Skilarence 30, 120 mg – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Skilarence 30 mg enterosolventní tablety

Skilarence 120 mg enterosolventní tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Skilarence 30 mg enterosolventní tablety

Jedna enterosolventní tableta obsahuje dimethylis fumaras 30 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna enterosolventní tableta obsahuje 34,2 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Skilarence 120 mg enterosolventní tablety

Jedna enterosolventní tableta obsahuje dimethylis fumaras 120 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna enterosolventní tableta obsahuje 136,8 mg laktózy (jako monohydrát laktózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tableta

Skilarence 30 mg enterosolventní tablety

Bílá potahovaná kulatá bikonvexní tableta o průměru přibližně 6,8 mm.

Skilarence 120 mg enterosolventní tablety

Modrá potahovaná kulatá bikonvexní tableta o průměru přibližně 11,6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Skilarence je indikován k léčbě středně těžké až těžké ložiskové psoriázy u dospělých, kteří vyžadují systémovou farmakologickou léčbu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Skilarence je určen k užívání pod vedením a dohledem lékaře se zkušenostmi v diagnostikování a léčbě psoriázy.

Dávkování

Ke zlepšení snášenlivosti přípravku Skilarence se doporučuje začít léčbu nízkou počáteční dávkou, a poté dávku postupně zvyšovat. První týden se užívá dávka 30 mg jednou denně (1 tableta večer). Druhý týden se dávka 30 mg užívá dvakrát denně (1 tableta ráno a 1 tableta večer). Třetí týden se užívá dávka 30 mg třikrát denně (1 tableta ráno, 1 tableta v poledne a 1 tableta večer). Od čtvrtého týdne se přechází pouze na 1 tabletu, tedy dávku 120 mg večer. Tato dávka se poté zvyšuje o jednu 120 mg tabletu týdně v různou denní dobu po dobu následujících 5 týdnů tak, jak je uvedeno v tabulce níže. Nejvyšší možná denní dávka je 720 mg (šest 120 mg tablet).

Pokud nebude určitá dávka snášena, je možné ji dočasně snížit na poslední snášenou dávku.

Pokud je léčba úspěšná před dosažením nejvyšší dávky, žádné další zvyšování dávky není nutné. Po dosažení klinicky významného zlepšení kožních lézí má být zváženo postupné snižování denní dávky přípravku Skilarence na individuálně požadovanou udržovací dávku.

Úprava dávky může být nutná také v případě zjištění laboratorních parametrů mimo běžná rozmezí (viz bod 4.4).

Starší pacienti

Klinické studie s přípravkem Skilarence nezahrnovaly dostatečný počet pacientů starších 65 let včetně, aby bylo možné stanovit, zda reagují odlišně v porovnání s pacienty mladšími 65 let (viz bod 5.2). Vzhledem k farmakologii dimethyl-fumarátu se potřeba úpravy dávky u starších pacientů neočekává.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávek (viz bod 5.2). Přípravek Skilarence nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, a proto je jeho podávání u těchto pacientů kontraindikováno (viz bod 4.3).

Poruchy funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávek (viz bod 5.2). Přípravek Skilarence nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, a proto je jeho podávání u těchto pacientů kontraindikováno (viz bod 4.3).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Skilarence u dětí do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje o přípravku Skilarence u pediatrické populace.

Způsob podání

Perorální podání.

Tablety se polykají celé a zapíjejí se tekutinou během jídla nebo ihned po jídle. Potahová vrstva enterosolventních tablet je určena k prevenci podráždění žaludku. Tablety se proto nesmí drtit, dělit, rozpouštět ani žvýkat.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Závažná gastrointestinální onemocnění.
• Těžká porucha funkce jater nebo ledvin.
• Těhotenství a kojení.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hematologie

Skilarence může snížit počet leukocytů a lymfocytů (viz bod 4.8). Přípravek nebyl zkoumán u pacientů s již existujícím nízkým počtem leukocytů nebo lymfocytů.

Před léčbou

Před zahájením léčby se doporučuje zkontrolovat aktuální celkový krevní obraz (včetně diferenciálního krevního obrazu a počtu trombocytů). Léčba nemá být zahajována, pokud je zjištěna leukopenie s hodnotami pod 3,0 × 10⁹/l, lymfopenie s hodnotami pod 1,0 × 10⁹/l nebo jiné patologické výsledky.

