1.

1.

Sativex oromucosal spray

Orální sprej

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

100 mikrolitrů spreje obsahuje:

Delta-9-tetrahydrocan­nabinolum (THC) 2,7 mg a cannabidiolum (CBD) 2,5 mg.

Jeden mililitr obsahuje:

Cannabinis sativae folii cum flore extractum spissum 38–44 mg, odpovídá delta-9-tetrahydrocan­nabinolum 27 mg, extrahováno tekutým oxidem uhličitým

Cannabinis sativae folii cum flore extractum spissum 35–42 mg, odpovídá cannabidiolum 25 mg,extrahováno tekutým oxidem uhličitým.

Pomocné látky se známým účinkem: 100 mikrolitrů spreje obsahuje až 0,04 g ethanolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Orální sprej.

Žlutohnědý roztok v rozprašovači.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Sativex oromucosal spray je indikován jako léčba ke zlepšení symptomů u dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou spasticitou způsobenou roztroušenou sklerózou (RS), kteří nedostatečně reagovali na jinou léčbu spasticity, a u kterých bylo v průběhu počáteční zkušební léčby prokázáno klinicky významné zlepšení symptomů souvisejících se spasticitou.

4.2 Dávkování a způsob podání

Sativex oromucosal spray je určen pouze k orálnímu podání.

Sativex je indikován k použití jako přídatná léčba k běžné léčbě spasticity.

Léčba musí být zahájena a kontrolována lékařem s odbornou specializací v léčbě těchto pacientů.

Nádobku se sprejem je třeba před použitím protřepat a sprej je třeba směřovat na různá místa ústní sliznice; místa aplikace se mají měnit při každém užití tohoto přípravku.

Pacienty je třeba poučit, že dosažení optimální dávky může trvat až dva týdny, a že se během této doby mohou objevit nežádoucí účinky, z nichž nejčastější jsou závratě. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle mírné a odezní během několika dní. Lékař by přesto měl zvážit udržení současné dávky, snížení dávky či alespoň dočasné přerušení léčby v závislosti na závažnosti a intenzitě potíží.

Aby se minimalizovala variabilita biologické dostupnosti u každého jednotlivého pacienta, je třeba podávání Sativexu standardizovat v souvislosti s příjmem potravy, jak nejlépe je to možné (viz bod 4.5). Kromě toho může nasazení či vysazení souběžných léčivých přípravků vyžadovat novou titraci dávky (viz bod 4.5).

Titrační období:

K dosažení optimální dávky je potřebné období titrace. Počet a načasování střiků se bude u jednotlivých pacientů lišit.

Počet střiků se má každý den zvyšovat podle vzorce v níže uvedené tabulce. Odpolední/večerní dávka se má aplikovat kdykoli mezi 16. hodinou a dobou, kdy jde pacient spát. Pokud se podávají ranní dávky, mají se aplikovat kdykoli mezi probuzením a polednem. Pacient může postupně dávky zvyšovat o jeden střik denně a to až k maximálnímu počtu 12 střiků za den, dokud nedojde k dosažení optimální úlevy od symptomů. Mezi střiky je nutné dodržovat alespoň 15 minutové intervaly.

Udržovací období:

Po uplynutí titračního období se pacientům doporučuje dodržovat optimální dosaženou dávku. Při klinických hodnocení pacientů s roztroušenou sklerózou byla střední dávka osm střiků za den. Jakmile dojde k dosažení optimální dávky, mohou si pacienti rozložit jednotlivé dávky během dne podle své individuální odpovědi a snášenlivosti. Opakované zahájení titrace se zvýšením či snížením dávek může být vhodné, pokud dojde k jakýmkoli změnám závažnosti stavu pacienta, změnám souběžně podávaných léků či pokud se rozvinou obtěžující nežádoucí účinky. Dávky vyšší než 12 střiků za den se nedoporučují.

