Rhapsido 25 mg potahované tablety – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rhapsido 25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg remibrutinibu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Světle žlutá, kulatá, zaoblená potahovaná tableta o průměru 6,7 až 7,6 mm, na jedné straně s vyraženým „LV“ a s firemním logem na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Rhapsido je indikován k léčbě chronické spontánní urtikárie (CSU) u dospělých pacientů, kteří nedostatečně reagují na léčbu H₁ antihistaminiky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena lékařem se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou chronické spontánní urtikárie.

Dávkování

Doporučená dávka remibrutinibu je 25 mg, užívaná perorálně 2x denně (ráno a večer).

Pokud pacient vynechá jednu nebo více dávek remibrutinibu, má být poučen, aby užil další dávku v pravidelném čase. Vynechaná dávka nebo dávky nemají být nahrazovány užitím dodatečných dávek remibrutinibu.

Předepisujícím lékařům se doporučuje pravidelně přehodnocovat potřebu pokračování v léčbě. U pacientů, kteří po 24 týdnech neodpovídají na léčbu CSU, je třeba zvážit ukončení léčby.

Přerušení léčby

V závislosti na typu operace a riziku krvácení se doporučuje vysadit remibrutinib na 3 až 7 dní před operací a na 3 až 7 dní po operaci (viz body 4.4, 4.5 a 4.8).

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů (věk ≥ 65 let) není nutná specifická úprava dávkování (viz bod 5.2). Jsou k dispozici omezené údaje o použití remibrutinibu u pacientů starších 65 let.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování. Remibrutinib se nedoporučuje používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Rhapsido nemá být používán u kojenců a dětí mladších 6 let, protože není znám jeho potenciální vliv na zrání humorální imunity (např. tvorbu ochranných imunoglobulinů a paměťových B-lymfocytů).

Bezpečnost a účinnost remibrutinibu u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Perorální podání.

Remibrutinib se může užívat s jídlem nebo bez jídla. Pacienty je třeba poučit, aby tablety polykali celé a zapili je vodou. Tablety se nemají dělit, drtit ani kousat, aby se zajistilo správné podání celé dávky.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení

U pacientů léčených remibrutinibem se vyskytly lehké až středně těžké mukokutánní krvácivé příhody. Nejčastěji hlášené příhody souvisely s tvorbou podlitin jako jsou petechie a kontuze (viz bod 4.8).

Pacienti současně užívající antitrombotika a remibrutinib mohou mít zvýšené riziko krvácení. Je nutné zvážit rizika a přínosy antitrombotické léčby při současném podávání s remibrutinibem (viz bod 4.5).

Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se objeví známky a příznaky naznačující významné krvácení. Pokud existuje podezření na významné krvácení, je nutné přerušit léčbu remibrutinibem. Po vyřešení může být léčba obnovena, pokud se očekává, že přínos převáží riziko.

Doporučuje se přerušit léčbu remibrutinibem na 3 až 7 dní před operací a na 3 až 7 dní po operaci v závislosti na typu operace a riziku krvácení (viz bod 4.2).

Očkování

Bezpečnost remibrutinibu při očkování živými vakcínami nebo živými atenuovanými vakcínami nebyla studována. Očkování živými vakcínami nebo živými atenuovanými vakcínami se proto během léčby remibrutinibem nedoporučuje (viz bod 4.5).

Bezpečnost remibrutinibu při očkování neživými vakcínami byla studována, proto lze během léčby remibrutinibem podávat neživé vakcíny. Pro optimalizaci imunitní odpovědi na neživé vakcíny je třeba zvážit přerušení léčby remibrutinibem (na období od 1 týdne před plánovaným očkováním do 2 týdnů po očkování) (viz bod 4.5).

Interakce

Remibrutinib je substrát enzymu CYP3A4 cytochromu P450, proto existuje možnost interakcí s dalšími současně užívanými léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 nebo modulují aktivitu CYP3A4 (viz bod 4.5).

Současné užívání se silnými inhibitory CYP3A4 zvyšuje expozici remibrutinibu a může tak zvýšit riziko jeho nežádoucích účinků. Je nutné vyhnout se současnému užívání se silnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5).

Současné užívání se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A4 snižuje expozici remibrutinibu a může tak snížit jeho účinnost. Je nutné vyhnout se současnému užívání se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A4 (viz bod 4.5).

