Opzelura 15 mg/g krém – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Opzelura 15 mg/g krém

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden gram krému obsahuje 15 mg ruxolitinibu (ve formě fosfátu).

Pomocné látky se známým účinkem

Propylenglykol (E 1520), 150 mg v jednom gramu krému

Cetylalkohol, 30 mg v jednom gramu krému

Stearylalkohol, 17,5 mg v jednom gramu krému

Methylparaben (E 218), 1 mg v jednom gramu krému

Propylparaben, 0,5 mg v jednom gramu krému

Butylhydroxytoluen (jako antioxidant v parafínu, bílý měkký) (E 321)

Polysorbát 20 (E 432)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Krém

Bílý až lehce nažloutlý krém.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vitiligo

Přípravek Opzelura je indikován k léčbě nesegmentálního vitiliga s postižením obličeje u dospělých a dospívajících od 12 let.

Atopická dermatitida

Přípravek Opzelura je indikován k léčbě středně těžké atopické dermatitidy u dospělých pacientů, u nichž je léčba lokálními kortikosteroidy a lokálními inhibitory kalcineurinu nedostatečně účinná nebo nevhodná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Opzelura má být zahájena a má probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi v diagnostice a léčbě stavů, k jejichž léčbě je krém s ruxolitinibem indikován.

Dávkování

Vitiligo

Doporučená dávka je tenká vrstva krému aplikovaná dvakrát denně na depigmentované oblasti pokožky, maximálně na 10 % plochy povrchu těla (BSA), s odstupem minimálně 8 hodin mezi dvěma aplikacemi krému obsahujícího ruxolitinib. Oblast 10 % BSA představuje plochu velkou jako desetinásobek plochy dlaně jedné ruky s 5 prsty. Krém s ruxolitinibem se má používat na co nejmenší plochu pokožky.

Nemají se používat více než dvě tuby po 100 gramech za měsíc.

K uspokojivé repigmentaci může být nutná léčba trvající déle než 24 týdnů. Pokud v 52. týdnu dojde k repigmentaci na méně než 25 % ošetřovaných ploch, má být zváženo ukončení léčby.

Po dosažení uspokojivé repigmentace lze léčbu na těchto plochách ukončit. Pokud se po ukončení léčby znovu objeví depigmentace, lze léčbu na postižených místech znovu zahájit.

Léčbu není nutné ukončovat postupně.

Atopická dermatitida

Na postiženou oblast kůže se má dvakrát denně nanášet tenká vrstva krému, a to na plochu nepřesahující 20 % plochy povrchu těla (BSA), až do vymizení lézí. Krém se doporučuje aplikovat v pravidelných intervalech, přičemž mezi dvěma aplikacemi krému s ruxolitinibem má být odstup alespoň 8 hodin. Krém s ruxolitinibem se má používat na co nejmenší plochu pokožky.

Nemají se používat více než čtyři tuby po 100 gramech za měsíc.

V případě opětovného výskytu známek a příznaků onemocnění má být podle potřeby znovu zahájena léčba postižených míst dvakrát denně.

Pokud po 8 týdnech léčby dvakrát denně nedojde ke zlepšení, má být léčba ukončena.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nebyly prováděny žádné studie s krémem obsahujícím ruxolitinib. Vzhledem k omezené systémové expozici ale není u pacientů s poruchou funkce jater nutná úprava dávky.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly prováděny žádné studie s krémem obsahujícím ruxolitinib. Vzhledem k omezené systémové expozici ale není u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná úprava dávky. Protože nejsou dostupné údaje o bezpečnosti, nemají z preventivních důvodů krém s ruxolitinibem používat pacienti v terminálním stadiu onemocnění ledvin.

Starší pacienti

Do klinických studií s přípravkem Opzelura k léčbě vitiliga a atopické dermatitidy byl zařazen omezený počet pacientů ve věku 65 let a starších, s cílem zjistit, zda na léčbu reagují jinak než mladší subjekty (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná úprava dávky.

Pediatrická populace

Vitiligo

Dávkování u dospívajících (12 až 17 let) s vitiligem je stejné jako u dospělých.

Bezpečnost a účinnost krému s ruxolitinibem u dětí mladších 12 let s vitiligem dosud nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Atopická dermatitida

Použití krému s ruxolitinibem u pediatrické populace od narození do věku méně než 3 měsíce není relevantní. Bezpečnost a účinnost krému s ruxolitinibem u dětí ve věku od 3 měsíců do 17 let dosud nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Krém je určen pouze ke kožnímu podání.