Přezkoumání lékařem

Před zahájením léčby je třeba provést důkladné posouzení závažnosti symptomů souvisejících se spasticitou a reakce na standardní léčbu spasticity. Sativex je indikován pouze u pacientů se středně těžkou až těžkou spasticitou, kteří nedostatečně reagovali na jinou léčbu spasticity. Odpověď pacienta na Sativex oromucosal spray by měla být znovu zhodnocena po čtyřech týdnech léčby. Pokud během této úvodní zkušební léčby nedojde ke klinicky významnému zlepšení symptomů souvisejících se spasticitou, léčba by měla být zastavena. Toto zlepšení bylo v klinických hodnoceních definováno jako alespoň 20% zlepšení symptomů souvisejících se spasticitou na pacientem uváděné hodnotící číselné škále od 0 do 10 (viz bod 5.1). Přínos dlouhodobé léčby je třeba pravidelně opakovaně hodnotit.

Sativex oromucosal spray se nedoporučuje k užití u dětí ani dospívajících mladších 18 let z důvodu nedostatku údajů o účinnosti a bezpečnosti.

U starších pacientů nebyly provedeny žádné specifické studie, do klinických hodnocení však byli zahrnuti pacienti do 90 let. Protože jsou však starší pacienti náchylnější k rozvoji určitých nežádoucích účinků na CNS, je třeba s ohledem na osobní bezpečnost (např. příprava teplého jídla a nápojů) postupovat s opatrností.

U pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin nejsou k dispozici žádné studie. U této skupiny pacientů však mohou být účinky přípravku Sativex zesílené nebo prodloužené. U této populace pacientů se doporučuje časté klinické hodnocení lékařem (viz bod 4.4).

4.3  Kontraindikace

Sativex oromucosal spray je kontraindikován u pacientů/pa­cientek:

• s přecitlivělostí na kanabinoidy nebo na kteroukoli z pomocných látek přípravku uvedených v bodě 6.1.
• s anamnézou (osobní nebo rodinnou) schizofrenie nebo s podezřením na schizofrenii či jiné psychotické onemocnění; anamnézou těžké poruchy osobnosti či jiného závažného psychiatrického onemocnění s výjimkou deprese související s jejich základním onemocněním.
• které kojí (s ohledem na značné množství kanabinoidů, které se mohou objevit v mateřském mléku, a na možné nežádoucí účinky na vývoj kojenců).

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Často jsou hlášeny mírné nebo středně těžké závratě. Ty se nejčastěji objevují během několika prvních týdnů léčby.

Sativex oromucosal spray se nedoporučuje k užití u dětí či dospívajících mladších 18 let z důvodu nedostatku údajů o účinnosti a bezpečnosti.

Po aplikaci úvodních dávek byly pozorovány změny tepové frekvence a krevního tlaku, proto je nezbytná opatrnost při podání úvodní titrační dávky. Při užívání přípravku Sativex oromucosal spray byly zaznamenány případy mdlob. Užívání přípravku Sativex oromucosal sprayu se nedoporučuje pacientům s těžkým kardiovaskulárním onemocněním. Když však byl Sativex oromucosal spray podáván zdravým dobrovolníkům v dávkách dosahujících až 18 střiků dvakrát denně, neobjevily se žádné klinicky významné změny délky QTc, PR ani QRS intervalu, tepové frekvence ani krevního tlaku.

Dokud nebudou k dispozici další informace, je třeba při léčbě pacientů s anamnézou epilepsie či opakujících se záchvatů postupovat s opatrností.

V průběhu léčby přípravkem Sativex oromucosal spray byly pozorovány psychiatrické symptomy, jako je úzkost, iluze, změny nálady a paranoidní myšlenky. Tyto jsou pravděpodobně důsledkem přechodných účinků na CNS; jejich intenzita je obecně mírná až středně těžká a jsou dobře snášeny. Je pravděpodobné, že ustoupí po snížení či přerušení léčby přípravkem Sativex oromucosal spray.