Doporučuje se častější monitorování pacientů kvůli možným nežádoucím účinkům, pokud je remibrutinib používán se substráty P-glykoproteinu (P-gp) a se substráty BCRP (breast-cancer resistance protein) s úzkým terapeutickým indexem (viz bod 4.5).

Pomocné látky se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Remibrutinib je primárně metabolizován enzymem CYP3A4 cytochromu P450.

Léčivé látky, které mohou zvýšit koncentraci remibrutinibu v krvi

Inhibitory CYP3A4

Je nutné vyhnout se současnému užívání remibrutinibu se silnými inhibitory CYP3A4. Současné užívání ritonaviru, silného inhibitoru CYP3A4/P-gp, vede k 4,3násobnému zvýšení AUC a 3,3násobnému zvýšení C_max remibrutinibu.

Léčivé látky, které mohou snížit koncentraci remibrutinibu v krvi

Induktory CYP3A4

Je nutné vyhnout se současnému užívání remibrutinibu se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4. Současné užívání karbamazepinu (silného až středně silného induktoru CYP3A4) snížilo expozici remibrutinibu v krvi o 74 % (C_max) a 78 % (AUC).

Léčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny remibrutinibem

Substráty/inhibitory transportérů

Doporučuje se častější monitorování pacientů kvůli možným nežádoucím účinkům při současném užívání remibrutinibu se substráty P-gp a BCRP s úzkým terapeutickým indexem, zvláště pokud minimální změny koncentrace mohou vést k nežádoucím účinkům. Současné užívání digoxinu (substrát P-gp s úzkým terapeutickým indexem) s remibrutinibem vedlo k 1,4násobnému zvýšení AUC a 2,1násobnému zvýšení C_max digoxinu. Současné užívání rosuvastatinu (substrát BCRP bez úzkého terapeutického indexu) s remibrutinibem vedlo k 1,7násobnému zvýšení AUC a 1,6násobnému zvýšení C_max rosuvastatinu.

Ve studii lékových interakcí ovlivnilo podávání remibrutinibu (100 mg dvakrát denně) farmakokinetiku midazolamu (citlivý substrát CYP3A4) a vedlo ke zvýšení AUC o 43 % a zvýšení C_max midazolamu o 27 %. Účinek klinické dávky remibrutinibu (25 mg dvakrát denně) nebyl studován a může být odlišný. Remibrutinib nemá být používán při současném podávání substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. cyklosporin, takrolimus, digoxin, warfarin, karbamazepin).

Perorální antikoncepce

Neočekává se, že by současné užívání remibrutinibu mělo nepříznivý vliv na účinnost perorální antikoncepce obsahující ethinylestradiol a levonorgestrel (substráty CYP3A4), protože jejich expozice nebyla snížena v přítomnosti remibrutinibu v dávce 100 mg dvakrát denně (1,28násobné a 1,36násobné zvýšení C_max, a 1,16násobné a 1,39násobné zvýšení AUC).

Vliv remibrutinibu na imunitní odpověď po očkování

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích živých vakcín nebo živých atenuovaných vakcín u pacientů léčených remibrutinibem a tyto vakcíny nemají být podávány současně s remibrutinibem (viz bod 4.4).

Na základě studie imunitní odpovědi na očkování u zdravých dobrovolníků mohou být během léčby remibrutinibem podávány neživé vakcíny. Pro optimalizaci imunitní odpovědi na neživé vakcíny je třeba zvážit přerušení léčby remibrutinibem (na období od 1 týdne před plánovaným očkováním do 2 týdnů po očkování).

Studie imunitní odpovědi na očkování

V placebem kontrolované studii u zdravých dobrovolníků užívajících remibrutinib v dávce 100 mg dvakrát denně nebyla imunitní odpověď na neživé vakcíny významně ovlivněna, pokud bylo užívání remibrutinibu přerušeno na období od 1 týdne před očkováním do 2 týdnů po očkování. Současná léčba remibrutinibem však byla spojena s 60% snížením počtu respondérů na T-independentní polysacharidovou vakcínu PPV23, s 21% snížením IgG odpovědi na vakcínu na bázi KLH (keyhole limpet hemocyanin, T-dependentní neoantigen), srovnatelnou mírou odpovědi (snížení o 1 až 14 %) na 3 ze 4 antigenů vakcíny proti chřipce (T-dependentní) a 27% snížením odpovědi na 1 ze 4 antigenů vakcíny proti chřipce.