Po aplikaci krému s ruxolitinibem se ošetřená pokožka nemá minimálně 2 hodiny omývat.

Krém se nemá aplikovat na rty, aby nedošlo k jeho požití.

Pacienti mají být poučeni, aby si po aplikaci krému umyli ruce, pokud nejsou krémem ošetřovány právě ruce. Pokud pacientovi aplikuje krém někdo jiný, má si po aplikaci umýt ruce.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krém není určen k oftalmologickému, perorálnímu ani intravaginálnímu podání (viz bod 4.2). Při náhodném zasažení očí nebo sliznic je krém třeba důkladně setřít a/nebo opláchnout vodou.

Nemelanomový kožní karcinom

U pacientů léčených lokálně ruxolitinibem byly hlášeny případy nemelanomových kožních karcinomů (NMSC), převážně bazocelulárních karcinomů. Většina těchto pacientů měla rizikové faktory, např. podstoupila předchozí fototerapii nebo už v minulosti NMSC měla. Příčinná souvislost s lokálně aplikovaným ruxolitinibem se neprokázala. U všech pacientů, zejména u pacientů s rizikovými faktory vzniku rakoviny kůže, se doporučuje pravidelné vyšetření kůže.

Herpes zoster

U pacientů léčených lokálně aplikovaným ruxolitinibem byly hlášeny případy reaktivace infekce herpes zoster. Pokud se u pacienta rozvine herpes zoster, je třeba zvážit dočasné přerušení léčby krémem obsahujícím ruxolitinib až do odeznění epizody.

Pomocné látky se známým účinkem

Propylenglykol

Tento léčivý přípravek obsahuje 150 mg propylenglykolu /(E 1520) v jednom gramu krému, což může způsobovat podráždění kůže.

Cetylalkohol a stearylalkohol

Tento léčivý přípravek obsahuje cetylalkohol a stearylalkohol, což může způsobovat lokální kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu).

Parahydroxybenzoáty

Tento léčivý přípravek obsahuje methylparaben (E 218) a propylparaben, které mohou způsobovat alergické reakce (pravděpodobně zpožděné).

Butylhydroxytoluen

Tento léčivý přípravek obsahuje butylhydroxytoluen (E 321), který může způsobovat místní kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu) nebo podráždění očí a sliznic.

Polysorbát 20

Tento léčivý přípravek obsahuje polysorbát 20 (E432), který může způsobit alergické reakce.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s lokálně podávaným ruxolitinibem.

Potenciál interakcí s ruxolitinibem je považován za nízký vzhledem k omezené systémové expozici po lokálním podání.

Na základě údajů in vitro je ruxolitinib vylučován převážně metabolismem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Potenciál interakcí u perorálně podávaného ruxolitinibu byl hodnocen ve specializovaných klinických farmakologických studiích, v nichž byly souběžně podávány silné nebo středně silné inhibitory CYP3A4 nebo silný induktor. Při souběžném podávání silného inhibitoru CYP3A4 se plocha pod křivkou AUC v plazmě přibližně zdvojnásobí, zatímco při souběžném podávání středně silného inhibitoru CYP3A4 bylo pozorováno pouze mírné zvýšení.

Použití krému s ruxolitinibem v kombinaci s jinými lokálními léčivými přípravky používanými k léčbě vitiliga nebo atopické dermatitidy nebylo hodnoceno a jejich souběžná aplikace na stejná místa na pokožku se nedoporučuje. Účinnost a bezpečnost kombinace krému s ruxolitinibem a úzkopásmové UVB fototerapie (NB-UVB) nebyla stanovena; nelze vydat žádné doporučení.

Další lokální léčivé přípravky používané k léčbě jiných onemocnění na stejných místech pokožky mají být aplikovány nejdříve 2 hodiny po aplikaci krému s ruxolitinibem. To platí i pro používání opalovacích krémů nebo zvláčňujících látek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u žen ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 4 týdny po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání ruxolitinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Neexistují žádné údaje o systémové absorpci lokálně aplikovaného ruxolitinibu během těhotenství. Ke zvýšené systémové expozici mohou přispívat i individuální faktory (např. poškozená kožní bariéra nebo nadměrné používání).