Během léčby

Během léčby se pak doporučuje provádět celkový krevní obraz s diferenciálem jednou za 3 měsíce. V případech uvedených níže jsou nutná následující opatření:

Leukopenie

Pokud je pozorován pokles celkového počtu leukocytů, je nutné stav pečlivě monitorovat a při poklesu hodnot na méně než 3,0 x 10⁹/l má být léčba ukončena.

Lymfopenie

Pokud dojde k poklesu lymfocytů na méně než 1,0 x 10⁹/l, ale ≥ 0,7 x 10⁹/l, mají se provádět kontroly krve každý měsíc, dokud se hodnota nevrátí na úroveň 1,0 x 10⁹/l nebo vyšší u dvou po sobě jdoucích vyšetřeních krve. Od tohoto okamžiku dále se kontroly mohou znovu provádět každé 3 měsíce. Pokud dojde k poklesu lymfocytů na méně než 0,7 x 10⁹/l, musí se vyšetření krve zopakovat a pokud se potvrdí, že hladina je méně než 0,7 x 10⁹/l, léčba musí být okamžitě ukončena. Pacienti s lymfopenií mají být po ukončení léčby sledováni, dokud se počet lymfocytů nevrátí do normálního rozmezí (viz bod 4.8).

Další hematologické poruchy

V případě jiných patologických výsledků má být léčba ukončena a doporučuje se postupovat opatrně. V každém případě má být sledován krevní obraz, dokud se hodnoty nevrátí do normálního rozmezí.

Infekce

Přípravek Skilarence je imunomodulátor a může mít vliv na to, jak imunitní systém reaguje na infekci. U pacientů s již rozvinutými infekcemi klinického významu má lékař rozhodnout, zda se má zahajovat léčba po odeznění infekce. Pokud se u pacienta rozvine infekce během léčby, má být zváženo přerušení léčby a před jejím opětovným zahájením mají být přehodnoceny přínosy a rizika. Pacienti užívající tento přípravek mají být poučeni, aby příznaky infekce hlásili lékaři.

Oportunní infekce / progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

Případy oportunních infekcí, zejména progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), byly hlášeny u jiných přípravků obsahujících dimethyl-fumarát (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce způsobovaná virem Johna Cunninghama (JCV), která může být fatální nebo způsobit závažné postižení. PML je pravděpodobně způsobována kombinací faktorů.

Za jeden z předpokladů rozvoje PML je považována infekce virem JCV v minulosti. Rizikové faktory mohou zahrnovat prodělanou léčbu imunosupresivy nebo existenci některých souběžných onemocnění (např. autoimunitních poruch nebo maligních hematologických stavů). Rizikovým faktorem může být také modifikovaný nebo oslabený imunitní systém nebo genetické či enviromentální faktory.

Za rizikový faktor PML jsou považovány také přetrvávající středně závažná nebo závažná lymfopenie během léčby dimethyl-fumarátem. U pacientů s lymfopenií proto mají být sledovány známky a příznaky oportunních infekcí, zejména příznaky naznačující PML. Typické příznaky spojované s PML jsou různé, zhoršují se během dnů až týdnů a může se jednat o postupně se rozvíjející slabost v jedné polovině těla nebo nemotornost končetin, poruchy zraku a změny myšlení, paměti a orientace vyvolávající zmatenost nebo změny osobnosti. Při podezření na PML má být léčba ihned ukončena mají být provedena další vhodná neurologická a radiologická vyšetření.

Předchozí a souběžná léčba imunosupresivy nebo imunomodulátory

O účinnosti a bezpečnosti přípravku Skilarence u pacientů, kteří byli v minulosti léčeni imunosupresivy nebo imunomodulátory, jsou k dispozici pouze omezené údaje. Při převádění pacientů z takové léčby na přípravek Skilarence mají být zohledněny poločas vylučování a mechanismus účinku dosavadní léčby, aby se zabránilo aditivnímu účinku na imunitní systém.

O účinnosti a bezpečnosti přípravku Skilarence užívaného souběžně s jinými imunosupresivy nebo imunomodulátory, jsou k dispozici pouze omezené údaje (viz bod 4.5).

