LOSARTAN STADA 12,5 MG - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LOSARTAN STADA 12,5 mg

LOSARTAN STADA 50 mg

LOSARTAN STADA 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Losartan Stada 12,5 mg: 1 potahovaná tableta obsahuje losartanum 12,5 mg (jako losartanum kalicum)

Losartan Stada 50 mg: 1 potahovaná tableta obsahuje losartanum 50 mg (jako losartanum kalicum)

Losartan Stada 100 mg: 1 potahovaná tableta obsahuje losartanum 100 mg (jako losartanum kalicum)

Pomocná látka se známým účinkem:

Losartan Stada 12,5 mg: 28.95 mg monohydrátu laktosy v 1 potahované tabletě

Losartan Stada 50 mg: 115,8 mg monohydrátu laktosy v 1 potahované tabletě

Losartan Stada 100 mg: 231,6 mg monohydrátu laktosy v 1 potahované tabletě

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Popis přípravku:

Losartan STADA 12,5 mg: bílé kulaté bikonvexní potahované tablety

Losartan STADA 50 mg: bílé kulaté bikonvexní potahované tablety s křížovou dělicí rýhou na obou stranách. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Losartan STADA 100 mg: bílé podlouhlé bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

• – Léčba esenciální hypertenze u dospělých, dětí a dospívajících ve věku 6 – 18 let.

• – Léčba renálního onemocnění u dospělých pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu s proteinurií > 0,5 g/den jako součást antihypertenzní léč­by.

• – Léčba chronického srdečního selhání (u pacientů > 60 let), když léčba ACE inhibitory již dále není vhodná z důvodu inkompatibility, zejména kašle, či kontraindikací. Převádění pacientů se srdečním selháním, kteří jsou stabilní na ACE inhibitoru, na losartan se nedoporučuje.

• – Snížení rizika cévní mozkové příhody u dospělých hypertoniků s hypertrofií levé komory dokumentovanou na EKG (viz bod 5.1 Studie LIFE, rasa).

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Hypertenze

Pro většinu nemocných je obvyklá úvodní i udržovací dávka 50 mg 1× denně. Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 3–6 týdnů po zahájení léčby. U některých pacientů je třeba k dostatečnému klinickému účinku dávku zvýšit na 100 mg užívaných 1× denně (ráno). Losartan může být podáván současně s jinými antihypertenzivy (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1), zejména diuretiky (např. s hydrochlorot­hiazidem).

Pediatrická populace

Hypertenze u dětí:

K dispozici jsou pouze omezené údaje o účinnosti a bezpečnosti losartanu u dětí a dospívajících ve věku 6 – 18 let při léčbě hypertenze (viz bod 5.1). Omezené farmakokinetické údaje jsou k dispozici od dětí s hypertenzí ve věku od jednoho měsíce (viz bod 5.2).

U pacientů, kteří jsou schopni polykat tablety a jejichž hmotnost je větší než 20 kg a menší než 50 kg, je doporučená dávka 25 mg jednou denně. Ve výjimečných případech může být dávka zvýšena na maximálně 50 mg jednou denně. Dávkování má být upraveno na základě odpovědi krevního tlaku.

U pacientů s tělesnou hmotností více než 50 kg je obvyklá dávka 50 mg jednou denně. Ve výjimečných případech může být dávka upravena na maximálně 100 mg jednou denně. Dávky nad 1,4 mg/kg (či nad 100 mg) denně nebyly u pediatrických pacientů studovány.

Losartan se nedoporučuje u dětí do 6 let, protože u této skupiny pacientů jsou k dispozici jen omezené údaje.

Losartan se nedoporučuje u dětí s rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,7­3 m², protože nejsou k dispozici žádné údaje (viz také bod 4.4).

Losartan se dále nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz bod 4.4).

Pacienti s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu s proteinurií > 0,5 g/den:

Obvyklá úvodní dávka je 50 mg jednou denně. Dávka může být zvýšena na 100 mg jednou denně na základě odpovědi krevního tlaku po uplynutí 1 měsíce od zahájení léčby. Losartan může být podáván současně s jinými antihypertenzivy (např. diuretika, blokátory kalciových kanálů, alfa- nebo beta-blokátory a centrálně působící látky) a inzulínem a jinými běžně používanými antidiabetiky (např. deriváty sulfonylurey, glitazony a inhibitory glukosidázy).

Srdeční selhání:

Obvyklá úvodní dávka losartanu u pacientů se srdečním selháním je 12,5 mg jednou denně. Dávka má být obecně titrována v týdenních intervalech (tj. 12,5 mg denně, 25 mg denně, 50 mg denně) do obvyklé udržovací dávky 50 mg jednou denně podle snášenlivosti pacienta.

