Vaborem 1 g/1 g prášek pro koncentrát pro infuzní roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vaborem 1 g/1 g prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje trihydrát meropenemu odpovídající 1 g meropenemu a 1 g vaborbaktamu.

Po rekonstituci obsahuje 1 ml roztoku 50 mg meropenemu a 50 mg vaborbaktamu (viz bod 6.6).

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna injekční lahvička obsahuje přibližně 10,9 mmol sodíku (asi 250 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát).

Bílý až světle žlutý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vaborem je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých (viz body 4.4 a 5.1):

• komplikované infekce močových cest (kIMC), včetně pyelonefritidy
• komplikované intraabdominální infekce (kIAI).
• nozokomiální pneumonie (NKP) včetně ventilátorové pneumonie (VP).

Léčba pacientů s bakteriemií, která se objevuje v souvislosti s jakoukoliv výše uvedenou infekcí nebo existuje podezření na takovou souvislost.

Přípravek Vaborem je také indikován k léčbě infekcí způsobených aerobními gramnegativními mikroorganismy u dospělých pacientů s omezenými terapeutickými možnostmi (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se vhodného použití antibakteriálních léků.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Vaborem se má používat k léčbě infekcí způsobených gramnegativními organismy u dospělých pacientů s omezenými terapeutickými možnostmi pouze po konzultaci s lékařem s odpovídajícími zkušenostmi s léčbou infekčních chorob (viz body 4.4 a 5.1).

Dávkování

Tabulka 1 ukazuje doporučenou intravenózní dávku pro pacienty s clearance kreatininu (CrCl) ≥40 ml/min (viz body 4.4 a 5.1).

Tabulka 1: Doporučená intravenózní dávka pro pacienty s clearance kreatininu (CrCl) ≥40 ml/min¹

¹ Dle výpočtu pomocí Cockcroftova-Gaultova vzorce

² Léčba může pokračovat až 14 dnů

Zvláštní populace

Starší pacienti

Úprava dávky dle věku není nutná (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Tabulka 2 ukazuje doporučené úpravy dávky pro pacienty s CrCl ≤39 ml/min.

Meropenem a vaborbaktam se odstraňují hemodialýzou (viz bod 5.2). Dávky upravené dle poruchy ledvin se mají podávat po dialýze.

Tabulka 2: Doporučené intravenózní dávky pro pacienty s CrCl ≤39 ml/min¹

¹ Dle výpočtu pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce

² Viz tabulka 1, kde je uvedeno doporučené trvání léčby

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kombinace meropenemu/vaborbaktamu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Intravenózní podání.

Přípravek Vaborem se podává intravenózní infuzí po dobu 3 hodiny.

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Hypersenzitivita na jakékoliv karbapenemové antibiotikum.

Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, závažná kožní reakce) na jakýkoliv jiný typ beta-laktamového antibiotika (např. peniciliny, cefalosporiny nebo monobaktamy).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce

U meropenemu anebo meropenemu s vaborbaktamem byly občas hlášeny závažné a někdy fatální hypersenzitivní reakce (viz body 4.3 a 4.8).

Pacienti, kteří mají v anamnéze hypersenzitivitu na karbapenemy, peniciliny nebo jiné beta-laktamové antibakteriální léky, mohou mít také hypersenzitivitu na meropenem/vaborbaktam. Před zahájením léčby přípravkem Vaborem je třeba se pozorně zeptat na předchozí hypersenzitivní reakce a betalaktamová antibiotika.

Pokud se objeví závažné alergická reakce, je nutné léčbu přípravkem Vaborem okamžitě ukončit a musí být zahájena adekvátní urgentní opatření. U pacientů léčených meropenemem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR), jako jsou Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN), lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), erythema multiforme (EM) a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.8). Pokud se objeví známky a příznaky nasvědčující takovýmto účinkům, podávání meropenemu je třeba ihned ukončit a zvážit jinou možnost léčby.

Rhabdomyolýza

Během podávání meropenemu, složky kombinace meropenem/vaborbaktam, byla hlášena rhabdomyolýza. Pokud se objeví známky nebo příznaky rhabdomyolýzy, je třeba podávání meropenemu/vaborbaktamu ukončit a zahájit odpovídající léčbu.

Záchvaty křečí

Během léčby meropenemem byly hlášeny záchvaty křečí (viz bod 4.8).