Zaznamenány byly také dezorientace (či zmatení), halucinace a bludy či přechodné psychotické poruchy a v několika případech nelze vyloučit kauzální souvislost mezi podáváním přípravku Sativex oromucosal spray a sebevražednými myšlenkami. Za takových okolností by mělo být podávání přípravku Sativex oromucosal spray okamžitě zastaveno a pacient by měl být sledován, dokud uvedené symptomy zcela neodezní.

U pacientů s významnou poruchou funkce jater nebo ledvin nebyly provedeny žádné specifické studie.THC a CBD jsou metabolizovány v játrech a přibližně jedna třetina původních látek a jejich metabolitů je vylučována močí (zbytek stolicí). Několik metabolitů THC může být psychoaktivních. Systémová expozice a účinky Sativexu jsou tedy závislé na renálních i jaterních funkcích a u pacientů s významnou poruchou funkce jater nebo ledvin může být účinek Sativexu zesílen nebo prodloužen. U této populace pacientů se doporučuje časté klinické hodnocení lékařem.

Sativex oromucosal spray obsahuje přibližně 50% v/v etanolu. Při každém stříknutí je v dávce obsaženo až 0,04 g etanolu. Malá sklenice vína (125 ml) s nominálním obsahem alkoholu 12% v/v by obsahovala přibližně 12 g etanolu. Většina pacientů reaguje pozitivně na dávky do 12 střiků za den včetně, které by obsahovaly méně než 0,5 g etanolu.

U pacientů, jejichž spasticita se snížila a jejichž svalová síla nedostačuje k udržení správné pozice těla nebo chůze, existuje zvýšené riziko pádu. Kromě zvýšeného rizika pádu mohou mít nežádoucí účinky přípravku Sativex oromucosal spray na CNS, zejména u starších pacientů, dopad na různé aspekty osobní bezpečnosti, například při přípravě jídla a teplých nápojů.

Přestože existuje teoretické riziko aditivních účinků při užívání spolu s přípravky na uvolnění svalstva, jako jsou baklofen a benzodiazepiny, projevující se zvýšením rizika pádu, během klinických hodnocení přípravku Sativex oromucosal spray toto nebylo zaznamenáno. Pacienty je však třeba na tuto možnost upozornit.

Přestože nebyl zaznamenán žádný účinek na fertilitu, nezávislý výzkum provedený se zvířaty prokázal, že kanabinoidy ovlivňují spermatogenezi. Pacientky ve fertilním věku a pacienti, kteří mají partnerky ve fertilním věku, by měli zajistit, aby po celou dobu léčby a tři měsíce po jejím ukončení používali spolehlivou metodu antikoncepce (viz bod 4.6).

Pacienti, kteří v minulosti zneužívali návykové látky, mohou být náchylnější také ke zneužití přípravku Sativex oromucosal spray (viz bod 5.1).

Náhlé ukončení dlouhodobé léčby přípravkem Sativex oromucosal spray nevedlo ke konzistentnímu vzorci ani časovému profilu abstinenčních příznaků a pravděpodobné důsledky budou u některých pacientů omezeny na přechodné poruchy spánku, emoční poruchy a poruchy chuti. Při dlouhodobém užívání nebylo zaznamenáno zvyšování denních dávek a subjektem udávaná hladina ‘intoxikace' byla nízká. Závislost na přípravku Sativex oromucosal spray je z těchto důvodů nepravděpodobná.

Byly zaznamenány také nežádoucí účinky, které by mohly být spojeny se způsobem podávání tohoto léku. Reakce spojené s místem aplikace zahrnovaly převážně mírné až středně silné pálení v době aplikace přípravku Sativex oromucosal spray. Časté reakce spojené s místem aplikace zahrnovaly bolest v místě aplikace, bolest a dyskomfort v dutině ústní, dysgeuzii, vředy v dutině ústní a glosodynii. Byly zaznamenány dva případy možné leukoplakie, ale ani jeden nebyl potvrzen histologicky; třetí případ neměl s přípravkem Sativex oromucosal spray souvislost. Z tohoto pohledu je pacientům, kteří pozorují dyskomfort nebo vředy v místě aplikace léku, doporučováno měnit místa aplikace v dutině ústní a neaplikovat sprej na bolavou či zanícenou sliznici. Při dlouhodobém podávání se rovněž doporučují pravidelné kontroly ústní sliznice. Pokud se objeví léze nebo přetrvávající bolestivost, podávání přípravku je třeba přerušit až do úplného odeznění potíží.

