI přerušit, upravit jeho dávku nebo jej trvale vysadit (viz bod 4.2).

Před podáním první dávky, poté během prvního měsíce léčby každé 2 týdny, následovně v průběh

prvních 6 měsíců léčby každý měsíc a poté pravidelně během léčby je tedy třeba sledovat funkci jater

včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu. Pacienty, u nichž došlo ke zvýšení hladiny

aminotransferáz, je nutné vyšetřovat častěji (viz bod 4.2).

Současné podávání s induktory CYP3A4/P-gp

U přípravku VITRAKVI je nutno se vyvarovat současného podávání se silnými nebo středně silnými

induktory CYP3A4/P-gp vzhledem k riziku snížené expozice (viz bod 4.5).

Antikoncepce u žen a mužů

Ženy ve fertilním věku musí

během užívání přípravku VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po ukončení

léčby používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.5 a 4.6).

Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je nutno poučit, aby

během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce

účinnou antikoncepci (viz bod 4.6).

Důležité informace o některých složkách přípravku

Natrium-benzoát: tento léčivý přípravek obsahuje 2 mg v 1 ml.

Sodík: tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 5 ml, to znamená, že je

v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných látek na larotrektinib

Účinky inhibitorů CYP3A, P-gp a BCRP na larotrektinib

Larotrektinib je substrát cytochromu P450 (CYP) 3A, P-glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistenc

karcinomu prsu (BCRP). Současné podávání přípravku VITRAKVI se silnými nebo středně silnými

inhibitory CYP3A a inhibitory P-gp a BCRP (např. atanazavirem, klarithromycinem, indinavirem,

itrakonazolem, ketokonazolem, nefazodonem, nelfinavirem, ritonavirem, sachinavirem,

telithromycinem, troleandomycinem, vorikonazolem nebo grapefruitem) může zvýšit koncentraci

larotrektinibu v plazmě (viz bod 4.2).

Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg

dávky přípravku VITRAKVI a 200 mg itrakonazolu (silný inhibitor CYP3A a inhibitor P-gp a BCRP)

jednou denně po dobu 7 dní zvýšilo C_maxlarotrektinibu 2,8krát a AUC larotrektinibu 4,3krát.

Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100mg

dávky přípravku VITRAKVI a jedné 600mg dávky rifampicinu (inhibitor P-gp a BCRP) zvýšilo C_max

larotrektinibu 1,8krát a AUC larotrektinibu 1,7krát.

Účinky induktorů CYP3A a P-gp na larotrektinib

Současné podávání přípravku VITRAKVI se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A

a silnými induktory P-gp (např. karbamazepinem, fenobarbitalem, fenytoinem, rifabutinem,

rifampicinem nebo třezalkou tečkovanou) může snížit koncentraci larotrektinibu v plazmě a je nut

se ho vyvarovat (viz bod 4.4).

Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání jedné 100m

dávky přípravku VITRAKVI a 600 mg rifampicinu (silný induktor CYP3A a P-gp) jedenkrát denn

po dobu 11 dní snížilo C_maxlarotrektinibu o 71 % a AUC larotrektinibu o 81 %. Nejsou k dispozici

klinické údaje o účinku středně silného induktoru, ale očekává se snížení expozice larotrektinibu.

Účinky larotrektinibu na jiné látky

Účinky larotrektinibu na substráty CYP3A

Klinické údaje získané u zdravých dospělých subjektů ukazují, že současné podávání přípravku

VITRAKVI (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dní) zvýšilo C_maxperorálně podávaného midazolam

a jeho AUC ve srovnání s midazolamem samotným 1,7krát, což naznačuje, že larotrektinib je slab

inhibitor CYP3A.

Při současném podávání substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím (např. alfentanilu,

cyklosporinu, dihydroergotaminu, ergotaminu, fentanylu, pimozidu, chinidinu, sirolimu nebo

takrolimu) pacientům užívajícím přípravek VITRAKVI je nutno postupovat opatrně. Je-li souběžn

podávání substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým rozmezím u pacientů užívajících přípravek

VITRAKVI nutné, může být třeba s ohledem na nežádoucí účinky dávku substrátů CYP3A snížit.