Snížení rizika cévní mozkové příhody u hypertoniků s hypertrofií levé komory dokumentovanou na EKG: Obvyklá úvodní dávka losartanu je 50 mg jednou denně. Podle odpovědi krevního tlaku má být přidána nízká dávka hydrochlorothiazidu a/nebo dávka losartanu má být zvýšena na 100 mg jednou denně.

Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu:

U pacientů, kteří vykazují ztrátu intravaskulárního objemu (např. u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik), se doporučuje počáteční dávka 25 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin a hemodialyzovaní pacienti

Úprava úvodní dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin a hemodialyzovaných pacientů není potřeba.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater v anamnéze má být zváženo podávání nižších dávek. S léčbou pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou žádné terapeutické zkušenosti. Proto je losartan kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater (viz bod 4.3. a 4.4.).

Starší pacienti

U pacientů nad 75 let je třeba zvážit použití úvodní dávky 25 mg, ale úprava dávkování není obvykle nutná.

Způsob podání

Perorální podání.

Tablety losartanu se polknou a zapijí sklenicí vody.

Losartan STADA lze podávat spolu s jídlem nebo bez něj

4.3. Kontraindikace

• – Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku (uvedenou v bodě 6.1).

• – 2. a 3. trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6)

• – Závažná porucha funkce jater

• – Současné užívání Losartanu STADA s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1.73 m²) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto neporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohleden specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Přecitlivělost

Angioedém

Pacienti s angioedémem v anamnéze (otok tváře, rtů, hrdla a/nebo jazyka), musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.8.).

Hypotenze a porucha rovnováhy elektrolytů/te­kutin

U pacientů s deplecí objemu a/nebo solí v důsledku intenzivní diuretické terapie, diety omezující příjem soli v potravě, průjmu nebo zvracení se může vyskytnout symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce nebo po zvýšení dávky. Tyto stavy se mají upravit před podáváním losartanu nebo má být použita nižší úvodní dávka (viz bod 4.2). Toto platí i u dětí ve věku 6 až 18 let.

Poruchy rovnováhy elektrolytů

Nerovnováha elektrolytů je častá u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez něj, a je tedy třeba se na ni zaměřit. V klinické studii u pacientů trpících diabetem 2. typu s nefropatií byla incidence hyperkalemie vyšší ve skupině léčené losartanem než ve skupině, které podávali placebo (viz bod 4.8 „Hypertenze a diabetes 2. typu s onemocněním ledvin – Vyšetření“ a „Zkušenosti po uvedení na trh – Vyšetření“). Proto je třeba též pečlivě monitorovat plazmatické hladiny draslíku a hodnoty clearance kreatininu, zejména u pacientů se srdečním selháním a s clearance kreatininu mezi 30 – 50 ml/min.

Souběžné podávání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku a náhražek soli obsahujících draslík spolu s losartanem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater

Na základě farmakokinetických údajů, které prokazují významně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u pacientů s cirhózou, se u pacientů s anamnézou zhoršených jaterních funkcí má uvažovat o nižším dávkování. Neexistují zkušenosti s léčbou pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Losartan se tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Losartan se rovněž nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

V důsledku inhibice renin-angiotenzinového systému byly pozorovány změny renálních funkcí včetně renálního selhání (zejména u pacientů, jejichž renální funkce je závislá na systému renin-angiotenzin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční insuficiencí nebo stávající renální dysfunkcí).

Stejně jako u jiných léčivých přípravků, které ovlivňují systém renin-angiotenzin-aldosteron, byly zjištěny zvýšené hodnoty močoviny v krvi a sérového kreatininu u pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou artérie zásobující solitární ledvinu; tyto změny renálních funkcí mohou být po přerušení terapie reverzibilní. Losartan má být s opatrností používán u pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou artérie zásobující solitární ledvinu.

Použití u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin

Losartan se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,7­3 m², protože k dispozici nejsou žádné údaje (viz bod 4.2).

Během léčby losartanem je nutno pravidelně monitorovat funkci ledvin, neboť může dojít k jejímu zhoršení. K tomu může dojít zejména tehdy, pokud je losartan podáván v přítomnosti jiných onemocnění (horečka, dehydratace), u nichž je pravděpodobné zhoršení renální funkce.

Bylo zjištěno, že souběžné podávání losartanu a inhibitorů ACE zhoršuje renální funkci. Proto se souběžné podávání nedoporučuje (viz bod 4.5).

Transplantace ledvin:

Neexistují zkušenosti u pacientů po nedávno prodělané transplantaci ledvin.