Pacienty je třeba poučit, že v případě cesty do zahraničí nemusí být legální vzít si tento lék s sebou do některých zemí. Pacienty je třeba vyzvat, aby si ověřili, zda je v příslušné zemi Sativex legální dříve, než s ním do zahraničí vycestují.

Těhotenství a kojení – viz bod 4.6.

4.5  Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Dvě hlavní složky přípravku Sativex oromucosal spray, delta-9-tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD), jsou metabolizovány enzymatickým systémem cytochromu P450.

Inhibiční účinky přípravku Sativex oromucosal spray na hlavní enzymy cytochromu P450, CYP3A4 a CYP2C19, pozorované in vitro byly zaznamenány pouze při expozicích přípravku Sativex oromucosal spray podstatně vyšších, než byly maximální expozice pozorované v klinických hodnoceních. Interakce s rizikovými substráty CYP3A4 nejsou očekávány.

Ve studii in vitro provedené s THC a CBD (látky rostlinného původu) v poměru 1:1% (v/v) nebyla při dávkách až 1|jmol (314 ng/ml) zaznamenána u enzymů CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 žádná významná indukce enzymů cytochromu P450 v lidských hepatocytech.

Souběžná léčba inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem vedla ke zvýšení hodnot Cmax a AUC uTHC (1,2 resp. 1,8násobek), a jeho primárního metabolitu (3 resp. 3,6násobek) i u CBD (2 resp. 2násobek). Proto pokud během léčby Sativexem dojde k zahájení nebo ukončení současné léčby inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazol, ritonavir, klarithromycin), může být nutná nová titrace dávky (viz bod 4.2).

Po léčbě induktorem enzymu CYP3A4 rifampicinem bylo zaznamenáno snížení hodnot Cmax a AUC u THC (40% resp. 20% snížení), a jeho primárního metabolitu (85% resp. 87% snížení) a u CBD (50% resp. 60% snížení). Proto má být upuštěno od současné léčby silnými induktory enzymů (např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, třezalka tečkovaná), pokud je to možné. Pokud je současná léčba považována za nezbytnou, doporučuje se pečlivá titrace dávky, zejména během dvou týdnů po vysazení induktoru..

Při užití hypnotik, sedativ a léků s potenciálními sedativními účinky je třeba postupovat opatrně, protože mohou mít přídavné sedativní a myorelaxační účinky.

Přestože nebyl zaznamenán vyšší výskyt nežádoucích účinků u pacientů, kteří již užívali antispastické přípravky v kombinaci s přípravkem Sativex oromucosal spray, je potřeba opatrnosti při podávání přípravku Sativex oromucosal spray v kombinaci s takovými přípravky, neboť může dojít ke snížení svalového napětí a svalové síly, a tím zvýšení rizika pádu.

Sativex oromucosal spray může vzájemně reagovat s alkoholem a tím ovlivnit koordinaci, koncentraci a schopnost rychle reagovat. Při užívání přípravku Sativex je třeba se vyvarovat konzumaci alkoholických nápojů, zvláště na začátku léčby a při změnách dávky. Pacienty je třeba poučit, že pokud při léčbě Sativexem konzumují alkohol, jeho aditivní účinky na CNS mohou narušit schopnost řídit či obsluhovat stroje a zvyšovat riziko pádu.

4.6   Fertilita, těhotenství a kojení

K dipozici není dostatek údajů týkajících se účinků přípravku Sativex oromucosal spray na reprodukci u člověka. Proto mají muži i ženy ve fertilním věku během léčby a tři měsíce po jejím ukončení používat spolehlivou metodu antikoncepce.