Účinky larotrektinibu na substráty CYP2B6

Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib indukuje CYP2B6. Současné podávání

larotrektinibu se substráty CYP2B6 (např. bupropionem, efavirenzem) může snížit jejich expozici

Účinky larotrektinibu na substráty jiných transportérů

Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je inhibitor OATP1B1.

Nebyly provedeny žádné

klinické studie zkoumající interace se substráty OATP1B1. Proto nelze vyloučit, že

současné

podávání larotrektinibu se substráty OATP1B1 (např. valsartanem, statiny) může zvýšit jejich

expozici.

Účinky larotrektinibu na substráty enzymů regulovaných PXR

Studie provedené in vitro ukazují, že larotrektinib je slabý induktor enzymů regulovaných PXR (např.

CYP2C rodinu a UGT). Současné podávání larotrektinibu se substráty CYP2C8, CYP2C9 nebo

CYP2C19 (např. repaglinidem, warfarinem, tolbutamidem nebo omeprazolem) může snížit jejich

expozici.

Hormonální antikoncepce

V současné době není známo, zda larotrektinib může snižovat účinnost systémově působící

hormonální antikoncepce. Jako preventivní opatření je třeba doporučit ženám užívajícím systémov

působící hormonální antikoncepci doporučit, aby k této antikoncepci přidaly bariérovou metodu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Na základě mechanismu účinku nelze vyloučit riziko poškození plodu při podávání larotrektinibu

těhotným ženám. Ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby přípravkem VITRAKVI

podstoupit těhotenský test

Ženy ve fertilním věku je rovněž třeba poučit, aby během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň

jeden měsíc po užití poslední dávky používaly vysoce účinnou antikoncepci. V současné době nen

známo, že by larotrektinib snižoval účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Jako

preventivní opatření je třeba doporučit ženám užívajícím systémově působící hormonální

antikoncepci doporučit, aby k této antikoncepci přidaly bariérovou metodu.

Muže s reprodukčním potenciálem s netěhotnou partnerkou ve fertilním věku je třeba poučit, aby

během léčby přípravkem VITRAKVI a alespoň jeden měsíc po užití poslední dávky používali vysoce

účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání larotrektinibu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz

bod 5.3).

Podávání přípravku VITRAKVI v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se larotrektinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.

Kojení má být během léčby přípravkem VITRAKVI a 3 dny po podání poslední dávky přerušeno

Fertilita

Klinické údaje o účinku larotrektinibu na fertilitu nejsou k dispozici. Ve studiích toxicity po

opakovaném podávání nebyly pozorovány žádné relevantní účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek VITRAKVI má mírný vliv

na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

U pacientů, jimž byl

podáván larotrektinib, byly během prvních 3 měsíců léčby hlášeny závratě a únava, převážně 1. a

2. stupně. Ty mohou mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje v tomto období. Pacienty je třeba

upozornit, aby neřídili ani neobsluhovali stroje, dokud si nejsou přiměřeně jisti, že léčba přípravkem

VITRAKVI na ně nemá negativní vliv (viz bod 4.4).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku VITRAKVI (≥ 20 %) byly v pořadí dle klesající

frekvence zvýšená hladina ALT (36 %), zvýšená hladina AST (33 %), zvracení (30 %), anemie

(28 %), zácpa (28 %), průjem (27 %), nauzea (24 %), únava (23 %) a závrať (20 %).

Většina těchto nežádoucích účinků byla 2. nebo 3. stupně. U nežádoucích účinků sníženého počt

neutrofilů (2 %), zvýšené hladiny ALT (1 %), zvýšené hladiny AST, sníženého počtu leukocytů,

sníženého počtu trombocytů, svalové slabosti a zvýšené hladiny alkalické fosfatázy v krvi (u každého

< 1 %) byl nejvyšším hlášeným stupněm 4. stupeň. U nežádoucích účinků anemie (7 %), zvýšení

tělesné hmotnosti (6 %), průjmu (4 %), poruch chůze a zvracení (u každého 1 %) a únavy, závrat

parestezie, nauzey, myalgie a zácpy (u každého < 1 %) byl nejvyšším hlášeným stupněm 3. stupeň.