Primární hyperaldostero­nismus

Pacienti s primárním hyperaldostero­nismem obecně nebudou odpovídat na antihypertenzivní léčivé přípravky působící prostřednictvím inhibice systému renin-angiotenzin. Z toho důvodu se podávání tablet losartanu nedoporučuje.

Onemocnění koronárních tepen a cerebrovaskulární onemocnění

Podobně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickým kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.

Srdeční selhání

U pacientů se srdečním selháním s poruchou funkce ledvin nebo bez ní je, podobně jako při podávání jiných léčivých přípravků působících na systém renin-angiotenzin, riziko rozvoje závažné arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy funkce ledvin.

Nejsou dostatečné terapeutické zkušenosti s losartanem podávaným pacientům se srdečním selháním a současnou těžkou poruchou funkce ledvin, u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA třída IV) stejně jako u pacientů se srdečním selháním a symptomatickými život ohrožujícími arytmiemi. Proto u těchto skupin pacientů má být losartan podáván s opatrností. Kombinaci losartanu s betablokátorem je nutno používat s opatrností (viz bod 5.1).

Aortální a mitrální stenóza, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie

Podobně jako u jiných vasodilatancií je třeba zvláštní opatrnosti u pacientů s aortální nebo mitrální stenózou nebo s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktosy, vrozeným nedostatkem laktasy a glukoso-galaktosovou malabsorpcí nemají tento přípravek užívat.

Těhotenství:

Léčba losartanem nemá být v těhotenství zahajována. Není-li pokračování stávající léčby losartanem považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu se stanoveným profilem bezpečnosti pro použití v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, léčba losartanem má být okamžitě ukončena a, je-li to nutné, má být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Další upozornění a varování

Jak bylo pozorováno u inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin, jsou losartan a další antagonisté angiotenzinu zjevně méně účinní při snižování krevního tlaku u černošské populace ve srovnání s jinými rasami, pravděpodobně vzhledem k vyšší prevalenci nízkých hodnot reninu u černošské hypertenzivní populace.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antihypertenzivní účinek losartanu se může zvýšit při souběžném podání jiných antihypertenziv. Jiné látky vyvolávající hypotenzi, např. tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin: souběžné použití těchto léčivých přípravků, jejichž hlavním či vedlejším účinkem je snížení krevního tlaku, může zvýšit riziko hypotenze.

Losartan je převážně metabolizován cytochromem P 450 (CYP) 2C9 na aktivní metabolit kyseliny karboxylové. V klinických studiích bylo zjištěno, že flukonazol (inhibitor CYP2C9) snižuje expozici aktivnímu metabolitu přibližně o 50%. Bylo zjištěno, že současná léčba losartanem a rifampicinem (induktor metabolických enzymů) vedla ke 40% snížení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu. Klinická významnost tohoto účinku není známa. Při současné léčbě fluvastatinem (slabý inhibitor CYP2C9) nebyl zjištěn rozdíl v expozici.

Stejně jako jiné léčivé přípravky, které blokují angiotenzin II nebo jeho účinky, může současné užívání jiných léčivých přípravků, které zadržují kalium (např. kalium šetřící diuretika: amilorid, triamteren, spironolakton) nebo mohou zvyšovat hladiny kalia (např. heparin), doplňků s obsahem kalia nebo náhrad soli s obsahem kalia, vést ke zvýšení kalia v séru. Současné podávání těchto léčivých přípravků se nedoporučuje.

Při souběžném podávání lithia a ACE inhibitorů byly hlášeny případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru a toxicity. Velmi vzácně byly takové případy hlášeny i při podávání s antagonisty angiotenzinu II. Souběžné podávání lithia a losartanu vyžaduje opatrnost. Je-li tato kombinace nezbytná, doporučuje se během souběžné léčby monitorovat sérové hladiny lithia.

Jestliže jsou blokátory angiotenzinu II podávány současně s nesteroidními protizánětlivými léčivými přípravky (NSAID) (např. selektivními COX-2-inhibitory, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách a neselektivními NSAID), antihypertenzivní účinek může být zeslaben.

Zejména u pacientů s renální dysfunkcí může souběžné podávání antagonistů angiotenzinu II či diuretik a NSAID vést ke zvýšení rizika zhoršení renální funkce, včetně možnosti akutního renální selhání a ke zvýšení sérové hladiny draslíku. Tato kombinace má být podávána s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování renální funkce po zahájení souběžné léčby a dále v pravidelných intervalech.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Podávání losartanu během prvního trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání losartanu je během 2. a 3. trimestru těhotenství kontraindikováno (viz bod 4.3. a 4.4.).