Pacienti se známým záchvatovitým onemocněním mají pokračovat v antikonvulzivní terapii. Pokud se u pacientů objeví fokální třes, myoklonus nebo křeče, je třeba provést neurologické vyšetření a zahájit antikonvulzivní terapii, pokud již nebyla zahájena. Pokud je to nutné, má se dávka meropenemu/vaborbaktamu upravit dle funkce ledvin (viz bod 4.2). Alternativně je třeba léčbu meropenemem/vaborbaktamem ukončit (viz bod 4.5).

Léky způsobené poškození jater (DILI)

Vzhledem k riziku DILI (viz bod 4.8) je v průběhu léčby kombinací meropenemu/vaborbaktamu nutné pečlivě monitorovat jaterní funkce. Pokud dojde k závažnému DILI, má se zvážit přerušení léčby podle klinického nálezu. Znovuzahájení léčby meropenemem/vaborbaktamem je možné pouze v případě, že je posouzeno jako nezbytné.

Pacienti s preexistujícími chorobami jater mají podstoupit monitorování funkce jater během léčby kombinací meropenemu/vaborbaktamu. Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2).

Antiglobulinový test (Coombsův test) sérokonverze

Během léčby kombinací meropenemu/vaborbaktamu se může vyvinout pozitivní přímý nebo nepřímý Coombsův test, jak bylo pozorováno u meropenemu (viz bod 4.8).

Průjem vyvolaný bakterií Clostridioides difficile

U kombinace meropenemu/vaborbaktamu byly hlášeny případy průjmu spojeného s bakterií Clostridioides difficile. Závažnost stavu se může lišit od mírného průjmu po fatální kolitidu a má se na něj myslet u pacientů, kteří se dostaví s průjmem během nebo po podání přípravku Vaborem (viz bod 4.8). Je třeba zvážit ukončení terapie přípravkem Vaborem a podat specifickou léčbu infekce bakterií Clostridioides difficile. Antiperistaltika se nemají podávat.

Souběžné použití kyseliny valproové/natrium-valproátu/valpromidu

Kazuistiky v literatuře ukazují, že souběžné podávání kabapenemů, včetně meropenemu, pacientům, kteří dostávají kyselinu valproovou nebo heminatrium-valproát, může snižovat plazmatické hladiny kyseliny valproové na koncentrace pod terapeutickou hladinu jako výsledek této interakce, a tím zvyšovat riziko výskytu záchvatů křečí. Pokud je nezbytné podávání přípravku Vaborem, je třeba zvážit doplňkovou léčbu antikonvulzivy (viz bod 4.5).

Omezení klinických údajů

Komplikované intraabdominální infekce.

Použití přípravku Vaborem k léčbě pacientů s komplikovanými intraabdominálními infekcemi je založeno na zkušenostech se samostatným meropenemem a farmakokinetických/farmakodynamických analýzách kombinace meropenemu/vaborbaktamu.

Nozokomiální pneumonie včetně ventilátorové pneumonie.

Použití přípravku Vaborem k léčbě pacientů s nozokomiální pneumonií, zahrnující ventilátorovou pneumonii, je založeno na zkušenostech se samostatným meropenemem a farmakokineticko-farmakodynamických analýzách kombinace meropenemu/vaborbaktamu.

Pacienti s omezenými terapeutickými možnostmi

Použití přípravku Vaborem pro léčbu pacientů s infekcemi v důsledku bakteriálních organismů, u nichž jsou jen omezené léčebné možnosti, je založeno na farmakokinetických/farmakodynamických analýzách pro meropenem/vaborbaktam a na omezených údajích z randomizované klinické studie, v níž bylo 32 pacientů léčeno přípravkem Vaborem a 15 pacientů léčeno nejlepší dostupnou terapií pro infekce způsobené organismy rezistentními na karbapenem (viz bod 5.1).

Spektrum aktivity meropenemu/vaborbaktamu

Meropenem nemá účinnost proti meticilin-rezistentnímu Staphylococcus aureus (MRSA) a Staphylococcus epidermidis (MRSE) ani proti vankomycin-rezistentním enterokokům (VRE). Alternativní nebo dodatečné antibakteriální látky se mají použít v případě, že je známo nebo existuje podezření, že se tyto patogeny podílejí na infekčním procesu.

Inhibiční spektrum vaborbaktamu zahrnuje karbapenemázy třídy A (jako je KPC) a beta-laktamázy třídy C. Vaborbaktam neinhibuje karbapenemázy třídy D, jako je OXA-48 nebo metalo-β-laktamázy třídy B, jako jsou NDM a VIM (viz bod 5.1).