Stávající gastrointestinální onemocnění

Přípravek Skilarence nebyl zkoumán u pacientů s gastrointestinálním onemocněním. Je kontraindikován u pacientů se závažným gastrointestinálním onemocněním (viz bod 4.3). Gastrointestinální snášenlivost lze zlepšit postupným zvyšováním dávky při zahájení léčby a užíváním enterosolventní tablety (tablet) s jídlem (viz bod 4.2 a 4.8).

Funkce ledvin

Během placebem kontrolované klinické studie fáze III nebylo pozorováno zhoršení funkce ledvin během léčby u žádné z léčených skupin. Přípravek Skilarence však nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a během postmarketingového sledování esterů kyseliny fumarové bylo nahlášeno několik případů renální toxicity. Podávání přípravku je proto u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin kontraindikováno (viz bod 4.3).

Vyšetření funkce ledvin (např. kreatinin, dusík močoviny v krvi a rozbor moči) mají být prováděna před zahájením léčby a poté každé 3 měsíce. V případě klinicky významné změny funkce ledvin, zejména pokud neexistuje jiné vysvětlení, je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

Fanconiho syndrom

Včasné stanovení diagnózy Fanconiho syndromu a ukončení léčby přípravkem Skilarence jsou důležité pro prevenci zhoršení funkce ledvin a osteomalacie, neboť tento syndrom obvykle nebývá reverzibilní. Nejvýznamnějšími známkami jsou proteinurie, glykosurie (s normálními hodnotami glykemie), hyperaminoacidurie a fosfaturie (případně současně s hypofosfatemií) (viz bod 4.8). Progrese se může projevovat příznaky jako polyurií, polydipsí nebo proximální svalovou slabostí. Ve vzácných případech se mohou objevit hypofosfatemická osteomalacie s nelokalizovanou bolestí kostí, zvýšené hodnoty alkalické fosfatázy v séru nebo únavové zlomeniny. Důležité je, že Fanconiho syndrom se může projevit i bez zvýšených hodnot kreatininu nebo nízké glomerulární filtrace. V případě nejasných příznaků proto má být zvážen Fanconiho syndrom a mají být provedena odpovídající vyšetření.

Funkce jater

Přípravek Skilarence nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a je u těchto pacientů kontraindikován (viz bod 4.3).

Doporučuje se sledovat funkci jater (ALT, AST, gama-GT, AF) před zahájením léčby a poté každé 3 měsíce, neboť během studie fáze III bylo u některých pacientů pozorováno zvýšení jaterních enzymů (viz bod 4.8). V případě klinicky významné změny jaterních parametrů, zejména pokud neexistuje jiné vysvětlení, je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby (viz bod 4.2).

Návaly horka

Pacienty je třeba informovat o tom, že se u nich mohou vyskytnout návaly horka během prvních několika týdnů léčby (viz bod 4.8).

Pomocné látky

Laktóza

Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Při souběžném podávání s jinými systémovými léky k léčbě psoriázy (např. methotrexátem, retinoidy, psoraleny, cyklosporinem, imunosupresivy nebo cytostatiky) (viz bod 4.4) má být přípravek Skilarence používán opatrně. Během léčby se nedoporučuje souběžně užívat jiné deriváty (lokální či systémové) kyseliny fumarové.

Souběžná léčba nefrotoxickými látkami (např. methotrexát, cyklosporin, aminoglykosidy, diuretika, nesteroidní antiflogistika [NSAID] nebo lithium) může u pacientů užívajících přípravek Skilarence zvyšovat pravděpodobnost nežádoucích účinků (např. proteinurie).

V případě závažného nebo dlouhodobého průjmu během léčby přípravkem Skilarence může být ovlivněna absorpce jiných léčivých přípravků. Je třeba postupovat opatrně při předepisování léčivých přípravků s úzkým terapeutickým indexem, jejichž absorpce probíhá v trávicím traktu. Účinnost perorální antikoncepce může být snížená, a proto se jako prevence proti možnému selhání antikoncepce doporučuje používat jednu alternativní bariérovou metodu (viz informace pro předepisování perorální antikoncepce).