Ve studiích na zvířatech se prokázala embryotoxicita a fetotoxicita po perorálním podávání. U potkanů ani králíků nebyla pozorována teratogenita (viz bod 5.3). Přípravek Opzelura je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Nejsou k dispozici žádné údaje o přítomnosti ruxolitinibu v mateřském mléce, o jeho účincích na kojené dítě ani účincích na tvorbu mléka po lokální aplikaci přípravku Opzelura. Po perorálním podání ruxolitinibu kojícím samicím potkanů byly ruxolitinib a/nebo jeho metabolity přítomny v mléce v koncentraci 13krát vyšší, než byla koncentrace v plazmě samičky. Ve studiích na juvenilních potkanech vedlo perorální podávání ruxolitinibu k účinkúm na růst a velikost kostí (viz bod 5.3). Podávání přípravku Opzelura je v období kojení kontraindikováno (viz bod 4.3) a léčba musí být ukončena přibližně 4 týdny před začátkem kojení.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku ruxolitinibu na fertilitu u lidí. Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný vliv perorálního ruxolitinibu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Krém s ruxolitinibem nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějším nežádoucím účinkem je akné v místě aplikace (5,8 % v případě vitiliga a 4,4 % v případě atopické dermatitidy).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle frekvence, počínaje největší frekvencí, podle této konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků, uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování po kožním podání je nepravděpodobné. Pokud bylo krému naneseno příliš mnoho, lze přebytečné množství setřít.

Při náhodném zasažení očí, ústní sliznice nebo intravaginální oblasti je třeba krém důkladně setřít a/nebo opláchnout vodou (viz bod 4.2 a 4.4).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné dermatologické přípravky, látky k terapii dermatitidy, kromě kortikosteroidů, ATC kód: D11AH09

Mechanismus účinku

Řada zánětlivých a pruritogenních cytokinů zapojených do patogeneze atopické dermatitidy, jako jsou IL-4, IL-5, IL-13, IL-22, IL-31 a thymický stromální lymfopoetin (TSLP), vyžaduje pro svou následnou biologickou aktivitu aktivaci signální dráhy JAK/STAT.

Klinická účinnost a bezpečnost při léčbě vitiliga

Účinnost

Do dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, vehikulem kontrolovaných studií s identickým uspořádáním (TRuE-V1 a TRuE-V2) bylo zařazeno celkem 674 pacientů s vitiligem na obličeji a celkovou plochou vitiliga na těle (na obličeji a mimo obličej) do 10 % BSA, s rozsahem onemocnění v době zahájení studie od 3,2 % do 10,1 % BSA, ve věku 12 let a více (10,7 % pacientů bylo ve věku 12 až 17 let a 6,7 % ve věku 65 let a více). Ženy tvořily 53,1 % pacientů, 81,9 % pacientů byli běloši, 4,7 % černoši a 4,2 % Asiaté. Většina pacientů měla Fitzpatrickův fototyp III, IV, V nebo VI (67,5 %).

V obou studiích byli pacienti s postiženou BSA do 10 % randomizováni v poměru 2 : 1 do skupiny s krémem obsahujícím ruxolitinib nebo vehikulum, aplikovaným dvakrát denně po dobu 24 týdnů, po kterých následovalo u všech pacientů dalších 28 týdnů léčby krémem s ruxolitinibem aplikovaným dvakrát denně. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl podíl pacientů, kteří ve 24. týdnu dosáhli 75 % repigmentace podle indexu hodnocení plochy vitiliga na obličeji (F-VASI75). Hlavními sekundárními cílovými parametry byly podíl pacientů, kteří dosáhnou 90 % repigmentace podle indexu F-VASI (F-VASI90), 50 % zlepšení celkového indexu hodnocení plochy vitiliga po celém těle (T-VASI50) a skóre 4 nebo 5 na stupnici nápadnosti vitiliga (VNS) (vitiligo je „mnohem méně nápadné“ nebo „už není nápadné“).

V obou studiích byla pozorována repigmentace léčených vitiligózních lézí a superiorita krému s ruxolitinibem v porovnání s vehikulem, což se projevilo statisticky významnými rozdíly v četnosti odpovědi podle měřítek F-VASI75/90, T-VASI50 a skóre 4 nebo 5 na stupnici VNS ve 24. týdnu (tabulka 2).

Rozdíl v účinku léčby oproti vehikulu se číselně projevuje už ve 12. týdnu. U pacientů, kteří krém s ruxolitinibem aplikovali od počátku léčby nepřetržitě dvakrát denně, byla pozorována pokračující repigmentace podle stupnice VASI a VNS až do 52. týdne. Na obrázku 1 je uveden podíl pacientů, kteří podle souhrnných údajů ze studií TRuE-V1 a TRuE-V2 dosáhli F-VASI75 během 52týdenního období léčby.