Necitlivé organismy

Použití kombinace meropenemu/vaborbaktamu může způsobit přerůstání necitlivých organismů, které si vyžádá přerušení léčby nebo jiná odpovídající opatření.

Dieta s kontrolovaným příjmem sodíku

Jedna injekční lahvička přípravku Vaborem obsahuje 250 mg sodíku, což odpovídá 12,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Údaje in vitro naznačují potenciální indukci CYP1A2 (meropenem), CYP3A4 (meropenem a vaborbaktam) a potenciálně další enzymy a transportéry regulované prostřednictvím PXR (meropenem a vaborbaktam). Při současném podávání přípravku Vaborem s léčivými přípravky, které jsou převážně metabolizovány CYP1A2 (např. theofylinem), CYP3A4 (např. alprazolamem, midazolamem, takrolimem, sirolimem, cyklosporinem, simvastatinem, omeprazolem, nifedipinem, chinidinem a ethinylestradiolem) a/nebo CYP2C (např. warfarinem, fenytoinem) a/nebo transportovány P-gp (např. dabigatranem, digoxinem) může existovat potenciální riziko interakce, která může vést ke snížení plazmatických koncentrací a aktivity současně podávaného léčiva. Proto mají být pacienti užívající takové léčivé přípravky sledováni s ohledem na možné klinické známky změněné terapeutické účinnosti. Meropenem a vaborbaktam jsou oba substráty OAT1 a OAT3, a proto probenecid kompetuje s meropenemem na úrovni aktivní tubulární sekrece, a tím inhibuje renální exkreci meropenemu a stejný mechanismus se může uplatňovat také u vaborbaktamu. Souběžné podávání probenecidu s přípravkem Vaborem se nedoporučuje, protože to může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím meropenemu a vaborbaktamu.

Souběžné podávání meropenemu a kyseliny valproové se spojuje se snížením koncentrací kyseliny valproové s následnou ztrátou kontroly záchvatů. Údaje ze studií in vitro a studií u zvířat naznačují, že karbapenemy mohou inhibovat hydrolýzu glukuronidového metabolitu kyseliny valproové (VPA g) zpět na kyselinu valproovou, a tím snižovat sérové koncentrace kyseliny valproové. Proto se má podat doplňková antikonvulzivní terapie, pokud není možné se vyhnout souběžnému podávání kyseliny valproové spolu s kombinací meropenemu/vaborbaktamu (viz bod 4.4).

Perorální antikoagulancia

Souběžné podávání antibakteriálních léků s warfarinem může zvyšovat jeho antikoagulační účinek. Vyskytlo se mnoho zpráv o zvýšení antikoagulačních účinků perorálně podávaných antikoagulancií, zahrnujících warfarin, u pacientů, kteří souběžné dostávají antibakteriální látky. Riziko se může lišit dle probíhající infekce, věku a celkovém stavu pacienta, takže podíl antibiotika na zvýšení INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je obtížně hodnotitelný. Během a krátce po současném podání přípravku Vaborem s perorální antikoagulační látkou se doporučuje častěji monitorovat hodnotu INR.

Kontraceptiva

Vaborem může snížit účinnost hormonální antikoncepce obsahující estrogen a/nebo progesteron. Ženám ve fertilním věku se doporučuje používat alternativní účinné antikoncepční metody během léčby přípravkem Vaborem a po dobu 28 dnů po ukončení léčby.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání kombinace meropenemu/vaborbaktamu těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Vaborem v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Bylo hlášeno vylučování meropenemu do mateřského mléka. Není známo, zda je vaborbaktam vylučován do lidského mléka nebo mléka zvířat. Vzhledem k tomu, že není možné vyloučit riziko pro novorozence/kojence, je třeba kojení ukončit před zahájením léčby.

Fertilita

Účinky kombinace meropenemu/vaborbaktamu na fertilitu u člověka nebyly hodnoceny. Studie s meropenemem a vaborbaktamem provedené u zvířat neukazují škodlivé účinky z hlediska fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Vaborem má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby samotným meropenemem byly hlášené záchvaty křečí, zejména u pacientů léčených antikonvulzivy (viz bod 4.4). Meropenem/vaborbaktam může způsobovat bolest hlavy, parestezie, letargii a závratě (viz bod 4.8). Proto je třeba opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky, které se objevily u 322 pacientů se souhrnu studií fáze 3, byly bolesti hlavy (8,1 %), průjem (4,7 %), flebitida v místě infuze (2,2 %) a nauzea (2,2 %).