Sativex oromucosal spray by se neměl užívat během těhotenství, pokud se nepředpokládá, že potenciální rizika pro plod a/nebo embryo budou převážena přínosem léčby.

Dostupné farmakodynamic­ké/toxikologic­ké údaje získané u zvířat ukazují, že metabolity přípravku Sativex oromucosal spray se vylučují do mateřského mléka (podrobnosti viz bod 5.3).

Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Sativex je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Ve studiích fertility u hlodavců se neprojevil vliv léčby přípravkem Sativex na samce či samice.

U potomků matek léčených přípravkem Sativex se neprojevil vliv na fertilitu.

4.7  Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sativex oromucosal spray může způsobovat nežádoucí účinky, jako jsou závratě a somnolence, které mohou zhoršit úsudek a vykonávání kvalifikovaných činností. Pacienti by neměli řídit, obsluhovat stroje ani se zapojovat do jakékoli riskantní činnosti, pokud se u nich objeví jakékoli významné nežádoucí účinky na CNS, jako jsou závratě či somnolence. Pacienti by si měli být vědomi, že Sativex oromucosal spray způsobil v několika případech ztrátu vědomí.

4.8  Nežádoucí účinky

Do klinického programu hodnotícího účinky přípravku Sativex oromucosal spray bylo doposud zapojeno více než 1 500 pacientů s RS v placebem kontrolovaných hodnoceních a dlouhodobých otevřených studiích, během kterých někteří pacienti užívali až 48 střiků denně.

K nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům v průběhu prvních čtyř týdnů expozice patřily závratě, které se objevovaly zejména v počátečním titračním období, a únava. Tyto nežádoucí účinky byly obvykle mírné až středně těžké a odezněly během několika dní, dokonce i když léčba pokračovala (viz bod 4.2). Při zachování doporučeného rozpisu dávek pro titrační období byl výskyt závratí a únavy v prvních čtyřech týdnech značně zredukován.

Údaje o četnosti nežádoucích účinků s pravděpodobnou vazbou na užívání přípravku Sativex oromucosal spray, získané z placebem kontrolovaných hodnocení u pacientů s RS a zaznamenané podle tříd orgánových systémů, jsou uvedeny níže (některé z těchto nežádoucích účinků mohou být součástí základního onemocnění).

* údaje získané v dlouhodobých otevřených studiích:

Byl hlášen ojedinělý případ ventrikulární bigeminie, i když v souvislosti s akutní alergií na ořechy.

Viz také body 4.4, 4.5 a 4.7.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

S úmyslným předávkováním Sativexem u pacientů nejsou žádné zkušenosti. Přesto byly v důkladné studii hodnotící vliv přípravku Sativex oromucosal spray na QT interval u 257 subjektů při užívání 18 střiků během 20minutového období dvakrát denně pozorovány subjektivní a objektivní příznaky předávkování/o­travy. Ty sestávaly z reakcí typu akutní intoxikace, které zahrnovaly závrať, halucinace, iluze, paranoiu, tachykardii či bradykardii s hypotenzí. U tří ze 41 subjektů, užívajících dávku 18 střiků dvakrát denně, se toto projevilo jako přechodná toxická psychóza, která odezněla po ukončení léčby. Dvacet dva subjektů, kterým byly tyto dávky, které mnohonásobně převyšovaly doporučenou dávku, podávány, úspěšně dokončilo toto 5denní období studie.

V případě předávkování by léčba měla být symptomatická a podpůrná.

5.1 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná analgetika a antipyretika ATC kód: N02BG10

Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila závazek předložit výsledky studií Sativexu u jedné či více podskupin pediatrické populace se spasticitou. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.

Jako součást endokanabinoidního systému člověka (ECS) se kanabinoidní receptory CB1 a CB2 vyskytují převážně na nervových zakončeních, kde hrají důležitou roli při retrográdní regulaci synaptických funkcí. THC účinkuje na receptorech CB1 i CB2 jako částečný agonista, imitující účinek endokanabinoidů, což může vést ke změnám účinku neurotransmiterů (například snížení účinků excitačních neurotransmiterů jako je glutamát).