Trvalé ukončení léčby přípravkem VITRAKVI z důvodů naléhavé léčby nežádoucích účinků se

vyskytlo u 2 % pacientů (po 2 případech sníženého počtu neutrofilů, zvýšené hladiny ALT a zvýšené

hladiny AST, po 1 případu poruch chůze a svalové slabosti). K většině nežádoucích účinků vedoucíc

ke snížení dávky došlo v prvních třech měsících léčby.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Bezpečnost přípravku VITRAKVI byla hodnocena u 361 pacientů s nádory s pozitivitou fúzního genu

NTRK v jednom ze tří probíhajících klinických hodnocení, studií 1, 2 („NAVIGATE“) a 3

(„SCOUT“) a v období po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní charakteristika populace

zahrnovala pacienty s mediánem věku 39,0 let (rozmezí: 0 až 90), 37 % bylo pediatrických pacientů.

Medián doby léčby pro celkovou bezpečnostní populaci (n=361) byl 16,2 měsíce (rozmezí: 0,1 až

89,1).

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů (n=361) léčených přípravkem VITRAKVI jsou uvedeny

v tabulce 3 a tabulce 4.

Nežádoucí účinky přípravku jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů.

Skupiny nežádoucích účinků dané frekvence jsou definovány pomocí následující konvence: velmi

časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až

< 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnost

Tabulka 3: Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s nádorem pozitivních na fúzní gen TRK

léčených přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce (celková bezpečnostní populace, n=361)

a v období po uvedení přípravku na trh

Třídy orgánových systémů

Frekvence

Všechny stupně

3. /4. stupeň

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Anemie

Snížený počet neutrofilů

(neutropenie)

Snížený počet leukocytů

(leukopenie)

Časté

Snížený počet trombocytů (trombocytopenie)

Anemie

Snížený počet neutrofilů

(neutropenie)^a

Snížený počet leukocytů

(leukopenie)^a

Méně časté

Snížený počet trombocytů

(trombocytopenie)^{a, b}

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Závrať

Časté

Poruchy chůze

Parestezie

Méně časté

Závrať

Parestez

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Nauzea

Zácpa

Zvracen

Průjem

Časté

Dysgeuzie^c

Průjem

Zvracen

Méně časté

Nauzea

Zácpa

Poruchy jater

Není známo

Poškození jater^d

a žlučových cest

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

Myalgie

Časté

Svalová slabost

Méně časté

Myalgie

Svalová slabost^{a, b}

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace

Velmi časté

Únava

Méně časté

Únava

Vyšetření

Velmi časté

Zvýšená alaninaminotransferáza

(ALT)

Zvýšená

aspartátaminotransferáza (AST)

Zvýšení tělesné hmotnosti

(abnormální přírůstek tělesné

hmotnosti)

Časté

Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi

Zvýšená

alaninaminotransferáza

(ALT)

Zvýšená

aspartátaminotransferáza

(AST)

Zvýšení tělesné hmotnosti

(abnormální přírůstek

tělesné hmotnosti)

Méně časté

Zvýšená alkalická fosfatáza v krvi^{a, b}

^aByly hlášeny nežádoucí účinky 4. stupně

^bFrekvence činila u každého stupně < 1 %

^cNežádoucí účinek dysgeuzie zahrnuje preferované termíny „dysgeuzie“ a „porucha chuti“ ^dZahrnuje případy s hodnotou ALT/AST ≥ 3krát ULN a hodnotou bilirubinu ≥ 2krát ULN

Tabulka 4: Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů s nádorem pozitivních na fúzn

gen TRK léčených přípravkem VITRAKVI v doporučené dávce (n=135); všechny stupně

Třídy

orgánových systémů

Frekvence

Kojenci a

Děti

Dospívajíc

Pediatričtí

batolat

pacient

(n=43)^a

(n=67)^b

(n=25)^c

(n=135

)

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Anemie

Snížený počet

Anemie

Snížený poče

Snížený počet

neutrofilů

Snížený poče

neutrofilů

(neutropenie)

neutrofilů

(neutropenie)

Snížený

počet

(neutropenie)