Epidemiologické důkazy ohledně rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nebyly jednoznačné; nelze však vyloučit malé zvýšení rizika. Ačkoli neexistují kontrolované epidemiologické údaje o riziku u inhibitorů receptoru angiotenzinu II (AIIRA), u této skupiny léčiv mohou existovat podobná rizika. Pokud není pokračování léčby považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství mají být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu se stanoveným profilem bezpečnosti pro použití v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, losartan má být ihned vysazen, a je-li to nutné, má být zahájena alternativní léčba.

Je známo, že podávání AIIRA těhotným ženám ve druhém a třetím trimestru těhotenství vyvolává humánní fetotoxicitu (renální dysfunkce, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3.).

Pokud dojde k expozici losartanu v době od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti matek, které užívaly losartan, mají být pečlivě sledovány z hlediska hypotenze (viz také body 4.3 a 4.4).

Kojení

Protože nejsou k dispozici informace o podávání losartanu během kojení, není podávání losartanu doporučeno a jsou upřednostňovány alternativní léčby s lépe stanoveným bezpečnostním profilem během kojení, především pokud jde o kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie sledující vliv losartanu na řízení a obsluhu strojů nebyly prováděny.

Nicméně, při řízení a obsluze strojů je třeba si uvědomit, že při užívání antihypertenzní léčby, zejména na jejím začátku nebo při zvyšování dávky, se může příležitostně objevit závrať nebo ospalost.

4.8. Nežádoucí účinky

Losartan byl hodnocen v následujících klinických studiích:

• v kontrolovaném klinickém hodnocení u více než 3 000 dospělých pacientů s esenciální hypertenzí ve věku 18 let a starších
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u 177 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 6 až 16 let
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u více než 9000 hypertenzních pacientů ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u více než 7700 dospělých pacientů s chronickým srdečním selháním
• v kontrolovaném klinickém hodnocení u více než 1500 diabetiků s diabetem typu 2 ve věku 31 let a starších s proteinurií

• V těchto klinických studiích byla nejčastějším nežádoucím účinkem závrať.

Hypertenze

Poruchy nervového systému

Časté: závrať, vertigo

Méně časté: somnolence, bolest hlavy, poruchy spánku

Srdeční poruchy

Méně časté: palpitace, angina pectoris

Cévní poruchy

Méně časté: symptomatická hypotenze (zejména u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, např. pacienti s těžkým srdečním selháním nebo pacienti léčení vysokými dávkami diuretik), ortostatické účinky závislé na dávce, vyrážka

Gastrointestinální poruchy:

Méně časté: bolest břicha, zácpa

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté: astenie, únava, edém

Vyšetření

Časté: hyperkalemie

Vzácné: zvýšení alaninaminotran­sferázy (ALT)

(obvykle se upraví po přerušení léčby)

Hypertenzní pacienti s hypertrofií levé srdeční komory

Poruchy nervového systém

Časté : závrať

Poruchy ucha a labyrintu

Časté : vertigo

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: astenie, únava

Chronické srdeční selhání:

Poruchy nervového systému

Časté: závrať

Méně časté: bolest hlavy

Vzácné: parestézie

Srdeční poruchy

Vzácné: synkopa, fibrilace síní, cerebrovaskulární příhoda

Cévní poruchy

Časté: hypotenze, včetně ortostatické hypotenze

Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: anémie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: dyspnoe, kašel

Gastrointestinální poruchy

Méně časté: průjem, nauzea, zvracení

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté: kopřivka, svědění, vyrážka

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté: astenie, únava

Vyšetření

Časté: zvýšení močoviny v krvi, zvýšení sérového kreatininu a sérového draslíku

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté hyperkalemie

Poruchy ledvin a močových cest

Časté: porucha funkce ledvin, renální selhání

(časté u pacientů, kterým bylo podáváno 150 mg losartanu místo 50 mg losartanu)

Hypertenze a diabetes 2. typu s onemocněním ledvin

V kontrolovaném klinickém hodnocení u 1513 pacientů s diabetes mellitus typu 2 s proteinuriíí ve věku 31 let a starších (studie RENAAL, viz. bod 5.1) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které souvisely s podáváním losartanu, tyto:

Poruchy nervového systému

Časté: závrať

Cévní poruchy

Časté: hypotenze

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: astenie, únava

Vyšetření

Časté: hypoglykémie, hyperkalemie

(V klinickém hodnocení u pacientů s diabetem typu 2 s nefropatií se hyperkalemie >5,5 mmol/l vyvinula u 9,9% pacientů léčených tabletami losartanu a u 3,4% pacientů, kterým bylo podáváno placebo)