U zvířecích modelů RS a spasticity bylo prokázáno, že agonisté receptorů CB zlepšují ztuhlost končetin a zlepšují motorické funkce. Těmto účinkům zabraňují antagonisté CB a u CB1 KO (knockout) myší byla zaznamenána těžší spasticita. U myšího modelu chronické relabující experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (CREAE) vedl Sativex ke snížení ztuhlosti zadních končetin v závislosti na dávce.

Účinky přípravku Sativex oromucosal spray byly hodnoceny při dávkách až 48 střiků za den v kontrolovaných klinických hodnoceních o délce až 19 týdnů u více než 1500 pacientů s RS.

• V pivotních studiích, jejichž cílem bylo posoudit účinnost a bezpečnost přípravku Sativex oromucosal spray pro zlepšení symptomů u pacientů se středně těžkou až těžkou spasticitou způsobenou roztroušenou sklerózou (RS), byla primárním měřítkem účinnosti desetistupňová numerická škála (NRS, Numeric Rating Scale), na níž pacienti zaznamenávali průměrnou intenzitu symptomů souvisejících se spasticitou v průběhu uplynulých 24 hodin, kdy 0 představovala žádnou spasticitu

• V prvním placebem kontrolovaném hodnocení fáze 3 hodnotícím 6týdenní období léčby bylo dosaženo statistické významnosti rozdílu oproti placebu, ale rozdíl 0,5 až 0,6 bodů na desetistupňové numerické škále NRS mezi jednotlivými skupinami léčby má sporný klinický význam. Z analýzy pacientů, kteří reagovali na léčbu, vyplynulo, že 40% pacientů (respondérů) ze skupiny užívající Sativex oromucosal spray a 22% pacientů (respondérů) ze skupiny užívající placebo reagovalo na léčbu, pokud jako kritérium použijeme více jak 30% snížení na škále NRS.

• V analýzách srovnávajících údaje ze škály NRS s celkovým vnímáním změn pacientem (PGI) bylo odhadnuto, že 19% NRS odpovědí reprezentovalo na škále PGI klinicky významné zlepšení a 28% odpovědí reprezentovalo na škále PGI odpověď ‘mnohem lepší'. Během post-hoc exploratorních kombinovaných analýz dvou výše uvedených studií se ukázalo, že 4týdenní zkušební období a 20% práh NRS odpovědi naznačují výslednou odpověď definovanou jako 30% snížení.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po podání přípravku Sativex oromucosal spray (4 střiků) se THC i CBD absorbují poměrně rychle a v plazmě se objevují během 15 minut po jednotlivé orální aplikaci. U pacientů užívajících Sativex oromucosal spray bylo dosaženo střední hodnoty Cmax okolo 4 ng/ml přibližně 45 až 120 minut po podání jednotlivé dávky 10,8 mg THC; obecně byla dávka dobře snášena bez větších příznaků významné psychoaktivity.

Pokud se Sativex oromucosal spray podává s jídlem, střední hodnota Cmax THC byla 1,6násobně vyšší a AUC THC pak 2,8násobně vyšší ve srovnání s hodnotami nalačno. Odpovídající hodnoty pro CBD byly 3,3 a 5,1násobně vyšší.

U farmakokine­tických parametrů existuje mezi pacienty vysoký stupeň variability. Po podání jednotlivé dávky přípravku Sativex oromucosal spray (4 střiků) nalačno byla střední plasmatická hladina THC 57,3 % CV pro Cmax (rozmezí 0,97–9,34 ng/ml) a 58,5% CV pro AUC (rozmezí 4,230,84 h *ng/ml). Podobně % CV pro CBD bylo 64,1% (rozmezí 0,24–2,57 ng/ml) a 72,5% (rozmezí 2,18–14,85 ng/ml) pro stejné parametry. Po devíti za sebou jdoucích dnech podávání byly % hodnoty CV u stejných parametrů 54,2% (rozmezí Cmax= 0,92–6,37) a 37,4% (AUC0-t = 5,34–15,01 h*ng/ml) pro THC a 75,7% (rozmezí Cmax 0,34–3,39 ng/ml) a 46,6% (AUC0-t = 2,40–13,19 h*ng/ml) pro CBD.