Snížený

počet

Snížený

počet

leukocytů

Snížený

počet

leukocytů

(leukopenie)

leukocytů

(leukopenie)

Snížený počet

trombocyt

trombocytů

(trombocytopenie)

Časté

Snížený počet

trombocyt

(trombocytopenie)

Poruchy nervového systému

Velmi časté

Závrať

Časté

Závrať

Parestezie

Závrať

Parestezie

Poruchy chůze

Parestezie

Poruchy chůz

Gastrointestináln í poruchy

Velmi časté

Nauzea

Zácpa

Zvracen

Průjem

Časté

Dysgeuzie

Poruchy svalové a kosterní

soustavy a

pojivové tkáně

Velmi časté

Myalgi

Časté

Svalová slabost

Svalová slabos

Svalová slab

ost

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Únava

Vyšetření

Velmi časté

Zvýšen

Zvýšená

alaninaminotransfe

Alaninaminotransa

ráza (ALT

)

ráza (ALT)

eráza (ALT)

Zvýšen

Zvýšená

aspartátaminotrans

feráza (AST)

Zvýšení tělesné

Zvýšení tělesn

Zvýšení těles

né

hmotnosti

(abnormální

(abnormál

ní

(abnormáln

(abnormální

přírůstek tělesné

přírůstek tělesn

přírůstek těle

sné

hmotnosti)

Zvýšená a

lkalická

Zvýšená

Zvýšená alka

lická

fosfatáza v krvi

Zvýšená al

kalická

alkalická fosfatáza

fosfatáza v krvi

v krvi

Kojenci/batolata (28 dní až 23 měsíců): hlášeno 5 případů snížení počtu neutrofilů (neutropenie) a 2 případy zvýšené

alkalické fosfatázy v krvi stupně 4. Případy stupně 3 zahrnovaly 11 případů snížení počtu neutrofilů (neutropenie),

4 případy zvýšené ALT, po 3 případech anemie, průjmu a zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek

tělesn

hmotnosti), po 2 případech zvýšené alkalické fosfatázy v krvi a zvracení a 1 případ zvýšené AST.

^bDěti (2 až 11 let): hlášen 1 případ sníženého počtu leukocytů stupně 4. Devět případů stupně 3 bylo hlášeno pro snížení

počtu neutrofilů (neutropenie), 4 případy pro zvýšení tělesné hmotnosti (abnormální přírůstek tělesné hmotnosti), po

2 případech zvýšené ALT, anemie, průjmu a zvracení a po 1 případu pro zvýšenou AST, poruchy chůze, parestezii

a myalgii.

^cDospívající (12 až < 18 let): nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně 4. Nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny po

1 případu zvýšené ALT, zvýšené AST, únavy, poruch chůze a svalové slabosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Neurologické nežádoucí účinky

V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti (n = 361) byl nejvyšším pozorovaným stupněm

neurologických nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupeň, jenž byl zaznamenán u 10 (3 %) pacientů;

zahrnoval poruchy chůze (4 pacienti, 1 %), závrať (3 pacienti, ≤ 1 %) a parestezii (3 pacienti, ≤ 1 %).

Celková incidence byla 20 % u závrati, 7 % u parestezie a 5 % u poruch chůze. Neurologické

nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky nebo přerušení léčby zahrnovaly závrať (1 %), poruchy

chůze (< 1 %) a parestezii (< 1 %). Jeden pacient trvale ukončil léčbu kvůli poruchám chůze

3. stupně. Ve všech případech s výjimkou jednoho mohli pacienti s doloženou protinádorovou

aktivitou, jimž bylo nutné snížit dávku, pokračovat v užívání snížených dávek a/nebo podle rozpisu

(viz bod 4.4).

Hepatotoxicita

U pacientů léčených přípravkem VITRAKVI byly pozorovány abnormální hodnoty testů funkce jater,

včetně hladiny ALT, AST, ALP a bilirubinu.