Následující nežádoucí účinky se vyskytly častěji u pacientů, kteří dostávali losartan, než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo:

Poruchy krve a lymfatického systému

Není známo: anémie

Srdeční poruchy

Není známo: synkopa, palpitace

Cévní poruchy

Není známo: ortostatická hypotenze

Gastrointestinální poruchy

Není známo: průjem

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Není známo: bolest v zádech

Poruchy ledvin a močových cest

Není známo: infekce močových cest

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Není známo: příznaky podobné chřipce

Zkušenosti po uvedení na trh

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení přípravku na trh:

Poruchy krve a lymfatického systému

Není známo: anémie, trombocytopenie

Poruchy ucha a labyrintu

Není známo: tinitus

Poruchy imunitního systému

Vzácné: hypersenzitivita: anafylaktické reakce, angioedém včetně otoku laryngu a glotis způsobující obstrukci dýchacích cest a/nebo otok obličeje, rtů, faryngu, a/nebo jazyka; u některých těchto pacientů byl v minulosti hlášen angioedém v souvislosti s podáním jiných léčivých přípravků, včetně ACE inhibitorů; vaskulitida včetně Henoch-Schonleinovy purpury.

Poruchy nervového systému

Není známo: migréna

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Není známo: kašel

Gastrointestinální poruchy

Není známo: průjem, pankreatitida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Není známo: malátnost

Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné: hepatitida

Není známo: poruchy funkce jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Není známo: kopřivka, svědění, vyrážka, fotosenzitivita

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Není známo: myalgie, artralgie, rabdomyolýza

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Není známo: erektilní dysfunkce/impotence

Psychiatrické poruchy

Není známo: deprese

Vyšetření

Není známo: hyponatrémie

Poruchy ledvin a močových cest:

Jako následek inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron byly u rizikových pacientů hlášeny změny renálních funkcí včetně renálního selhání; tyto změny renálních funkcí mohou být reverzibilní po přerušení léčby (viz. bod 4.4).

Pediatrická populace

Profil nežádoucích účinků u pediatrických pacientů se zdá být podobný jako u dospělých pacientů. Údaje od pediatrické populace jsou omezené.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9. Předávkování

Příznaky předávkování

O předávkování u lidí jsou k dispozici pouze omezené údaje. Nejpravděpodob­nějšími projevy předávkování by byly hypotenze a tachykardie. V důsledku parasympatické (vagální) stimulace by se mohla vyskytnout bradykardie.

Léčba intoxikace

Pokud se objeví symptomatická hypotenze, musí být zahájena podpůrná léčba.

Opatření závisejí na době, která uplynula od požití léčivého přípravku, a na druhu a závažnosti příznaků. Prioritou má být stabilizace oběhového systému. Po perorálním užití je indikováno podání dostatečné dávky aktivovaného živočišného uhlí. Dále mají být pečlivě sledovány vitální funkce. V případě nutnosti mají být parametry vitálních funkcí korigovány.

Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nemůže být odstraněn pomocí hemodialýzy.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakoterapeutická skupina: antagonista receptoru angiotenzinu II

ATC kód: C09CA01

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Losartan je syntetickým antagonistou receptoru (typ AT1) angiotenzinu II. Angiotenzin II, který má silný vasokonstrikční účinek, je primárním aktivním hormonem systému renin-angiotenzin a významně se podílí na patofyziologii hypertenze. Angiotenzin II se váže na AT1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např. v hladké svalovině cév, nadledvinách, ledvinách a v srdci) a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vasokonstrikce a uvolňování aldosteronu. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny.

Losartan selektivně blokuje AT1 receptor. Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit E-3174 (-karboxylová kyselina), blokují in vitro i in vivo všechny fyziologicky významné účinky angiotenzinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy.

Losartan nemá agonistický účinek na ostatní receptory hormonů ani na iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci, ani je neblokuje. Navíc losartan neinhibuje ACE (kininázu II), což je enzym, který rozkládá bradykinin. Proto nedochází k zesílení nežádoucích účinků zprostředkovaných bradykininem.

Odstranění negativní zpětné vazby angiotenzinu II na sekreci reninu během podávání losartanu vede ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (plasma renin activity – PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení hladiny angiotenzinu II v plazmě. I při tomto zvýšení hladiny angiotenzinu II se udržuje antihypertenzivní účinek losartanu a snížená plazmatická koncentrace aldosteronu, což prokazuje účinnou blokádu receptoru angiotenzinu II. Po vysazení losartanu hodnoty PRA a angiotenzinu II během tří dnů klesnou na původní hodnoty.