Podobná odpověď na léčbu v 52. týdnu je patrná i u pacientů převedených z vehikula na ruxolitinib (obrázek 1).

Tabulka 2: Procentuální podíl pacientů s vitiligem, kteří dosáhli primárního a hlavních sekundárních cílových parametrů ve 24. týdnu (původní léčebný záměr intent-to-treat)^a

^b hodnota p < 0,0001 ^c hodnota p < 0,001 ^d hodnota p < 0,005 ^e hodnota p < 0,01

Obrázek 1: Podíl pacientů, kteří dosáhli F-VASI75 během 52 týdnů léčby (soubor původního léčebného záměru, intent-to-treat) – souhrnné údaje ze studií TRuE-V1 a TRuE-V2

V 52. týdnu byla pozorovaná četnost odpovědi podle F-VASI90, T-VASI50 a VNS v souhrnném souboru ITT 30,3 %, resp. 51,1 % a 36,3 %.

Trvalost odpovědi

Do dvojitě zaslepené, vehikulem kontrolované, randomizované studie fáze 3 s vysazením a prodloužením léčby krémem s ruxolitinibem dvakrát denně bylo zařazeno 458 způsobilých pacientů s vitiligem, kteří dokončili některou ze základních studií s použitím ruxolitinibu (TRuE-V1 a TRuE-V2; 52. týden). Pacienti byli zařazeni do kohorty A nebo B s dobou následného sledování až 104 týdny.

Kohortu A tvořilo 116 pacientů, kteří v 52. týdnu základní studie dosáhli hodnoty ≥ F-VASI90. Tito pacienti byli znovu randomizováni k podávání buď ruxolitinibu, nebo vehikula (tj. vysazení) pro účely hodnocení relapsu (< F-VASI75). K relapsu došlo u 15 % pacientů ve skupině s ruxolitinibem a u 29 % pacientů ve skupině s vehikulem. Ve druhé skupině došlo k většině relapsů (9/16) během prvních 4 měsíců po vysazení krému s ruxolitinibem. Ze 16 pacientů ve skupině s vehikulem, u nichž nastal relaps a kteří byli znovu léčeni, došlo při opětovném zahájení léčby k obnovení hodnoty F-VASI75 u 12 pacientů (75 %) v mediánu 12 týdnů a k obnovení hodnoty F-VASI90 u 11 pacientů (69 %) v mediánu 15 týdnů.

Kohortu B tvořilo 342 pacientů, kteří v 52. týdnu základní studie dosáhli hodnoty < F-VASI90. Tito pacienti pokračovali v otevřené léčbě ruxolitinibem. Ve 104. týdnu dosáhlo 66 % pacientů původně randomizovaných k léčbě krémem s ruxolitinibem dvakrát denně hodnoty F-VASI75 a 34 % pacientů hodnoty F-VASI90.

Bezpečnost

V dlouhodobé prodloužené studii trvající celkem až 104 týdny byla bezpečnost v souladu s profilem uvedeným v základních studiích trvajících až 52 týdnů.

Klinická účinnost při léčbě atopické dermatitidy

Účinnost a bezpečnost krému s ruxolitinibem byly hodnoceny v pivotní, dvojitě zaslepené, randomizované, vehikulem kontrolované studii (TRuE-AD4) u dospělých pacientů se středně těžkou atopickou dermatitidou, u nichž byla odpověď na léčbu lokálními kortikosteroidy nebo lokálními inhibitory kalcineurinu nedostatečná, kteří tuto léčbu netolerovali nebo pro ně nebyla vhodná z důvodu kontraindikací.

Do této pivotní, dvojitě zaslepené, randomizované, vehikulem kontrolované studie (TRuE-AD4) bylo zařazeno celkem 241 pacientů starších 18 let se středně těžkou atopickou dermatitidou definovanou hodnotou skóre Eczema Area and Severity Index (EASI) > 7, skóre Investigator's Global Assessment (IGA) 3, postižením 10–20 % plochy povrchu těla (BSA; bez vlasaté části hlavy), skóre Itch Numeric Rating Scale (Itch NRS) ≥ 4 a skóre Dermatology Life Quality Index (DLQI) > 10. U zařazených pacientů byla zdokumentována nedostatečná odpověď na lokální kortikosteroidy a lokální inhibitory kalcineurinu, intolerance této léčby nebo její kontraindikace. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k léčbě krémem s 1,5% ruxolitinibem dvakrát denně nebo krémem s vehikulem dvakrát denně po dobu 8 týdnů, po nichž následovalo 16týdenní dvojitě zaslepené prodloužené období kontrolované vehikulem pro pacienty s adekvátní léčebnou odpovědí (alespoň EASI50 oproti výchozí hodnotě) a s otevřeným záchranným ramenem studie. Během dvojitě zaslepeného prodlouženého období kontrolovaného vehikulem si pacienti aplikovali hodnocený lék pouze na aktivní léze.