Vliv remibrutinibu na antitrombotika

Nejsou k dispozici žádné údaje o současném užívání remibrutinibu s antikoagulancii. Je třeba vzít v úvahu rizika a přínosy současného užívání antitrombotik s remibrutinibem (viz body 4.2, 4.4 a 4.8).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku musí během léčby remibrutinibem a ještě nejméně jeden týden po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci (metody, které vedou k méně než 1% míře těhotenství). Ženy ve fertilním věku musí být poučeny o tom, že studie na zvířatech prokázaly, že remibrutinib má škodlivé účinky na vyvíjející se plod (viz bod 5.3).

Těhotenství

Údaje o podávání remibrutinibu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Rhapsido se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se remibrutinib/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Kojení má být během léčby remibrutinibem a ještě jeden týden po ukončení léčby přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici údaje o vlivu remibrutinibu na fertilitu člověka. U samců a samic potkanů nebyly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rhapsido nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou infekce horních cest dýchacích (14,7 %) jako jsou nazofaryngitida (6,6 %) a influenza (2,5 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence, přičemž nejčastější nežádoucí účinky jsou uvedeny jako první. Odpovídající kategorie frekvence pro každý nežádoucí účinek je definována jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Nežádoucí účinky*

Bezpečnostní profil remibrutinibu u pacientů léčených po dobu až 52 týdnů ve studiích REMIX-1 a REMIX-2 zůstal konzistentní s nežádoucími účinky uvedenými v tabulce 1.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Mukokutánní krvácivé příhody

Ve 24týdenním placebem kontrolovaném, dvojitě zaslepeném léčebném období souhrnného souboru dat (studií REMIX-1 a REMIX-2 fáze III) se mukokutánní krvácivé příhody (uvedené v tabulce 1 v části „Cévní poruchy“) vyskytly u 7,8 % pacientů léčených remibrutinibem. Nejčastěji hlášené příhody souvisely s tvorbou podlitin: petechie (3,8 %) a kontuze (2,3 %). Celkově bylo u pacientů léčených remibrutinibem 92,0 % těchto příhod lehkých a 8,0 % středně těžkých. Medián doby do nástupu byl 25 dní a medián trvání byl 22 dní. Všechny případy byly vyřešeny spontánně bez dodatečné léčby. Nebyla pozorována žádná souvislost mezi mukokutánním krvácením a nízkým počtem krevních destiček. Současné užívání remibrutinibu s antikoagulancii nebylo v klinických studiích povoleno, ale bylo povoleno současné užívání s antiagregancii (kyselina acetylsalicylová (≤ 100 mg/den) nebo klopidogrel (≤ 75 mg/den)) (viz body 4.4 a 4.5).

U 0,5 % pacientů léčených remibrutinibem se vyskytly mukokutánní krvácivé příhody, které vedly k vysazení remibrutinibu, a u 1,0 % pacientů vedly k přerušení léčby remibrutinibem (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích fáze I nebyly pozorovány nežádoucí účinky omezující dávku remibrutinibu až do dávky 600 mg denně. Nebyly stanoveny známky a příznaky předávkování remibrutinibem a neexistuje žádná specifická léčba při předávkování.

Při předávkování má být pacient léčen symptomaticky a podle potřeby mají být zavedena podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, selektivní imunosupresiva; ATC kód: L04AA60

Mechanismus účinku

Remibrutinib je selektivní inhibitor Brutonovy tyrosinkinázy (BTK), který tvoří kovalentní vazbu s cysteinovým reziduem v aktivním místě BTK, což vede k trvalé inaktivaci BTK. Terapeutický účinek remibrutinibu u CSU je dosažen inhibicí degranulace mastocytů a bazofilů, včetně uvolnění histaminu a dalších mediátorů zánětu, zprostředkovanou patogenním IgE nebo IgG namířeným proti receptoru FcεRI nebo IgE.