Losartan a jeho hlavní aktivní metabolit mají daleko vyšší afinitu vůči receptoru AT1 než vůči receptoru AT2. Aktivní metabolit je 10× až 40× účinnější než losartan ve stejném hmotnostním poměru.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Studie hypertenze

• V kontrolovaných klinických studiích vyvolalo podávání losartanu 1krát denně u pacientů s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku za 24 hodin po podání dávky v poměru k měření 5 – 6 hodin po podání dávky prokázalo pokles krevního tlaku po dobu 24 hod; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles krevního tlaku ke konci dávkovacího intervalu byl asi 70–80 % účinku zjištěného 5–6 hod po podání dávky.

Vysazení losartanu u nemocných s hypertenzí se neprojevilo náhlým nárůstem krevního tlaku (rebound fenomén). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku nemělo podávání losartanu klinicky významný účinek na srdeční frekvenci.

Losartan je stejně účinný u mužů i u žen, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních pacientů.

Studie LIFE:

Studie LIFE (The Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivně kontrolovanou studií provedenou u 9193 pacientů s hypertenzí ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory prokázanou EKG. Pacienti byli randomizováni k léčbě losartanem 50 mg jednou denně nebo atenololem 50 mg jednou denně. Pokud nebylo dosaženo cílového krevního tlaku (<140/90 mmHg), byl nejprve přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg), a poté byla případně zvýšena dávka losartanu či atenololu na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nutné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána další antihypertenziva, kromě ACE inhibitorů, antagonistů angiotenzinu II a betablokátorů. Průměrná délka sledování byla 4,8 roku.

Primárním cílovým parametrem byl souhrn kardiovaskulární morbidity a mortality hodnocené na základě snížení kombinovaného výskytu kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Krevní tlak byl v podobném rozsahu signifikantně snížen v obou skupinách. Léčba losartanem vedla k 13,0 % snížení rizika (p=0,021, 95 % interval spolehlivosti 0,77–0,98) v porovnání s atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného cílového parametru. Toto snížení bylo přisuzováno zejména snížení incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snížila riziko cévní mozkové příhody o 25% ve srovnání s atenololem (p=0,001 95% interval spolehlivosti 0,63–0,89). Procenta výskytu kardiovaskulárního úmrtí a infarktu myokardu se signifikantně nelišila v jednotlivých skupinách.

Rasa:

Ve studii LIFE bylo u černošských pacientů léčených losartanem vyšší riziko výskytu primárního cílového parametru, tj. kardiovaskulární příhody (např. infarkt myokardu, kardiovaskulární úmrtí) a zejména cévní mozkové příhody, ve srovnání s černošskými pacienty léčenými atenololem. Proto se výsledky týkající se kardiovaskulární morbidity/mortality při podávání losartanu ve srovnání s atenololem, které byly pozorované ve studii LIFE, nevztahují na černošské pacienty s hypertenzí a hypertrofií levé komory..

Studie RENAAL:

Studie RENAAL (The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) byla kontrolovaná klinická studie prováděná na celém světě na 1513 pacientech s diabetem 2. typu a proteinurií s hypertenzí nebo bez hypertenze. 751 pacientů bylo léčeno losartanem. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinky losartanu nad rámec samotného snížení krevního tlaku.

Pacienti s proteinurií a sérovou hladinou kreatininu 1,3–3,0 mg/dl byli randomizováni k léčbě losartanem v dávce 50 mg jednou denně, titrované dle odpovědi krevního tlaku, nebo placebem, kde pacienti již dostávali standardní antihypertenzní terapii s výjimkou ACE inhibitorů a antagonistů angiotenzinu II. Zkoušející dostali pokyn, aby studijní lék titrovali na dávku 100 mg jednou denně podle potřeby; 72% pacientů většinu času užívalo denní dávku 100 mg denně. Další antihypertenziva (diuretika, blokátory kalciových kanálů, alfa- nebo betablokátory a centrálně působící antihypertenziva) byly povoleny jako přídavná léčba v obou skupinách dle potřeby. Pacienti byli sledováni 4,6 roku (průměrně 3,4 roku).

Primárním cílovým parametrem studie byl souhrnný cílový parametr dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu, terminální renální selhání (potřeba dialýzy či transplantace) nebo úmrtí.

Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 příhod) ve srovnání s placebem (359 příhod) vedla k 16,1% snížení rizika (p=0,022) u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného cílového parametru. Pokud se týče následujících jednotlivých a kombinovaných složek primárního cílového parametru, výsledky také ukázaly signifikantní snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu (p=0,006); 28,6% snížení rizika terminálního renálního selhání (p=0,002); 19,9% snížení rizika terminálního renálního selhání nebo úmrtí (p=0,009); 21,0% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu nebo terminálního renálního selhání (p=0,01).