V databázi vyhodnocení celkové bezpečnosti (n = 361) bylo nejvyšším pozorovaným stupněm

zvýšení aminotransferáz zvýšení hladiny ALT 4. stupně u 7 pacientů (2 %) a zvýšení hladiny AST

u 4 pacientů (1 %). Zvýšení hladiny ALT 3. stupně bylo zaznamenáno u 26 pacientů (7 %) a AST 3.

stupně u 22 pacientů (6 %). Většina zvýšení hladiny 3. stupně byla přechodná, objevila se v prvních

třech měsících léčby a upravila se na 1. stupeň do 3.– 4. měsíce. Zvýšení hladiny ALT 2. stupně bylo

pozorováno u 37 pacientů (10 %) a AST 2. stupně u 33 pacientů (9 %), zvýšení hladiny ALT

1. stupně pak u 173 pacientů (48 %) a AST 1. stupně u 177 (49 %) pacientů.

Ke zvýšení hladiny ALT a AST vedoucímu k úpravě dávky nebo přerušení léčby došlo u 25 (7 %)

pacientů, resp. 21 (6 %) pacientů (viz bod 4.4). Dva pacienti ukončili trvale léčbu – 1 pacient kvůli

zvýšení hladiny ALT 3. stupně a 1 pacient kvůli zvýšení hladiny AST 3. stupně.

Byly hlášeny případy hepatotoxicity se zvýšením hladiny ALT a/nebo AST 2., 3. nebo 4. stupně

závažnosti a zvýšení hladiny bilirubinu ≥ 2krát ULN. U některých byl přípravek VITRAKVI vysazen

a pak znovu podáván ve snížené dávce, zatímco u jiných byla léčba trvale vysazena (viz bod 4.4).

Další informace týkající se zvláštních populací

Pediatričtí pacienti

Z 361 pacientů léčených přípravkem VITRAKVI bylo 135 (37 %) pacientů ve věku od narození do

18 let (n=13 od narození až < 3 měsíce, n=4 ve věku ≥ 3 měsíce až < 6 měsíců, n=17 ve věku ≥ 6

měsíců až < 12 měsíců, n = 9 ve věku ≥ 12 měsíců až < 2 roky, n=30 ve věku ≥ 2 roky až 6 let, n=37

ve věku ≥ 6 let až < 12 let, n=25 ve věku ≥ 12 let až < 18 let). Většina nežádoucích účinků dosáhla

závažnosti 1. nebo 2. stupně a vymizela, aniž by bylo nutné upravit dávky přípravku VITRAKVI nebo

přípravek vysadit. Nežádoucí účinky závažnosti 3. nebo 4. stupně byly obecně častěji pozorovány u

pacientů ve věku < 6 let. Byly hlášeny u 77 % pacientů od narození do < 3 měsíce a u 47 % pacientů

ve věku ≥ 3 měsíce až < 6 let. Bylo hlášeno, že snížení počtu neutrofilů vedlo k přerušení studijní

medikace, úpravě dávky a přerušení dávkování.

Starší pacienti

Z 361 pacientů v populaci pro vyhodnocení celkové bezpečnosti, kterým byl přípravek VITRAKVI

podáván, bylo 69 (19 %) pacientů ve věku 65 let nebo starších a 22 (6 %) pacientů ve věku 75 let

nebo starších. Bezpečnostní profil u starších pacientů (≥ 65 let) odpovídá bezpečnostnímu profilu

pozorovanému u mladších pacientů. Nežádoucí účinek závrať (30 % vs. 28 % u všech dospělých

pacientů), anemie (36 % vs. 28 % u všech dospělých pacientů), průjem (25 % vs. 23 % u všech

dospělých pacientů), svalová slabost (13 % vs. 11 % u všech dospělých pacientů), snížený počet

trombocytů (12 % vs. 6 % u všech dospělých pacientů), poruchy chůze (9 % vs. 5 % u všech

dospělých pacientů) a dysgeuzie (9 % vs. 6 % u všech dospělých pacientů) byly častější u pacientů ve

věku 65 let nebo starších.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím

národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním přípravkem VITRAKVI jsou omezené. Příznaky předávkování nebyly

stanoveny. V případě předávkování mají lékaři zajistit obecná podpůrná opatření a pacienta léčit

symptomaticky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika a imunomodulační léčiva, cytostatika, inhibitory

proteinkináz, ATC kód:

L01EX12

Mechanismus účinku

Larotrektinib je adenosintrifosfát (ATP) kompetitivní a selektivní inhibitor kinázy tropomyozinových

receptorů (TRK) záměrně připravený tak, aby nedocházelo k jeho aktivitě s necílenými (off-target)

kinázami. Cílem působení larotrektinibu je rodina proteinů TRK zahrnující proteiny TRKA, TRKB

a TRKC, jež jsou zakódovány prostřednictvím genů NTRK1, NTRK2 a NTRK3 (v uvedeném pořadí).