U farmakokine­tických parametrů existuje značný stupeň variability mezi pacienty po jednotlivém i opakovaném podání. Z 12 subjektů, kterým byly podány 4 střiky přípravku Sativex oromucosal spray jako jednotlivá dávka, došlo u osmi subjektů po devíti dnech opakovaných aplikací ke snížení hodnot Cmax, zatímco u tří subjektů došlo ke zvýšení (1 osoba odstoupila). U CBD bylo po opakovaném podání zaznamenáno sedm snížení hodnot Cmax, zatímco u čtyř pacientů došlo ke zvýšení.

Pokud je Sativex oromucosal spray aplikován orálně, hladina THC a dalších kanabinoidů v plazmě je nižší ve srovnání s hladinami dosaženými po inhalaci kanabinoidů v podobné dávce. Dávka 8 mg vaporizovaného extraktu THC, aplikovaná inhalací, vedla ke zvýšení střední plasmatické hodnoty Cmax o více než 100 ng/ml během několika minut od podání, s významným psychoaktivním účinkem.

*Huestis et al, Journal of Analytical Toxicology 1992; 16: 276–82.

Protože kanabinoidy jsou vysoce lipofilní, jsou rychle absorbovány a distribuovány do tělesného tuku. Výsledné koncentrace kanabinoidů v krvi po orální aplikaci přípravku Sativex oromucosal spray jsou nižší než při inhalaci totožné dávky THC, neboť absorpce je pomalejší a redistribuce do tukových tkání rychlá. Navíc část THC prochází jaterním metabolismem prvního průchodu a mění se na 11-OH-THC, primární metabolit THC; podobně se CBD mění na 7-OH-CBD. Vazba THC na proteiny je vysoká (~97%). THC a CBD se mohou po dobu až čtyř týdnů udržovat v tukových tkáních, z nichž se pozvolna uvolňují v subterapeutickém množství zpět do krevního oběhu, poté jsou metabolizovány a vyloučeny močí a stolicí.

Metabolizmus

THC a CBD jsou metabolizovány v játrech. Navíc část THC se v rámci metabolismu prvního průchodu mění na 11-OH-THC, primární metabolit THC, a podobně CBD se mění na 7-OH-CBD. Lidský jaterní isoenzym P450 2C9 katalyzuje tvorbu primárního metabolitu 11-OH-THC, který se dále metabolizuje v játrech na další sloučeniny včetně 11– nor-carboxy-A9-THC (THC-COOH), nejpočetnějšího metabolitu v lidské plazmě a moči. Podskupina 3A cytochromu P450 katalyzuje tvorbu dalších hydroxylovaných, méně významných metabolitů. CBD je rozsáhle metabolizován a v moči bylo identifikováno více než 33 jeho metabolitů. Hlavní metabolickou cestou je hydroxylace a oxidace na C-7, následovaná další hydroxylací v pentylové a propenylové skupině. Hlavním identifikovaným oxidovaným metabolitem je kyselina kanabidiolová (CBD-7) s hydroxyethylovým postranním řetězcem.

Pro informace o lékových interakcích a metabolizmu enzymovým systémem cytochromu P450 viz bod 4.5.

Při klinických studiích s přípravkem Sativex oromucosal spray bylo nekompartmentovou farmakokinetickou analýzou prokázáno, že terminální eliminační poločas prvého řádu v plazmě je 1,94, 3,72 a 5,25 hodin pro THC a 5,28, 6,39 a 9,36 hodin pro CBD po aplikaci 2, 4 nebo 8 střiků.