Je třeba se vyvarovat konzumace velkého množství silných alkoholických nápojů (obsahujících víc než 30 objemových % alkoholu), protože to může vést k rychlejšímu rozpouštění přípravku Skilarence a následnému častějšímu výskytu gastrointestinálních nežádoucích účinků.

Vakcinace během léčby přípravkem Skilarence nebyla zkoumána. Imunosuprese je rizikový faktor při podávání živých vakcín. Riziko vakcinace má být zvažováno podle přínosu.

Dosud se neprokázalo působení na cytochrom P450 a na nejběžnější efluxní transportéry a transportéry vychytávání, takže se neočekávají žádné interakce u léčivých přípravků metabolizovaných nebo transportovaných těmito systémy (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Přípravek Skilarence není doporučován ženám, které mohou otěhotnět, pokud ne(po)užívají vhodnou antikoncepci. V případě žaludečních a střevních potíží, které mohou snížit účinnost perorální antikoncepce, mohou být nutné další antikoncepční metody (viz bod 4.5).

Těhotenství

Údaje o podávání dimethyl-fumarátu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Užívání přípravku Skilarence v těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se dimethyl-fumarát nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence nebo kojence nelze vyloučit. Užívání přípravku v období kojení je proto kontraindikováno (viz bod 4.3).

Fertilita

Údaje o účincích přípravku Skilarence na fertilitu lidí nebo zvířat nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Skilarence může mít menší vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po podání přípravku Skilarence se mohou objevit závratě a únava (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky pozorovanými u přípravku Skilarence jsou gastrointestinální účinky, návaly horka a lymfopenie.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující seznam nežádoucích účinků je založen na zkušenostech pacientů léčených přípravkem Skilarence během klinického vývoje, postmarketingových zkušeností, a přípravkem Fumaderm, což je související léčivý přípravek obsahujícím dimethyl-fumarát s dalšími estery kyseliny fumarové.

Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny podle následujících kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

* Další nežádoucí účinky přípravku Fumaderm, což je podobný léčivý přípravek obsahující dimethyl-fumarát s dalšími estery kyseliny fumarové

**Nežádoucí účinky hlášené v období po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Gastrointestinální poruchy

Z údajů z klinické studie fáze III i z literatury vyplývá, že výskyt gastrointestinálních poruch při užívání přípravků obsahujících dimethyl-fumarát je nejpravděpodobnější během prvních 2 až 3 měsíců po zahájení léčby. Zjevnou souvislost s dávkou ani žádné rizikové faktory výskytu těchto nežádoucích účinků se však nepodařilo odhalit. Mezi pacienty užívajícími přípravek Skilarence byl nejčastějším nežádoucím účinkem (36,9 %) průjem, přičemž vysadit léčivý přípravek muselo přibližně 10 % pacientů. Více než 90 % těchto průjmových příhod bylo mírně až středně závažných (viz bod 4.4). Nežádoucími účinky, které vedly k přerušení léčby u > 5 % pacientů, byly pouze gastrointestinální účinky. Doporučení pro monitorování a klinické zvládání nežádoucích účinků viz bod 4.4.

Návaly horka

Podle pozorování v klinické studii fáze III i podle údajů z literatury je výskyt návalů nejpravděpodobnější během počátečních týdnů léčby a s postupem času se snižuje. V klinickém hodnocení se návaly projevily celkem u 20,8 % pacientů užívajících přípravek Skilarence a ve většině případů byly mírné (viz bod 4.4). V publikovaných klinických zkušenostech s přípravky obsahujícími dimethyl-fumarát se uvádí, že individuální epizody návalů začínají obvykle krátce po užití tablet a odeznívají během několika málo hodin.

Hematologické změny

Z údajů z klinické studie fáze III i z literatury vyplývá, že změny hematologických parametrů jsou nejpravděpodobnější během prvních 3 měsíců po zahájení léčby dimethyl-fumarátem. Konkrétně v klinické studii došlo k mírnému poklesu průměrných hodnot počtu lymfocytů počínaje 3. až