V širokém panelu testů purifikace enzymů inhiboval larotrektinib TRKA, TRKB a TRKC, hodnoty

IC₅₀přitom dosahovaly 5-11 nM. K jediné další aktivitě kinázy docházelo při koncentraci 100krá

vyšší. U nádorových modelů in vitro a in vivo larotrektinib vykazoval protinádorovou aktivitu u buněk

s konstitutivní aktivací proteinů TRK způsobenou genovou fúzí, delecí regulační domény proteinu,

nebo u buněk s overexpresí proteinů TRK.

In-frame genové fúze, jež jsou důsledkem přestavby chromozomů lidských genů NTRK1, NTRK2

a NTRK3, vedou k tvorbě onkogenních fúzních proteinů TRK. Výsledné nové chimérické onkogenní

proteiny jsou aberantně exprimovány, podněcují konstitutivní aktivitu kinázy a následně aktivují

navazující buněčné signální dráhy, které se podílí na proliferaci a přežití buněk. To vede ke vzniku

nádoru způsobeného fúzí TRK.

Byly pozorovány mutace spojené se získanou rezistencí po progresi při podávání inhibitorů TRK

Larotrektinib vykazoval minimální aktivitu u buněčných linií s bodovými mutacemi v doméně kinázy

TRKA, včetně klinicky identifikované mutace spojené se získanou rezistencí G595R. Bodové mutace

v doméně kinázy TRKC spojené s klinicky identifikovanou získanou rezistencí k larotrektinibu

zahrnují G623R, G696A a F617L.

Molekulární příčiny rezistence k larotrektinibu nejsou známy. Proto není známo, zda přítomnos

souběžně působícího onkogenního činitele navíc k NTRK genové fúzi má vliv na účinnost TRK

inhibice. Měřený dopad všech průvodních změn genomu na účinnost larotrektinibu je uveden níže

(viz klinická účinnost).

Farmakodynamické účinky

Srdeční elektrofyziologie

U 36 zdravých dospělých subjektů, jimž byly podávány jednotlivé dávky v rozmezí 100 mg až

900 mg, nevedl přípravek VITRAKVI ke klinicky relevantnímu prodloužení QT intervalu.

Dávka 200 mg odpovídá maximální expozici (C_max) podobné expozici pozorované po podán

larotrektinibu 100 mg dvakrát denně v ustáleném stavu. Po podání dávky přípravku VITRAKVI bylo

pozorováno zkrácení intervalu QTcF, přičemž maximální průměrný účinek byl pozorován mezi 3 a

24 hodinami po C_max, s poklesem geometrického průměru QTcF oproti výchozímu stavu o -13,2 ms

(rozmezí -10 až -15,6 ms). Klinický význam tohoto zjištění nebyl stanoven.

Klinická účinnost

Přehled studií

Účinnost a bezpečnost přípravku VITRAKVI byla studována ve třech multicentrických, otevřených

klinických studiích s jedním ramenem u dospělých a pediatrických pacientů s nádory (tabulka 5). Dvě

studie stále probíhají

Účast ve studii 1 a studii 3 („SCOUT“) byla umožněna pacientům s dokumentovanou fúzí genu NTRK

i bez ní. Nezbytným předpokladem pro zařazení pacientů do studie 2 („NAVIGATE“) byl nádo

způsobený fúzí TRK. Soubor sdružené primární analýzy pro vyhodnocení účinnosti zahrnoval

364 pacientů s nádory způsobenými fúzí TRK zařazených do všech tří studií, kteří měli měřitelné

onemocnění posouzené na základě kritérií RECIST, verze 1.1, primární nádor nezasahující CN

a jimž byla k červenci 2024 podána alespoň jedna dávka larotrektinibu. Předpokladem zařazení