Závažné nežádoucí účinky byly pozorovány u dvou pacientů (0,6 %), jedna infuzní reakce, resp. jednou zvýšení alkalické fosfatázy v krvi. U jednoho dalšího pacienta byla hlášena závažná nežádoucí reakce související s infuzí (0,3 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášené u meropenemu samotného anebo identifikovány během studií fáze 3 s přípravkem Vaborem. Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence výskytu a třídy orgánových systémů. Nežádoucí účinky uvedené v tabulce s frekvencí „není známo“ nebyly pozorovány u pacientů účastnících se studií s přípravkem Vaborem nebo meropenemem, ale byly hlášené pro samostatný meropenem po uvedení na trh.

Frekvence výskytu jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3: Frekvence nežádoucích účinků dle třídy orgánových systémů

¹DILI zahrnuje hepatitidu a selhání jater

² Zaznamenána po uvedení meropenemu, složky přípravku Vaborem, na trh

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou zkušenosti s předávkováním přípravkem Vaborem.

Omezené zkušenosti s meropenemem po uvedení na trh ukazují, že pokud se po předávkování objeví nežádoucí účinky, odpovídají profilu nežádoucích účinků popsaných v bodě 4.8, jsou obecně mírné a ustoupí při vysazení nebo snížení dávky.

V případě předávkování ukončete podávání přípravku Vaborem a zaveďte obecná podpůrná léčebná opatření. U jedinců s normální funkcí ledvin dojde k rychlé eliminaci ledvinami.

Meropenem a vaborbaktam se mohou odstraňovat hemodialýzou. U subjektů s terminálním stadiem onemocněním ledvin (ESRD), kteří dostávali 1 g meropenemu a 1 g vaborbaktamu, byla průměrná celková výtěžnost v dialyzátu po hemodialyzačním sezení 38 % resp. 53 % pro meropenem a vaborbaktam.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, karbapenemy, ATC kód: J01DH52

Mechanizmus účinku

Meropenem vykazuje baktericidní aktivitu inhibicí syntézy peptidoglykanové buněčné stěny jako následku vazby a inhibice aktivity esenciálních proteinů vázajících penicilin (PBP).

Vaborbaktam je nebetalaktamový inhibitor třídy A a třídy C serinových betalaktamáz zahrnujících karbapenemázu Klebsiella pneumoniae, KPC. Působí tvorbou kovalentního aduktu s betalaktamázami a je stabilní vůči hydrolýze zprostředkované beta-laktamázou. Vaborbaktam neinhibuje enzymy třídy B (metalo-β-laktamázy) nebo karbapenemázy třídy D. Vaborbaktam nemá antibakteriální aktivitu.

Rezistence

Mechanismy resistence u gramnetativní bakterie, o nichž je známo, že ovlivňují meropenem/vaborbaktam, zahrnují organizmy, které produkují metalo-β-laktamázy nebo oxacilinázy s karbapenemázovou aktivitou.

Mechanismus bakteriální rezistence, který by mohl snižovat antibakteriální účinek kombinace meropenemu/vaborbaktamu, zahrnuje porinové mutace ovlivňují permeabilitu zevní membrány a nadměrnou expresi efluxních pump.

Antibakteriální účinek v kombinaci s jinými antibakteriálními látkami

Studie in vitro neprokázaly žádný antagonismus mezi meropenemem/vaborbaktamen a levofloxacinem, tigecyklinem, polymyxinem, amikacinem, vankomycinem, azithromycinem, daptomycinem nebo linezolidem.

Hraniční hodnoty testování citlivosti

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC) kombinace meropenem/vaborbaktam: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah

Bylo prokázáno, že antimikrobiální aktivita meropenemu koreluje s procentem dávkovacího intervalu, během něhož koncentrace volného meropenemu v plazmě překročí minimální inhibiční koncentraci meropenemu. Pro vaborbaktam je index FK-FD spojený s antimikrobiální aktivitou poměr plazmatické AUC volného vaborbaktamu: MIK meropenemu/vaborbaktamu.

Klinická účinnost proti specifickým patogenům

Účinnost byla prokázána v klinických studiích proti následujícím patogenům, které byly citlivé na meropenem/vaborbaktam in vitro.