Mezi výše uvedenými dvěma léčebnými skupinami nebyl signifikantní rozdíl v procentu celkové mortality (mortality ze všech příčin).

V této studii byl losartan dobře snášen, jak ukazuje procento ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod, které bylo srovnatelné se skupinou dostávající placebo.

Studie HEAAL

Studie HEAAL (The Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) byla kontrolovaná klinická studie provedená celosvětově u 3834 pacientů ve věku 18 až 98 let se srdečním selháním (NYHA II-IV), kteří netolerovali podávání inhibitorů ACE. Pacienti byli randomizováni k podávání nižší a vyšší dávky losartanu – 50 mg 1× denně vs. 150 mg 1× denně, přičemž zároveň jim byla podávána konvenční léčba s výjimkou ACE inhibitorů.

Pacienti byli sledováni po dobu delší než 4 roky (medián 4,7 roku). Primárním cílovým parametrem studie byl souhrnný cílový parametr zahrnující úmrtí z jakékoli příčiny a hospitalizaci pro srdeční selhání.

Výsledky prokázaly, že podávání 150 mg losartanu (828 příhod) ve srovnání s dávkou 50 mg (889 příhod) vedlo k 10,1% snížení rizika (p=0,027 95% interval spolehlivosti 0,82–0,99) u pacientů, kteří dosáhli primárního souhrnného cílového parametru. Toho bylo dosaženo především snížením incidence hospitalizace pro srdeční selhání. Léčba dávkou 150 mg losartanu, ve srovnání s dávkou 50 mg losartanu, snížila riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 13,5% (p=0,025 95% konfidenční interval 0,76–0,98). Celková četnost úmrtí z jakékoli příčiny nebyla mezi jednotlivými léčebnými skupinami významně odlišná. Porucha funkce ledvin, hypotenze a hyperkalemie byly častější u skupiny, které byla podávána dávka 150 mg, než u skupiny, které byla podávána dávka 50 mg, ale tyto nežádoucí příhody nevedly ve skupině se 150 mg k významně častějšímu přerušení léčby.

Studie ELITE-I a ELITE-II:

Ve 48 týdenní studii ELITE se 722 pacienty se srdečním selháním (II-IV třída podle NYHA) nebyl zjištěn rozdíl v primárním cílovém parametru spočívajícím v dlouhodobé změně renálních funkcí mezi skupinou pacientů léčených losartanem a skupinou pacientů léčených kaptoprilem. Účinek losartanu na snížení rizika mortality v porovnání s kaptoprilem, který byl zjištěn ve studii ELITE I, nebyl potvrzen v následné studii ELITE II, která je popsána dále v textu.

Ve studii ELITE II byl losartan v dávce 50 mg jednou denně (počáteční dávka 12,5 mg titrovaná na 25 mg a poté na 50 mg jednou denně) srovnáván s kaptoprilem v dávce 50 mg třikrát denně (počáteční dávka 12,5 mg titrována na 25 mg a poté na 50 mg třikrát denně). Primárním cílovým parametrem v této prospektivní studii byla celková mortalita (mortalita ze všech příčin).

• V této studii bylo 3152 pacientů se srdečním selháním (třídy II-IV podle NYHA) sledováno po dobu téměř dvou let (medián 1,5 roku) s cílem určit, zda losartan snižuje celkovou mortalitu účinněji než kaptopril. Primární cílový parametr neprokázal žádný statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem při snižování mortality ze všech příčin.

• V obou těchto klinických studiích kontrolovaných srovnávacím přípravkem (nikoli placebem) u pacientů se srdečním selháním byla snášenlivost losartanu lepší než u kaptoprilu. Snášenlivost byla hodnocena na základě významně nižší incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod a významně nižší frekvence kašle.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se losartan vstřebává dobře a dochází u něj k metabolismu prvního průchodu, čímž vzniká aktivní metabolit (5– karboxylová kyselina) a další neaktivní metabolity. Systémová biologická dostupnost tablet losartanu je přibližně 33%. Průměrné maximální koncentrace losartanu jsou dosahovány za jednu hodinu a jeho aktivního metabolitu za 3–4 hodiny.

Distribuce

Losartan i jeho aktivní metabolit se z >99 % váže na plazmatické proteiny, především albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů.

Biotransformace

Asi 14 % intravenózně nebo perorálně podané dávky losartanu se mění na jeho aktivní metabolit. Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného ¹⁴C se hladina radioaktivity v oběhu přičítá především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu.

Asi u jednoho procenta sledovaných pacientů byla zjištěna minimální transformace losartanu na jeho aktivní metabolit. Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity.