1. 5. týdnem s maximem ve 12. týdnu, kdy přibližně jedna třetina pacientů měla hodnoty lymfocytů nižší než 1,0 × 10⁹/l. Průměrná hodnota a medián hodnoty lymfocytů se ještě během klinické studie vrátily do normálního rozmezí. V 16. týdnu (na konci léčby) už k žádnému dalšímu snížení počtu lymfocytů nedošlo. V 16. týdnu léčby byly u 13/175 (7,4 %) pacientů zaznamenány počty lymfocytů <0,7x 10⁹/l. Odběry vzorků krve na bezpečnostní klinická laboratorní vyšetření při kontrolních návštěvách byly prováděny pouze v případě abnormalit při předchozí návštěvě. Během následného sledování bez léčby byly u 1/29 (3,5 %) pacientů zjištěny počty lymfocytů <0,7x 10⁹/l za 6 měsíců a u 0/28 (0 %) za 12 měsíců po ukončení léčby. Za 12 měsíců po ukončení léčby 3/28 (10,7 %) pacienti měli hodnoty lymfocytů pod 1,0x10⁹/l, což představovalo 3/279 (1,1 %) z pacientů, kteří začali užívat přípravek Skilarence.

V případě celkového počtu leukocytů se pokles projevil ve 12. týdnu léčby. V 16. týdnu (na konci léčby) se začal opět pomalu zvyšovat a ve 12. měsíci po ukončení léčby byly hodnoty u všech pacientů vyšší než 3,0 × 10⁹/l.

Již ve 3. týdnu bylo zaznamenáno přechodné zvýšení průměrných hodnot eozinofilů, které dosáhly maxima v 5. a 8. týdnu a v 16. týdnu se vrátily na výchozí hodnoty.

Doporučení pro monitorování a klinické řešení hematologických nežádoucích účinků viz bod 4.4.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování je indikována symptomatická léčba. Není známé žádné specifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX07

Mechanismus účinku

Protizánětlivé a imunomodulační účinky dimethyl-fumarátu a jeho metabolitu monomethyl-fumarátu nejsou zcela objasněny, ale jsou zřejmě vyvolány především interakcí s intracelulárním redukovaným glutathionem buněk, které se přímo podílejí na patogenezi psoriázy. Tato interakce s glutationem má za následek inhibici nukleární translokace a transkripční aktivitu nukleárního faktoru kappa B (NF-κB).

Za hlavní aktivitu dimethyl-fumarátu a monomethyl-fumarátu se považuje imunomodulační účinek, který má za následek down regulaci pomocných T-buněk (Th) Th1 a Th17 a modulaci směrem k fenotypům Th2. Snižuje se produkce zánětlivého cytokinu a dochází k indukci apoptózy, inhibici proliferace keratinocytů, sníženou expresi adhezivních molekul a redukci infiltrace zánětlivými buňkami v psoriatických lézích.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost přípravku Skilarence byly hodnoceny v jedné dvojitě zaslepené, trojramenné, placebem a aktivním komparátorem kontrolované studii fáze III (1102) u pacientů se středně těžkou a těžkou ložiskovou psoriázou (studie 1102). Bylo randomizováno 704 pacientů v poměru 2:2:1 k léčbě přípravkem Skilarence, aktivním komparátorem (Fumaderm, což je kombinovaný přípravek se stejným obsahem dimethyl-fumarátu v kombinaci se třemi solemi monoethyl-fumarátu) nebo placebem. Pacienti zahájili léčbu tabletami obsahujícími 30 mg dimethyl-fumarátu, nebo placeba denně, které byly v obou ramenech s aktivní léčbou titrovány až na 720 mg denně, jak je popsáno v bodě 4.2. Pokud byla léčba úspěšná před dosažením nejvyšší dávky 720 mg dimethyl-fumarátu denně, nebylo nutné žádné další zvyšování dávek a dávky byly postupně sníženy na individuální udržovací dávku. Pokud jednotliví pacienti nebyli schopni zvýšenou dávku během 4. až 16. týdne tolerovat, přešli na poslední tolerovanou dávku užitou od začátku 4. týdne, ve které pokračovali až do skončení léčebného období (16. týden). Pacienti byli léčeni po dobu až 16 týdnů a kontrolní návštěvy byly plánovány až po dobu 12 měsíců po skončení léčby.