Komplikované infekce močových cest včetně pyelonefritidy

Gramnegativní mikroorganismy:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Komplex Enterobacter cloacae species

Klinická účinnost nebyla stanovena proti následujícím patogenům, které jsou relevantní pro schválené indikace, i když studie in vitro naznačují, že by byly citlivé na meropenem anebo meropenem/vaborbaktam při chybění získaných mechanismů rezistence.

Gramnegativní mikroorganizmy:

• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Providencia spp.
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Grampozitivní mikroorganizmy:

• Staphylococcus saprophyticus
• Staphylococcus aureus (pouze izoláty citlivé na meticillin)
• Staphylococcus epidermidis (pouze izoláty citlivé na meticillin)
• Streptococcus agalactiae

Anaerobní mikroorganizmy:

• Bacteroides fragilis
• Bacteroides thetaiotaomicron
• Clostridium perfringens
• Peptoniphilus asaccharolyticus
• Peptostreptococcus species (zahrnující P. micros, P anaerobius, P. magnus)
• Bacteroides caccae
• Prevotella bivia
• Prevotella disiens

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Vaborem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace, ve schválené indikaci (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce

Vazba meropenemu na plazmatické bílkoviny je asi 2 %. Vazba vaborbaktamu na plazmatické bílkoviny je asi 33 %.

Distribuční objemy ustáleného stavu meropenemu a vaborbaktamu u pacientů byly 20,2 l, resp. 18,6 l po dávkách 2 g meropenemu/2 g vaborbaktamu v infuzi trvající 3 hodiny jednou za 8 hodin, což znamená, že obě sloučeniny se distribuují do distribučního objemu odpovídajícího kompartmentu extracelulární tekutiny.

Meropenem a vaborbaktam penetrují do tekutiny bronchiální epiteliální výstelky (ELF) u člověka s koncentracemi okolo 65 % resp. 79 % nenavázaných plazmatických koncentrací meropenemu a vaborbaktamu. Profily koncentrace v čase jsou podobné ELF a plazmě.

Biotransformace

Meropenem je eliminován převážně v nezměněné podobě. Přibližně 25 % podané dávky se vylučuje jako neaktivní forma s otevřeným řetězcem.

Vaborbaktam nepodléhá metabolismu.

Eliminace

Terminální poločas (t½) je 2,30 hodin a 2,25 hodin pro meropenem resp. vaborbaktam.

Meropenem a vaborbaktam se primárně vylučují ledvinami. Asi 40–60 % dávky meropenemu se vylučuje nezměněných během 24–48 hodin s dalšími 25 % získanými zpět jako mikrobiálně neaktivní produkt hydrolýzy. Eliminace meropenemu ledvinami vedla k vysokým terapeutickým koncentracím v moči. Průměrná renální clearance pro meropenem byla 7,7 l/h. Průměrná nerenální clearance pro meropenem byla 4,8 l/h, což zahrnuje fekální eliminaci (~2 % dávky) a degradaci v důsledku hydrolýzy.

Přibližně 75 až 95 % vaborbaktamu se vylučuje v nezměněné formě v moči během 24–48 hodin. Eliminace vaborbaktamu ledvinami vedla k vysokým terapeutickým koncentracím v moči. Průměrná renální clearance vaborbaktamu byla 10,5 l/h.

Linearita / nelinearita

C_max a AUC meropenemu a vaborbaktamu jsou lineární v rámci rozsahu hodnocených dávek (1 g až 2 g pro meropenem a 0,25 g až 2 g pro vaborbaktam), pokud se podávají jako jedna 3hodinová intravenózní infuze. Po více intravenózních infuzích podaných každých 8 hodin po dobu 7 dnů u subjektů s normální funkcí ledvin nedochází k žádné akumulaci meropenemu nebo vaborbaktamu.

Účinek vaborbaktamu/meropenemu na enzymy a transportéry

Meropenem ani vaborbaktam neinhibují in vitro enzymy CYP450 ve farmakologicky relevantních koncentracích.

Jak meropenem, tak vaborbaktam neinhibují renální nebo jaterní transportéry ve farmakologicky relevantních koncentracích.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetické studie s meropenemem a vaborbaktamem u pacientů s poruchou funkce ledvin ukázaly, že plazmatická clearance meropenemu a vaborbaktamu koreluje s clearance kreatininu.

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že meropenem/vaborbaktam nepodstupují jaterní metabolismus, neočekává se, že by byla systémová clearance meropenemu/vaborbaktamu ovlivněna poruchou jater.