Eliminace

Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml/min.

Renální clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Je-li losartan podán perorálně, asi 4 % dávky se vyloučí močí v nezměněné formě a okolo 6 % dávky se vyloučí močí jako aktivní metabolit. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je při perorálních dávkách losartanu draselného do 200 mg lineární.

Po perorálním podání klesají plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně s terminálním poločasem asi 2 hodiny, respektive 6 – 9 hodin. Při dávkování jednou denně 100 mg se losartan ani jeho aktivní metabolit signifikantně nekumulují v plazmě.

K vylučování losartanu a jeho metabolitů přispívá jak vylučování žlučí, tak močí. Po podání perorální dávky/intravenózním podání ¹⁴C-značeného losartanu draselného u člověka je asi 35 %/43 % radioaktivity vylučováno močí, zatímco 58 %/50 % odchází se stolicí.

Charakteristiky u pacientů:

U starších hypertoniků se plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu významně neliší od koncentrací zjištěných u mladších hypertoniků.

U žen s hypertenzí byly plazmatické hladiny losartanu až dvojnásobně vyšší než u mužů s hypertenzí, nicméně plazmatické hladiny aktivního metabolitu se nelišily u mužů a žen.

Po perorálním podání u pacientů s mírnou až středně těžkou alkoholickou cirhózou jater byly plazmatické koncentrace losartanu 5× a jeho aktivního metabolitu 1,7× vyšší než koncentrace zjištěné u mladých dobrovolníků mužského pohlaví (viz body 4.2 a 4.4).

Plazmatické koncentrace losartanu se nemění u pacientů s clearance kreatininu nad 10 ml/min. Ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin je AUC losartanu u hemodialyzovaných pacientů přibližně dvakrát vyšší.

Plazmatické koncentrace aktivního metabolitu se neliší u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů.

Hemodialýza neodstraňuje losartan ani jeho aktivní metabolit.

Farmakokinetika u pediatrických pacientů:

Farmakokinetika losartanu byla sledována u 50 pediatrických pacientů s hypertenzí ve věku od > 1 měsíce do < 16 let po perorálním podávání asi 0,54 až 0,77 mg/kg losartanu (průměrná dávka) jednou denně. Výsledky ukázaly, že aktivní metabolit se tvoří z losartanu ve všech věkových skupinách. Výsledky ukázaly přibližně podobné farmakokinetické parametry losartanu po perorálním podání u kojenců a batolat, předškoláků, školáků a dospívajících. Farmakokinetické parametry metabolitu se v jednotlivých věkových skupinách lišily ve větší míře. Při srovnání předškoláků s dospívajícími začaly být tyto rozdíly statisticky signifikantní. Expozice u kojenců/batolat byla srovnatelně vysoká.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií obecné farmakologie, genonotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Podávání losartanu ve studiích toxicity po opakovaném podávání vyvolalo pokles parametrů červeného krevního obrazu (erytrocytů, hemoglobinu, hematokritu), vzestup dusíku močoviny v séru a příležitostně vzestup kreatininu v séru, pokles hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (slizniční léze, ulcerace, eroze, hemoragie). Podobně jako jiné látky, které působí přímo na renin-angiotenzinový systém, může losartan vyvolávat nežádoucí účinky v pozdním stadiu vývoje plodu, vedoucí k malformacím a úmrtí plodu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety: monohydrát laktosy, magnesium-stearát, mikrokrystalická celulosa, předbobtnalý škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva. hypromelosa, oxid titaničitý (E171), makrogol 400, karnaubský vosk

6.2. Inkompatibilita

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

4 roky

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávat při teplotě do 30°C. Uchovávat v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

PVC/ PVDC blistry s hliníkovou fólií

Velikost balení:

Losartan STADA 12,5 mg: 10, 28, 30, 60, 98 nebo 120 potahovaných ta­blet

Losartan STADA 50 mg: 10, 28, 30, 50, 60, 90, 98 nebo 120 potahovaných ta­blet

Losartan STADA 100 mg: 10, 28, 30, 60, 98 nebo 120 potahovaných ta­blet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18

61118 Bad Vilbel

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Losartan STADA 12,5 mg: 58/458/07-C

Losartan STADA 50 mg: 58/459/07-C

Losartan STADA 100 mg: 58/460/07-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1. 8. 2007/2. 10­. 2011

Další informace o léčivu LOSARTAN STADA 12,5 MG

Jak se LOSARTAN STADA 12,5 MG podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 120

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
STADA Arzneimittel AG, Bad Vilbel
E-mail: info@stada-pharma.cz
Telefon: +420 257 888 111