Z hlediska demografie a výchozího stavu byly léčebné skupiny dobře vyvážené. Z 699 pacientů byla většina bělochů (99 %) a mužů (65 %) a průměrný věk činil 44 let. Většina pacientů (91 %) byla ve věku <65 let. Většina pacientů trpěla středně těžkou psoriázou, vyhodnocenou podle výchozího skóre psoriatické plochy a indexu závažnosti (PASI) a celkového hodnocení lékařem (PGA): průměrné výchozí skóre PASI bylo 16,35 a 60 % pacientů mělo podle PGA středně těžkou formu. Převážný počet pacientů hlásil „velmi velký“ nebo „mimořádně velký“ vliv psoriázy na kvalitu života, který byl hodnocen podle dotazníku Dermatologický index kvality života (DLQI) s průměrným skórem DLQI 11,5.

Po 16 týdnech léčby bylo prokázáno, že přípravek Skilarence je účinnější než placebo na základě klinické odpovědi PASI 75 a skóre PGA „čisté“ nebo „téměř čisté“ a minimálně stejně účinný (za použití meze stejné účinnosti 15 %) jako aktivní komparátor (p <0,0003) na základě klinické odpovědi PASI 75.

Souhrn klinické účinnosti po 16 týdnech léčby ve studii 1102

Hodnocení Skilarence Placebo Fumaderm

N=267 N=131 N=273

Testování superiority oproti placebu

PASI 75, n (%) 100 (37,5) 20 (15,3) 110 (40.3) Hodnota p <0,0001^a <0,0001^a

Dvoustranný 99,24% interval spolehlivosti 10,7, 33,7^a 13,5, 36,6^a Skóre PGA čisté nebo téměř čisté, n (%) 88 (33,0) 17 (13,0) 102 (37.4) Hodnota p <0,0001^a <0,0001^a Dvoustranný 99,24% interval spolehlivosti 9,0, 31,0 ^a 13,3, 35,5 ^a Skilarence Fumaderm

N=267 N=273

Non-inferiorita přípravku Skilarence oproti

přípravku Fumaderm

PASI 75, n (%) 100 (37,5) 110 (40.3) Hodnota p 0,0003^b Jednostranný opakovaný 97,5% interval spolehlivosti

(dolní limit)

-11,6^b

Skóre PGA čisté nebo téměř čisté, n (%) 88 (33,0) 102 (37.4) Hodnota p 0,0007^b Jednostranný opakovaný 97,5% interval spolehlivosti

(dolní limit)

-13,0^b

Fumaderm = aktivní srovnávací přípravek = kombinovaný přípravek se stejným obsahem dimethyl-fumarátu plus tři soli monoethyl-fumarátu; n = počet pacientů s dostupnými údaji; N = počet pacientů v populaci; PASI = výchozí skóre psoriatické plochy a indexu závažnosti; PGA = celkové hodnocení lékařem; ^a superiorita přípravku Skilarence oproti placebu při rozdílu 22,2% pro skóre PASI 75 a 20,0 % pro čisté nebo téměř čisté skóre PGA, převaze přípravku Fumaderm oproti placebu s rozdílem 25,0 % pro PASI 75 a 24,4 % pro čisté nebo téměř čisté skóre PGA; ^b Non-inferiorita přípravku Skilarence oproti přípravku Fumaderm s rozdílem -2,8 % pro PASI 75 a -4,4 % pro čisté nebo téměř čisté skóre PGA.

Byl zaznamenán trend vývoje průměrné procentuální změny skóre indexu oblasti postižení a závažnosti lupénky PASI, cílového parametru účinnosti, naznačující nástup klinické odpovědi na přípravek Skilarence už ve 3. týdnu (-11,8 %), který byl ve srovnání s placebem až do 8. týdne statisticky významný (-30,9 %). Další zlepšení bylo pozorováno v 16. týdnu (-50,8 %).

Přínosy léčby přípravkem Skilarence byly podporovány také zlepšením kvality života vnímaným samotnými pacienty. V 16. týdnu vykazovali pacienti léčení přípravkem Skilarence nižší průměrnou hodnotu indexu kvality života při dermatologickém postižení DLQI oproti placebu (5,4 oproti 8,8).

Zhoršení (definované jako zhoršení ≥125 % z výchozí hodnoty PASI) bylo hodnoceno po 2 měsících bez léčby a prokázalo se, že při podávání esterů kyseliny fumarové nepředstavuje klinickou obavu, neboť bylo doloženo pouze u velmi malého počtu pacientů (u přípravku Skilarence 1,1 % a u aktivního komparátoru 2,2 %, zatímco v placebo skupině 9,3 %).