Cílové parametry

Ve studii TRuE-AD4 byly dvěma koprimárními cílovými parametry účinnosti podíl pacientů, kteří v 8. týdnu dosáhli hodnoty EASI 75 (definované jako ≥ 75% zlepšení skóre EASI oproti výchozí hodnotě), a podíl pacientů, kteří dosáhli hodnoty IGA Treatment Success (IGA-TS; definované jako skóre IGA 0 [bez projevů] nebo 1 [téměř bez projevů] a současně zlepšení o ≥ 2 stupně oproti výchozí hodnotě). Mezi hlavní sekundární cílové parametry patřil podíl pacientů, kteří dosáhli hodnoty ITCH 4 (definované jako zlepšení skóre Itch NRS o ≥ 4 body oproti výchozí hodnotě), a to v 8. týdnu, v 7., 3. a 2. dni. K dalším klinicky relevantním sekundárním cílovým parametrům patřil podíl pacientů, kteří dosáhli hodnot IGA-TS, EASI 75 a ITCH 4, jakož i změny oproti výchozí hodnotě, skóre DLQI, skóre Patient-Oriented Eczema Measure (POEM), hodnoty dotazníku Patient-Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Short form omezení související se spánkem (8a) a hodnoty PROMIS Short form poruchy spánku (8b) při každé návštěvě po zahájení léčby.

Výchozí charakteristiky

Průměrný věk pacientů ve studii TRuE-AD4 činil 39 let, přičemž 7,9 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo starších. Podíl žen činil 54 %, 81 % pacientů byli běloši, 5,8 % černoši a 10 % Asijci. Pacienti trpěli atopickou dermatitidou dlouhodobě a průměrná doba onemocnění před zařazením do studie činila 20 let. Předchozí léčba atopické dermatitidy v nedávné minulosti (během posledních 12 měsíců) zahrnovala lokální kortikosteroidy (96 %) a lokální inhibitory kalcineurinu (81 %), dále systémovou léčbu (30 %) a fototerapii (8,7 %). Průměrná hodnota skóre EASI činila 13, průměrná hodnota skóre Itch NRS činila 7,4 a průměrný procentní podíl postižené plochy povrchu těla (BSA) činil 15 %. Průměrné skóre DLQI činilo 19, průměrné skóre POEM činilo 20 (přičemž žádný pacient neměl skóre POEM 0–2) a průměrná skóre PROMIS 8a a PROMIS 8b činila 22, resp. 24. Výchozí charakteristiky byly mezi léčebnými skupinami obecně srovnatelné.

Klinická odpověď

Ve studii TRuE-AD4 vykazoval krém s ruxolitinibem v 8. týdnu statisticky významně lepší výsledky než krém s vehikulem u koprimárních cílových parametrů, hodnot EASI 75 (tabulka 3 a obrázek 2) a IGA-TS (tabulka 3), jakož i u všech hlavních sekundárních cílových parametrů, včetně hodnoty ITCH 4 v 8. týdnu (tabulka 3 a obrázek 3) a ITCH 4 v 7., 3. a 2. den. Rozdíl mezi léčebnými skupinami léčenými krémem s ruxolitinibem a krémem s vehikulem byl patrný již od 1. dne léčby (obrázek 3).

Podíl pacientů, kteří dosáhli parametru IGA-TS, se během dvojitě zaslepeného období kontrolovaného vehikulem postupně zvyšoval oproti výchozím hodnotám (tabulka 3), přičemž rozdíl mezi skupinou léčenou krémem s ruxolitinibem a skupinou léčenou krémem s vehikulem byl patrný již ve 2. týdnu (29 %, resp. 2,5 %) a dále ve 4. týdnu (49 %, resp. 9,9 %).