Farmakodynamické účinky

Srdeční elektrofyziologie

Vliv remibrutinibu na prodloužení QTc intervalu byl predikován pomocí analýzy koncentrace-QTc (concentration-QTc analysis). Horní hranice 90% intervalu spolehlivosti pro předpokládanou průměrnou změnu hodnot QTcF byla nižší než 10 ms při očekávané C_max při supraterapeutických expozicích. Proto se při terapeutickém dávkování remibrutinibu neočekává žádné klinicky významné prodloužení QTcF intervalu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinická bezpečnost a účinnost remibrutinibu byly hodnoceny ve dvou identických multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích fáze III (REMIX-1 a REMIX-2) u dospělých pacientů s nedostatečně kontrolovanou CSU navzdory léčbě H₁ antihistaminiky druhé generace.

Ve studiích REMIX-1 a REMIX-2 byli pacienti randomizováni v poměru 2:1 tak, aby dostávali buď remibrutinib v dávce 25 mg nebo placebo dvakrát denně perorálně po dobu 24 týdnů v dvojitě zaslepeném léčebném období a pokračovali ve 28týdenním otevřeném léčebném období, během kterého všichni pacienti dostávali remibrutinib v dávce 25 mg dvakrát denně.

Do studií REMIX-1 a REMIX-2 bylo zařazeno celkem 925 dospělých pacientů s diagnózou CSU, která byla nedostatečně kontrolovaná navzdory léčbě standardní dávkou H₁ antihistaminik druhé generace, což bylo definováno přítomností svědění a výskytem pomfů po dobu ≥ 6 týdnů. Všichni pacienti museli mít týdenní skóre závažnosti projevů kopřivky (UAS7; urticaria activity score) ≥ 16 (rozmezí 0-42), týdenní skóre závažnosti svědění (ISS7; itch severity score) ≥ 6 (rozmezí 0-21) a týdenní skóre výskytu pomfů (HSS7; hives severity score) ≥ 6 (rozmezí 0-21) po dobu 7 dnů před randomizací. Kromě toho, že všichni pacienti dostávali stabilní dávku H₁ antihistaminika druhé generace (základní terapie), bylo pacientům umožněno užívat další H₁ antihistaminikum druhé generace podle potřeby (záchranná terapie) v dávkách až čtyřnásobně vyšších než standardní dávka. Pacienti byli z těchto studií vyloučeni, pokud měli záznam o klinicky významném kardiovaskulárním onemocnění, významné riziko krvácení, poruchy srážlivosti krve, probíhající, chronickou nebo rekurentní infekci, chronické nebo akutní onemocnění jater s prokázanou probíhající hepatitidou C nebo B, onemocnění ledvin v anamnéze, gastrointestinální krvácení v anamnéze nebo malignitu v anamnéze v posledních 5 letech.

Demografické údaje a výchozí charakteristiky byly obecně dobře vyváženy ve všech skupinách. Ve studii REMIX-1 byl medián věku 45 let (rozmezí 18-79 let), přičemž 9,6 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a 68,3 % byly ženy; ve studii REMIX-2 byl medián věku 41 let (rozmezí 18-81 let), přičemž 7,7 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a 65,3 % byly ženy. Ve studii REMIX-1 měli pacienti průměrnou hodnotu UAS7 30,28 a průměrné hodnoty ISS7 14,59 a HSS7 15,69; ve studii REMIX-2 měli pacienti průměrnou hodnotu UAS7 29,99 a průměrné hodnoty ISS7 14,15 a HSS7 15,84. Na začátku studií mělo 63,4 % (REMIX-1) a 59,1 % (REMIX-2) pacientů těžký průběh onemocnění (UAS7 ≥ 28) a 35,1 % (REMIX-1) a 38,7 % (REMIX-2) pacientů mělo středně těžký průběh onemocnění (UAS7 > 16 a < 28). Ve studii REMIX-1 bylo 51,7 % pacientů s angioedémem v anamnéze, ve studii REMIX-2 bylo takových pacientů 46,6 %. Žádnou biologickou léčbu cílenou proti IgE dosud neužívalo 68,1 % pacientů ve studii REMIX-1 a 69,2 % pacientů ve studii REMIX-2. Nejčastěji používanou biologickou léčbou cílenou proti IgE byl omalizumab (19,5 % ve studii REMIX-1 a 19,0 % ve studii REMIX-2).

Hlášená průměrná doba trvání CSU při zařazení do studie byla napříč léčebnými skupinami 6,6 let ve studii REMIX-1 a 5,2 let ve studii REMIX-2, přičemž 39,4 % pacientů (REMIX-1) a 29,5 % pacientů (REMIX-2) mělo dobu trvání CSU > 5 let.