Při dlouhodobé léčbě přípravky obsahujícími dimethyl-fumarát bylo pozorováno udržení účinnosti. Ve farmakokinetických a klinických studiích bylo prokázáno, že systémová expozice, účinnost i bezpečnost přípravku Skilarence jsou srovnatelné s aktivním srovnávacím přípravkem obsahujícím dimethyl-fumarát. Proto lze důvodně předpokládat, že i dlouhodobá účinnost přípravku Skilarence bude srovnatelná s přípravky obsahujícími dimethyl-fumarát.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Skilarence u všech podskupin pediatrické populace v indikaci psoriázy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání není dimethyl-fumarát detekován v plazmě, protože se rychle hydrolyzuje esterázou na aktivní metabolit monomethyl-fumarát. Po perorálním podání jedné tablety přípravku Skilarence s dávkou 120 mg zdravým dobrovolníkům dosahovala nejvyšší plazmatická koncentrace monomethyl-fumarátu přibližně 1 325 ng/ml nalačno a 1 311 ng/ml po jídle. Užívání přípravku Skilarence s jídlem zpozdilo t_max monomethyl-fumarátu ze 3,5 na 9,0 hodin.

Distribuce

Monomethyl-fumarát se váže na plazmatické proteiny přibližně z 50 %. Dimethyl-fumarát nevykazuje žádnou vazebnou afinitu k sérovým proteinům, což se může také podílet na jeho rychlém vylučování z krevního oběhu.

Biotransformace

Biotransformace dimethyl-fumarátu nemá vliv na izoenzymy cytochromu P450. Studie in vitro prokázaly, že monomethyl-fumarát v terapeutických dávkách nepůsobí jako inhibitor nebo induktor enzymů cytochromu P450 a nejedná se o substrát nebo inhibitor P-glykoproteinu ani o inhibitor nejčastějších efluxních transportérů a transportérů vychytávání. Studie in vitro prokázaly, že dimethyl-fumarát v terapeutické dávce nepůsobí jako inhibitor CYP3A4/5 a BCRP a je slabým inhibitorem P-glykoproteinu.

Studie in vitro prokázaly, že k hydrolýze dimethyl-fumarátu na monomethyl-fumarát dochází rychle při pH 8 (pH v tenkém střevě), nikoli však při pH 1 (pH v žaludku). Část celkového dimethyl-fumarátu se hydrolyzuje esterázami a alkalickým prostředím tenkého střeva, zatímco zbytek se dostává do krevního oběhu portální žílou. Další studie prokázaly, že dimethyl-fumarát (a v menší míře také monomethyl-fumarát) částečně reaguje s redukovaným glutathionem a vytváří tak adukt glutathionu. Tyto adukty byly zjištěny ve zvířecích studiích ve střevní sliznici potkanů a v menší míře v krvi z portální žíly. V plazmě odebírané zvířatům nebo pacientům s psoriázou po perorálním podání však není zjistitelný nekonjugovaný dimethyl-fumarát. Naopak nekonjugovaný monomethyl-fumarát v plazmě zjistitelný je. K dalšímu metabolismu dochází prostřednictvím oxidace v rámci cyklu trikarboxylových kyselin za vzniku oxidu uhličitého a vody.

Eliminace

Primární cestou eliminace dimethyl-fumarátu je exhalace CO₂, ke které dochází metabolickým zpracováním monomethyl-fumarátu; pouze malé množství intaktního monomethyl-fumarátu je vyloučeno do moči nebo stolice. Část dimethyl-fumarátu, která reaguje s glutathionem a vytváří tak adukt glutathionu, je dále metabolizována na kyselinu merkapturovou, které je vylučována do moči.

Zjevný terminální poločas monomethyl-fumarátu je přibližně 2 hodiny.

Linearita/nelinearita

Navzdory vysoké variabilitě mezi pacienty byla expozice měřená jako AUC a C_max zpravidla úměrná dávce při jednorázovém podání 4 x 30 mg tablety dimethyl-fumarátu (celková dávka 120 mg) a 2 x 120 mg tablety dimethyl-fumarátu (celková dávka 240 mg).