Literatura uvádí, že eliminace perorálně podávaných kanabinoidů z plazmy je dvoufázová s počátečním poločasem přibližně čtyři hodiny a terminálními eliminačními poločasy pohybujícími se od 24 do 36 hodin či déle. Kanabinoidy jsou distribuovány po celém těle, jsou vysoce rozpustné v tucích a hromadí se v tukových tkáních. Uvolňování kanabinoidů z tukových tkání je příčinou delšího terminálního eliminačního poločasu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích byly pozorovány nežádoucí účinky pouze při expozicích takovému množství přípravku, které bylo považováno za dostatečně přesahující maximální úroveň expozice u člověka, což mělo jen nepatrný význam pro klinické využití.

Studie reprodukční toxicity provedené s extrakty THC a CBD obsaženými v přípravku Sativex oromucosal spray neprokázaly žádné nežádoucí účinky na plodnost samců ani samic ve smyslu počtu páření zvířat, počtu plodných samců a samic či ukazatelů páření nebo plodnosti. Bylo zaznamenáno snížení absolutní hmotnosti nadvarlat; dávka, při které nedochází k nežádoucím účinkům (‘no-effect' level), byla pro plodnost samců stanovena na 25 mg/kg/den (150 mg/m²). Dávka, při které nedochází k nežádoucím účinkům na časné embryonální a fetální, přežití, byla ve studiích s potkany stanovena přibližně na 1 mg/kg/den (6 mg/m²), což je blízko hodnotě či méně, než je pravděpodobná maximální úroveň dávek přípravku Sativex oromucosal spray pro člověka. Nic nenaznačovalo tomu, že by docházelo k jakékoli teratogenní aktivitě u potkanů nebo králíků při dávkách podstatně vyšších, než je pravděpodobná maximální dávka pro člověka. V pre- a postnatálních studiích s potkany však bylo zaznamenáno snížení počtu přeživších mláďat a oslabení pečovatelského chování při dávkách 2 a 4 mg/kg/den (respektive 12 a 24 mg/m²). Údaje uváděné v literatuře ukazují na negativní účinek THC a/nebo CBD na počet spermií a jejich motilitu.

Jak se očekávalo, ve studiích se zvířaty byla kvůli lipofilní povaze kanabinoidů zjištěna jejich vysoká hladina v mateřském mléku. Po opakovaném podání dávek se kanabinoidy v mateřském mléku koncentrují (40 až 60násobek hladin v plazmě). Dávky přesahující normální klinické dávky mohou ovlivnit tempo růstu kojených dětí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Bezvodý ethanol Propylenglykol Silice máty peprné

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, proto tento léčivý přípravek nesmí být míchán s žádnými dalšími léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

Stabilita po prvním otevření:

Lahvička 10 ml: 42 dní od data otevření

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 až 8 °C).

Po otevření nádobky a zahájení užívání není nutné přípravek uchovávat v chladničce, ale neměl by být uchováván při teplotě vyšší než 25 °C.

Uchovávejte ve svislé poloze.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Sprejová nádoba z hnědého skla typu I (10 ml nádoba je z hnědého skla potaženého plastem) opatřená dávkovací pumpou s polypropylenovou ponornou hadičkou a elastomerovým hrdlem, polyethylenový kryt.

Dávkovací pumpička dávkuje sprej po 100 mikrolitrech na střik.

Velikost nádobky: 10 ml.

Nádobka o objemu 10 ml umožňuje po nasátí aplikaci až 90 dávek (střiků) o 100 mikrolitrech.

Balení obsahují 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10 nebo 12 skleněných nádobek se sprejem.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GW Pharma Ltd

Sovereign House,

Vision Park, Histon,

Cambridge,

CB24 9BZ, Velká Británie

Tel: +44 (0)1980 557000

Fax: +44 (0)1980 557111

e-mail:

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

63/256/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6.4.2011

Další informace o léčivu SATIVEX OROMUCOSAL SPRAY

Jak se SATIVEX OROMUCOSAL SPRAY podává: orální podání - sprej, roztok
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Lahev
Velikost balení: 1X10ML

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
GW Pharma Ltd, Histon
E-mail: gwreg@gwpharm.com