Starší pacienti

Farmakokinetické údaje z populační farmakokinetické analýzy ukázaly snížení plazmatické clearance meropenemu/vaborbaktamu, které korelují s redukcí clearance kreatininu souvisejícího s věkem.

Pohlaví a rasa

V populační farmakokinetické analýze nebyl zjištěn žádný vliv pohlaví nebo rasy na farmakokinetiku meropenemu a vaborbaktamu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Meropenem

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, reprodukční toxicity nebo genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie karcinogenity nebyly s meropenemem provedeny.

Vaborbaktam

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, reprodukční toxicity nebo genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka Studie karcinogenity nebyly s vaborbaktamem provedeny.

Ve studiích toxicity opakované dávky u psů byl pozorován minimální jaterní zánět po 14 dnech a 28 dnech expozice vaborbaktamu samostatně nebo v kombinaci meropenemu/vaborbaktamu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Uhličitan sodný

6.2 Inkompatibility

Přípravek Vaborem není chemicky kompatibilní s roztoky obsahujícími glukózu. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

Po rekonstituci

Rekonstituovaná injekční lahvička se má okamžitě dále naředit.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita při použití byla prokázána po dobu 4 hodin při teplotě 25 °C nebo po dobu 22 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použit okamžitě po rekonstituci a naředění.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25

℃

.

Podmínky uchovávání léčivého přípravky po rekonstituci a naředění viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

50ml injekční lahvička z čirého skla (třídy 1) uzavřená pryžovou brombutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem

Léčivý přípravek se dodává v balení s 6 injekčními lahvičkami.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pro přípravu roztoku a podání se musí používat standardní aseptické techniky.

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok se musí před použitím rekonstituovat a dále ředit.

Rekonstituce

Z infuzního vaku o objemu 250 ml s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) se do každé injekční lahvičky odebere 20 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) (fyziologický roztok) a rekonstituuje s odpovídajícím počtem injekčních lahviček meropenemu/vaborbaktamu pro odpovídající dávkování přípravku Vaborem:

• Rekonstituujte 2 injekční lahvičky pro dávku přípravku Vaborem 2 g/2 g
• Rekonstituujte 1 injekční lahvičku pro dávku přípravku Vaborem 1g/1g a Vaborem 0,5 g/0,5 g

Pro rozpuštění jemně promíchejte a pak rekonstituovaný roztok meropenemu/vaborbaktamu bude mít přibližnou koncentraci meropenemu 0,05 g/ml a přibližnou koncentraci vaborbaktamu 0,05 g/ml. Finální objem je asi 21,3 ml. Rekonstituovaný roztok není určen pro přímou injekci. Rekonstituovaný roztok musí být dále před intravenózní infuzí rozředěn.

Ředění

Příprava přípravku Vaborem 2 g/2 g pro intravenózní infuzi: Těsně po rekonstituci dvou injekčních lahviček se má celá rekonstituovaná injekční lahvička nabrat z každé ze dvou injekčních lahviček a přidat zpět do infuzního vaku o objemu 250 ml s injekčním roztokem o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) (fyziologický roztok). Konečná koncentrace infuze meropenemu a vaborbaktamu bude asi 8 mg/ml pro každý z nich.

Příprava přípravku Vaborem 1 g/1 g pro intravenózní infuzi: Těsně po rekonstituci jedné injekční lahvičky se má celá rekonstituovaná injekční lahvička nabrat z injekční lahvičky a přidá se do infuzního vaku o objemu 250 ml s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) (fyziologický roztok). Konečná koncentrace infuze meropenemu a vaborbaktamu bude asi 4 mg/ml pro každý z nich.

Příprava přípravku Vaborem 0,5 g/0,5 g pro intravenózní infuzi: Těsně po rekonstituci jedné injekční lahvičky se 10,5 ml rekonstituovaného obsahu injekční lahvičky nabere z injekční lahvičky a přidá se do infuzního vaku s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) (fyziologický roztok) o objemu 250 ml. Konečná koncentrace infuze meropenemu a vaborbaktamu bude 2 mg/ml pro každý z nich.

Naředěný roztok se vizuálně zkontroluje, zda neobsahuje částice. Barva ředěného roztoku je čirá až světle žlutá.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare

L-1611, Luxembourg

Lucembursko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/1334/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. listopadu 2018

Datum posledního prodloužení registrace: 24. července 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.