Primární cílový parametr pivotních studií byl:

• absolutní změna od počáteční hodnoty UAS7 ve 12. týdnu.

Sekundární cílové parametry pivotních studií byly:

• absolutní změna od počátečních hodnot ISS7 a HSS7 ve 12. týdnu
• podíl pacientů, kteří dosáhli dobře kontrolovaného onemocnění (UAS7 ≤ 6) ve 2. a 12. týdnu
• podíl pacientů, kteří dosáhli úplné absence svědění a výskytu pomfů (UAS7 = 0) ve 12. týdnu

• podíl pacientů, kteří dosáhli skóre DLQI (dermatologický index kvality života) = 0-1 (ano/ne)

  ve 12. týdnu

• počet týdnů s trvalou kontrolou aktivity onemocnění (UAS7 ≤ 6) až do 12. týdne
• počet týdnů bez angioedému (týdenní skóre aktivity angioedému [AAS7; angioedema activity score] = 0) až do 12. týdne.

Klinická odpověď

V obou studiích REMIX-1 i REMIX-2 byly splněny primární a všechny sekundární cílové parametry a bylo prokázáno statisticky a klinicky významné zlepšení svědění a výskytu pomfů u pacientů léčených remibrutinibem ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 1.

Tabulka 2 Výsledky účinnosti ve studiích REMIX-1 a REMIX-2 ve 12. týdnu^a,b

Obrázek 1 Průměrná změna UAS7 od počáteční hodnoty do 12. týdne ve studiích REMIX-1 a

REMIX-2 (pozorovaná data)

b.i.d. = dvakrát denně

Analýzy podskupin prokázaly konzistentní přínos léčby remibrutinibem oproti placebu napříč všemi podskupinami, včetně předchozí expozice biologické léčbě cílené proti IgE a celkové hladiny IgE.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Rhapsido u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s CSU (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Remibrutinib je rychle absorbován a dosahuje C_max v krvi přibližně za 1 hodinu po podání dávky u všech studovaných dávek (0,5 mg až 600 mg). Absorpce se považuje za téměř úplnou (86,9 %). Absolutní perorální biologická dostupnost je 33,8 %.

REMIX-2 _změ^na

UAS

7

od

počátečn^í

hodno^ty

(p^růmě^r s ú_sečkou _smě^roda^tné chyby)

týdny od počátku

Remibrutinib 25 mg b.i.d. (n=297)

Placebo (n=153)

REMIX-1

změna

UAS

7

od

počátečn^í

hodno^ty

(

p^r

ůmě^r

s

ú_sečkou

směr

oda^tné

chyby

)

týdny od počátku

Remibrutinib 25 mg b.i.d. (n=309)

Placebo (n=153) Vliv potravy

Jídlo s vysokým obsahem tuku zvýšilo AUC remibrutinibu o 33 % a snížilo C_max remibrutinibu o 5 % ve srovnání s užitím remibrutinibu nalačno. Remibrutinib může být užíván s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2).

Distribuce

Remibrutinib je snadno distribuován do krevních buněk v poměru krev/plazma 0,813. Vazba na plazmatické bílkoviny dosahuje 95,4 % bez závislosti na koncentraci. Na základě shromážděných údajů z populační farmakokinetické analýzy (PopPK) byl distribuční objem v ustáleném stavu 58 litrů (centrální kompartment) a 1 180 litrů (periferní kompartment).

Biotransformace

Remibrutinib je primárně metabolizován cytochromem CYP3A4 za vzniku 18 neaktivních metabolitů, všech v malém množství v oběhu. Remibrutinib byl nejvíce zastoupenou sloučeninou v krvi (16,7 %).

In vitro studie

In vitro metabolismus je převážně řízen cytochromem CYP3A4. Data in vitro ukázala, že remibrutinib je substrátem P-gp.