Tabulka 3: Výsledky účinnosti krému s ruxolitinibem, koprimární a vybrané hlavní sekundární cílové parametry v 8. týdnu

^a p-hodnota < 0,0001

Obrázek 2: Podíl pacientů ve studii TRuE-AD4, kteří během období kontrolovaného vehikulem při každé návštěvě dosáhli hodnoty EASI 75 (soubor původního léčebného záměru, intent to treat)

Obrázek 3: Liniový graf četnosti odpovědi ITCH 4 od 1. do 7. dne – studie TRuE-AD4

(soubor původního léčebného záměru, intent to treat)

p-hodnota < 0,0001 v 7. a 3. den; p-hodnota = 0,0072 v 2. den

Nominální p-hodnota = 0,0374 v 1. den, nominální p-hodnota = < 0,0001 ve 4., 5. a 6. den

Trvalost odpovědi

Během dvojitě zaslepeného prodlouženého období kontrolovaného vehikulem od 8. do 24. týdne, kdy si pacienti aplikovali hodnocený lék pouze na aktivní léze, zůstal podíl pacientů ve skupině léčené krémem s ruxolitinibem, kteří dosáhli hodnot EASI 75, IGA-TS a ITCH 4, vyšší než v 8. týdnu.

Kvalita života / výsledky hlášené pacientem

Ve studii TRuE-AD4 bylo u pacientů léčených krémem s ruxolitinibem v 8. týdnu pozorováno klinicky významné zlepšení pacientem hlášených příznaků a dopadu atopické dermatitidy na kvalitu života související se zdravím hodnocenou pomocí skóre DLQI a POEM, jakož i kvality spánku hodnocené pomocí dotazníku PROMIS omezení související se spánkem (8a) a poruchy spánku 8b).

V 8. týdnu se skóre DLQI snížilo oproti výchozí hodnotě (průměr [směrodatná odchylka]) o 15 (6,4) bodů ve skupině léčené dvakrát denně krémem s ruxolitinibem 1,5 % a o 8,4 (7,7) bodu ve skupině léčené krémem s vehikulem. Podíl pacientů, kteří dosáhli alespoň čtyřbodového snížení skóre DLQI, činil 97 % ve skupině léčené krémem s ruxolitinibem 1,5 % a 78 % ve skupině léčené krémem s vehikulem.

V 8. týdnu se skóre POEM snížilo oproti výchozí hodnotě (průměr [směrodatná odchylka]) o 15 (8,1) bodů ve skupině léčené krémem s ruxolitinibem 1,5 % a o 6,4 (7,5) bodu ve skupině léčené krémem s vehikulem. Podíl pacientů, kteří dosáhli skóre POEM 0–2, se ve skupině léčené krémem s ruxolitinibem 1,5 % zvýšil na 40 % a ve skupině léčené krémem s vehikulem na 8,6 %.

V 8. týdnu bylo ve skupině léčené krémem s ruxolitinibem 1,5 % pozorováno numericky výraznější zlepšení skóre PROMIS omezení související se spánkem (8a) a PROMIS poruchy spánku (8b) než ve skupině léčené krémem s vehikulem.

Pediatrická populace

Vitiligo

Do pivotních studií bylo zařazeno celkem 72 dospívajících (12 až < 18 let; n = 55 krém s ruxolitinibem, n = 17 vehikulum). Po 24 týdnech léčby ruxolitinibem vykazovali dospívající stejnou četnost odpovědí podle primárních a hlavních sekundárních cílových parametrů jako dospělí ve věku 18–65 let.

Atopická dermatitida

Do souhrnné analýzy dvou studií fáze 3 (TRuE-AD1 a TRuE-AD2) bylo zařazeno celkem 130 dospívajících (12 až < 18 let; n = 87 ve skupině léčené krémem s ruxolitinibem 1,5 %, n = 43 ve skupině léčené krémem s vehikulem) s mírnou až středně těžkou atopickou dermatitidou. V 8. týdnu vykazoval krém s ruxolitinibem 1,5 % vyšší četnost odpovědi než krém s vehikulem jak u primárního cílového parametru EASI 75 (61 % oproti 35 %), tak u hlavních sekundárních cílových parametrů IGA-TS (51 % oproti 14 %) a ITCH 4 (52 % oproti 17 %) (viz bod 4.2).

Bezpečnost krému s ruxolitinibem 1,5 % ve dvou pediatrických studiích fáze 1 (studie INCB 18424-102 [39 pacientů ve věku 2 až < 18 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou] a studie INCB 18424-103 [21 pacientů ve věku 12 až < 18 let se středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou]) byla konzistentní s profilem hlášeným ve studii fáze 3 TRuE-AD4 u dospělých se středně těžkou atopickou dermatitidou.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Opzelura u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě vitiliga a atopické dermatitidy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Vitiligo

Farmakokinetika krému s ruxolitinibem byla zkoumána u 429 pacientů s vitiligem ve věku 12 let a starších (12,6 % bylo ve věku 12–17 let) s ± průměrnou plochou BSA při stabilním stavu onemocnění 7,31 ± 2,02 % (rozmezí 3,2 % až 10,0 %). Pacienti aplikovali přibližně 1,58 mg/cm² krému s ruxolitinibem (rozmezí dávek bylo přibližně 0,18 g až 8,4 g krému s ruxolitinibem při jedné aplikaci) na stejná místa na pokožce dvakrát denně po dobu 24 týdnů.