Porucha funkce ledvin

Nebyly prováděny žádné studie u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že má renální eliminace na celkovou plazmatickou clearance jen malý podíl, je nepravděpodobné, že by porucha funkce ledvin mohla ovlivnit farmakokinetické vlastnosti přípravku Skilarence (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Nebyly prováděny žádné studie u pacientů s poruchou funkce jater. Nicméně vzhledem k tomu, že se dimethyl-fumarát metabolizuje prostřednictvím esteráz a alkalického prostředí v tenkém střevě bez zapojení systému cytochromu P450, neočekává se, že by porucha funkce jater měla vliv na expozici (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Toxikologie

V neklinických studiích byly ledviny stanoveny jako hlavní cílový orgán toxicity. Zjištěné změny na ledvinách u psů zahrnovaly minimální až středně závažnou tubulární hypertrofii, zvýšenou incidenci a závažnost tubulární vakuolizace a minimální až mírně závažnou tubulární degeneraci, které byly považovány za toxikologicky významné. Nejvyšší dávka, při které ještě nebyly pozorovány nežádoucí účinky (NOAEL) po 3 měsících léčby byla 30 mg/kg/den, což odpovídá 2,9násobku systémové expozice u lidí při podávání nejvyšší doporučené dávky (720 mg/den) pro hodnotu AUC, resp. 9,5násobku pro hodnotu C_max.

Reprodukční toxicita

Nebyly provedeny žádné studie vlivu přípravku Skilarence na fertilitu nebo vývoj plodu před porodem a po porodu.

Při podávání dimethyl-fumarátu nebyly během vývoje embrya/plodu u potkanů pozorovány žádné účinky na tělesnou hmotnost plodu nebo malformace. Došlo však ke zvýšenému počtu plodů s „nadpočetnými jaterními laloky“ a „abnormálním postavením kyčelní kosti“ při podání dávek toxických pro samici. Dávka NOAEL pro vyhodnocení toxicity pro matku a embryo/plod byla 40 mg/kg/den, což odpovídá 0,2násobku systémového vystavení u lidí při podávání nejvyšší doporučené dávky (720 mg/den) pro hodnotu AUC, resp. 2,0násobku pro hodnotu C_max.

Bylo prokázáno, že dimethyl-fumarát u potkanů prochází placentální membránou do krve plodu.

Karcinogeneze

Nebyly prováděny žádné studie karcinogeneze ve spojení s přípravkem Skilarence. Na základě dostupných údajů, z nichž vyplývá, že estery kyseliny fumarové mohou aktivovat buněčné dráhy související s rozvojem ledvinových nádorů, nelze vyloučit potenciální tumorigenní aktivitu exogenně podávaného dimethyl-fumarátu na ledviny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Skilarence 30 mg a 120 mg enterosolventní tablety

Jádro tablety

Monohydrát laktózy

Mikrokrystalická celulóza

Sodná sůl kroskarmelózy

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

Skilarence 30 mg enterosolventní tablety

Potahová vrstva

Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1

Mastek

Triethyl-citrát

Oxid titaničitý (E171)

Simetikon

Skilarence 120 mg enterosolventní tablety

Potahová vrstva

Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1

Mastek

Triethyl-citrát

Oxid titaničitý (E171)

Simetikon

Indigokarmín (E132)

Hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Skilarence 30 mg enterosolventní tablety

42, 70 a 210 enterosolventních tablet v PVC/PVDC/hliníkovém blistrovém balení.

Skilarence 120 mg enterosolventní tablety

40, 70, 90, 100, 120, 180, 200, 240, 300, 360 a 400 enterosolventních tablet v PVC/PVDC/Al blistrovém balení.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Almirall, S.A.

Ronda General Mitre, 151

08022 Barcelona

Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/17/1201/001

EU/1/17/1201/002

EU/1/17/1201/003

EU/1/17/1201/004

EU/1/17/1201/005

EU/1/17/1201/006

EU/1/17/1201/007

EU/1/17/1201/008

EU/1/17/1201/009

EU/1/17/1201/010

EU/1/17/1201/011

EU/1/17/1201/012

EU/1/17/1201/013

EU/1/17/1201/014

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. června 2017

Datum posledního prodloužení registrace: 21 února 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.