Eliminace

Remibrutinib má v ustáleném stavu průměrný eliminační poločas mezi 1-2 hodinami. Průměrná zdánlivá perorální clearance v ustáleném stavu (CLss/F) stanovená analýzou PopPK je 160 litrů/h. Po intravenózním podání dávky 100 mg [¹⁴C]-remibrutinibu byla radioaktivita (remibrutinib a metabolity) vyloučena stolicí v množství přibližně 72,9 % podané dávky a močí v množství přibližně 27,1 % podané dávky. Renální exkrece nezměněného remibrutinibu po perorálním podání byla nižší než 1 % dávky.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika remibrutinibu v ustáleném stavu je přibližně lineární při celkové denní dávce v rozmezí od 10 do 200 mg.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Klinické farmakokinetické a farmakodynamické (PK/PD) údaje odhadovaly obsazenost BTK v krvi ≥ 96 % udržovanou po celý den při dávkování 25 mg remibrutinibu dvakrát denně.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku remibrutinibu nebyl hodnocen ve specializované studii. V analýze PopPK nebyl pozorován žádný klinicky významný vztah mezi testy funkce ledvin a farmakokinetikou remibrutinibu. V analýze PopPK bylo 19,3 % subjektů s lehkou poruchou funkce ledvin, 2,2 % subjektů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a 0,1 % subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

U subjektů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) se C_max remibrutinibu v rovnovážném stavu zvýšila 1,85násobně a AUC 2,15násobně, u subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) se C_max zvýšila 1,65násobně a AUC 2,07násobně, a u subjektů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) se C_max zvýšila 1,99násobně a AUC 3,12násobně ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater po perorální dávce 25 mg remibrutinibu dvakrát denně. U subjektů s poruchou funkce jater nedošlo k žádné změně ve vazbě remibrutinibu na proteiny ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie s remibrutinibem u pacientů mladších 18 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Remibrutinib inhiboval primární protilátkovou odpověď ve farmakologických studiích na hlodavcích a při hodnocení hemostázy prodloužil dobu krvácení z ocasu potkanů. Tato pozorování, která nastala při farmakologicky a klinicky významných expozicích, byla považována za související s účinky remibrutinibu na specifické funkce B-lymfocytů a krevních destiček. Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, kancerogenity a fototoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Reprodukční toxicita

Ve studiích embryonálního a fetálního vývoje (EFD) na březích králících se objevil zvýšený výskyt externích malformací plodu (otevřené/zakalené oči, hypoplazie čelistí, hyperflexe předních končetin) a toxicity u matky (přechodné snížení příjmu potravy a nežádoucí klinické příznaky) při přibližně 141násobku maximální doporučené dávky pro člověka (MRHD) 25 mg dvakrát denně s bezpečnostní rezervou založenou na úrovni NOAEL (nejvyšší dávka bez pozorovaného nežádoucího účinku) při 23násobku MRHD 25 mg dvakrát denně na základě AUC. Považuje se za nepravděpodobné, že by nálezy na plodu byly sekundární k toxicitě u matky. U potkanů nebyl pozorován žádný vliv na EFD s bezpečnostní rezervou založenou na úrovni NOAEL při 126násobku na základě AUC v rovnovážném stavu ve srovnání s expozicí u člověka při MRHD.

Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje (PPND) na potkanech vyvolal remibrutinib nežádoucí účinky u matek (úmrtnost a klinické známky toxicity, lehce prodloužená délka březosti) a potomstva až do prvního dne laktace (lehce vyšší průměrný počet mrtvě narozených, uhynulých nebo chybějících mláďat a menší průměrná velikost vrhu) s bezpečnostní rezervou založenou na úrovni NOAEL pro matky a potomky přibližně při 67násobku MRHD 25 mg dvakrát denně na základě AUC. Ve vývoji přeživších potomků do dospělosti nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky.

Ve studii fertility na potkanech neovlivnil remibrutinib fertilitu samic nebo samců potkanů do maximální dosažitelné expozice při 79násobku a 15násobku MHRD 25 mg dvakrát denně na základě AUC.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mannitol

Mikrokrystalická celulosa

Kopovidon

Sodná sůl kroskarmelosy

Natrium-stearyl-fumarát

Natrium-lauryl-sulfát

Potahová vrstva tablety

Polyvinylalkohol

Makrogol 4000

Mastek

Oxid titaničitý (E 171)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Rhapsido je dodáván v PA/Al/PVC/Al (polyamid/hliník/polyvinylchlorid/hliník) blistrech s hliníkovou folií a je dostupný v balení obsahujícím 30, 60 nebo 180 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/26/2024/001-003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.