Průměrná ± koncentrace (medián; geometrický průměr) v plazmě v ustáleném stavu byla 56,9 ± 62,6 nM (35,8 nM; 27,4 nM) s předpokládanou plochou pod křivkou AUC_0-12h 683 ± 751 h*nM, což je přibližně 25 % pozorované průměrné plochy pod křivkou AUC_0-12h v ustáleném stavu (2716 h*nM) po perorálním podání 15 mg dvakrát denně u zdravých účastníků. Průměrná lokální biologická dostupnost (geometrický průměr) krému s ruxolitinibem u pacientů s vitiligem podle souhrnných údajů ze dvou studií fáze 3 byla 9,72 % (5,78 %).

Atopická dermatitida

Farmakokinetika krému s ruxolitinibem byla hodnocena u 114 pacientů se středně těžkou atopickou dermatitidou ve věku 18 let a starších s ± průměrnou postiženou plochou BSA při stabilním stavu onemocnění 15,2 ± 2,99 % (rozmezí 10,0 % až 20 %). Pacienti si aplikovali přibližně 3,97 gramů krému s ruxolitinibem (rozmezí dávek bylo přibližně 0,12 g až 8,5 g krému s ruxolitinibem při jedné aplikaci) na stejná místa na pokožce dvakrát denně po dobu 8 týdnů.

Průměrná ± koncentrace (medián; geometrický průměr) v plazmě v ustáleném stavu byla 82,3 ± 98,4 nM (49,6 nM; 42,7 nM) s předpokládanou plochou pod křivkou AUC_0-12h 987,6 ± 1181 h*nM, což je přibližně 36 % pozorované průměrné plochy pod křivkou AUC_0-12h v ustáleném stavu (2716 h*nM) po perorálním podání 15 mg dvakrát denně u zdravých účastníků. Průměrná lokální biologická dostupnost (geometrický průměr) krému s ruxolitinibem u pacientů s atopickou dermatitidou podle údajů ze studie fáze 3 byla 8,87 % (4,97 %).

Distribuce

Na základě studie in vitro se ruxolitinib z 97 % váže na proteiny lidské plazmy, většinou na albumin.

Biotransformace

Ruxolitinib je metabolizován CYP3A4 a v menší míře CYP2C9.

Eliminace

Průměrný eliminační poločas perorálně podávaného ruxolitinibu je přibližně 3 hodiny. Průměrný ± směrodatná odchylka (medián; geometrický průměr) zdánlivý terminální poločas ruxolitinibu po lokální aplikaci přípravku Opzelura byl odhadnut u 9 dospělých a dospívajících pacientů s atopickou dermatitidou s postižením ≥ 25 % BSA a činí přibližně 116 ±251 (16,4; 32,5) hodin, což odráží spíše pomalou rychlost absorpce než rychlost eliminace léčiva.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

Odhadovaná hodnota AUC upravená podle farmakologické aktivity ruxolitinibu a metabolitů se v případě onemocnění ledvin v terminálním stadiu (ESRD) zvyšuje přibližně dvojnásobně. Z preventivních důvodů nemají krém s ruxolitinibem používat pacienti v terminálním stadiu onemocnění ledvin, protože nejsou dostupné údaje o bezpečnosti.

Porucha funkce jater

Ačkoli se plocha pod křivkou AUC po perorálním podání ruxolitinibu pacientům s poruchou funkce jater zvětšila, nebyl zjištěn jasný vztah mezi závažností poruchy funkce jater a zvětšením AUC. Doporučení pro dávkování u pacientů s poruchou funkce jater není nutné.

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje ze dvou studií fáze 1 provedených u pediatrických pacientů s atopickou dermatitidou ve věku 2 až < 18 let (studie INCB 18424-102 a INCB 18424-103) odpovídaly údajům ze studií provedených u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Další studie byly provedeny po dermálním podání u miniprasat a myší.

Rozdíly (podle nevázané plochy pod křivkou AUC) u nikoli nežádoucích koncentrací ve studiích chronické toxicity byly přibližně 6násobné a 200násobné u samců a samic potkanů a 10násobné u psů ve srovnání se systémovou expozicí pozorovanou u pacientů s vitiligem a 3,5násobné a 136násobné u samců a samic potkanů a 7násobné u psů ve srovnání se systémovou expozicí pozorovanou u pacientů se středně těžkou atopickou dermatitidou, kteří si krém s 1,5 % ruxolitinibem aplikovali dvakrát denně.

362násobné ve srovnání se systémovou expozicí pozorovanou u pacientů s vitiligem nebo středně těžkou atopickou dermatitidou, kteří si krém s ruxolitinibem 1,5 % aplikovali dvakrát denně. Při hodnocení neurofarmakologických účinků ruxolitinibu u potkanů nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky.

Tříměsíční dermální studie s opakovanou dávkou zjistila snížení počtu lymfocytů u myší. Rozdíly (podle nevázané plochy pod křivkou AUC) u nikoli nežádoucích koncentrací přibližně 10násobné u samců myší a 24násobné u samic myší ve srovnání se systémovou expozicí pozorovanou u pacientů s vitiligem a 5,7násobné u samců myší a 15násobné u samic myší ve srovnání se systémovou expozicí pozorovanou u pacientů se středně těžkou atopickou dermatitidou, kteří si krém s 1,5 % ruxolitinibem aplikovali dvakrát denně. V devítiměsíční studii dermální toxicity bylo u miniprasat rovněž zaznamenáno nežádoucí snížení počtu periferních lymfocytů. Rozdíly (podle nevázané plochy pod křivkou AUC) u nikoli nežádoucích koncentrací u miniprasat byly přibližně 3násobné ve srovnání se systémovou expozicí pozorovanou u pacientů s vitiligem a 2násobné ve srovnání se systémovou expozicí pozorovanou u pacientů se středně těžkou atopickou dermatitidou, kteří si krém s 1,5 % ruxolitinibem aplikovali dvakrát denně. Tento účinek nebyl pozorován v tříměsíční studii dermální toxicity na miniprasatech. Po lokálním podávání lékové formy krému s 1,5 % ruxolitinibem dvakrát denně po dobu až 9 měsíců nebyly u göttingenských miniprasat pozorovány žádné známky systémové toxicity.

středně těžkou atopickou dermatitidou. Účinky byly obecně závažnější u samců a také v případě, že podávání bylo zahájeno

Ve studiích embryofetálního vývoje způsobovalo perorální podávání ruxolitinibu potkanům a králíkům během březosti pokles hmotnosti plodu a zvýšení postimplantačních ztrát při dávkách spojovaných s toxicitou pro samici. U potkanů ani u králíků nebyl prokázán teratogenní účinek. Rozdíly (podle nevázané plochy pod křivkou AUC) u nikoli nežádoucích koncentrací pro vývojovou toxicitu u potkanů byly přibližně 25násobné ve srovnání se systémovou expozicí pozorovanou u pacientů s vitiligem a 16násobné ve srovnání se systémovou expozicí pozorovanou u pacientů se středně těžkou atopickou dermatitidou, kteří si krém s ruxolitinibem 1,5 % aplikovali dvakrát denně.

Ruxolitinib nevykazoval žádný karcinogenní potenciál po lokálním podání u myší ani po perorálním podání u potkanů kmene Sprague-Dawley a myší Tg.rasH2.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen (jako antioxidant v bílé vazelíně) (E 321) Cetylalkohol

Dimetikon (E 900)

Dinatrium-edetát (E 385)

Emulgující glycerol-monostearát

Makrogol

Triacylglyceroly se středním řetězcem

Methylparaben (E 218)

Lehký tekutý parafin (E 905)

Bílá vazelína (E 905)

Fenoxyethanol

Kyselina fosforečná (E 338)

Polysorbát 20 (E 432)

Propylenglykol (E 1520)

Propylparaben

Čištěná voda

Stearylalkohol

Xanthanová klovatina (E 415)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

21 měsíců

Po prvním otevření: 6. měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Laminátová tuba s vnitřní vrstvou z polyethylenu o nízké a vysoké hustotě s polypropylenovým uzávěrem nebo hliníková tuba s lakovaným vnitřním povrchem a s polypropylenovým propichovacím víčkem (100g tuba) nebo s propichovacím víčkem z polyethylenu o vysoké hustotě (5g tuba).

Tuba o obsahu 5 g a 100 g. Jedna tuba v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Incyte Biosciences Distribution B.V.

Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1726/001

EU/1/23/1726/002

EU/1/23/1726/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. dubna 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.