Souhrn údajů o přípravku (SPC) - KEVZARA
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Kevzara 175 mg/ml injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Kevzara 175 mg/ml injekční roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje 200 mg sarilumabu v 1,14 ml roztoku (175 mg/ml).
Jedna injekční lahvička obsahuje přeplnění, aby byl zajištěn dostatečný extrahovatelný objem.
Sarilumab je lidská monoklonální protilátka produkovaná ovariálními buňkami čínského křečíka pomocí technologie rekombinantní DNA.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok (injekce)
Čirý, bezbarvý až světle žlutý sterilní roztok o přibližné hodnotě pH 6,0.
Kevzara 175 mg/ml injekční roztok
306–371 mmol/kg
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida
Přípravek Kevzara je indikován k léčbě aktivní polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy (pJIA; polyartritida s pozitivním nebo negativním revmatoidním faktorem a extendovaná oligoartritida) u pacientů ve věku od 2 let, kteří neodpovídají adekvátně na předchozí léčbu konvenčními syntetickými chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) (csDMARD). Přípravek Kevzara lze použít v monoterapii nebo v kombinaci s methotrexátem (MTX).
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba má být zahájena a kontrolována lékařem se zkušenostmi v diagnostice a léčbě stavů, pro které je tento léčivý přípravek určen (viz bod 4.1). Pacienti musí obdržet kartu pacienta.
Dávkování
pJIA
Doporučené dávkování u pacientů starších 2 let jsou 4 mg/kg subkutánně každé 2 týdny u pacientů s tělesnou hmotností 10 kg až méně než 30 kg, nebo 3 mg/kg subkutánně každé 2 týdny u pacientů s tělesnou hmotností vyšší nebo rovnou 30 kg.
Sarilumab může být použit samostatně nebo v kombinaci s MTX.
Sarilumab se podává subkutánní injekcí a dávka má být vypočítána podle tělesné hmotnosti pacienta (kg) při každém podání. Změna dávky musí vycházet pouze z konzistentní změny pacientovy tělesné hmotnosti v průběhu času (viz tabulka 1).
Pacienti musí mít při podávání sarilumabu minimální tělesnou hmotnost 10 kg.
Pacienti, kteří přecházejí z dávky 4 mg/kg na dávku 3 mg/kg podávanou každé 2 týdny U pacientů, kteří dostávají úvodní dávku 4 mg/kg a váží mezi 27,5 kg až < 39,5 kg, je třeba zachovat objem injekce 0,65 ml, dokud pacient nedosáhne hmotnosti 39,5 kg. Při tělesné hmotnosti 39,5 kg musí být pacient převeden na dávku 3 mg/kg (viz tabulka 1).
Dávka je omezena na 200 mg podávaných každé 2 týdny u pacientů s tělesnou hmotností 63 kg nebo vyšší.
Tabulka 1: Subkutánní dávky sarilumabu podle tělesné hmotnosti
| Tělesná hmotnost (kg) | Objem na injekci (ml) |
| Pacienti s tělesnou hmotností 10 kg až méně než 30 kg (4 mg/kg každé 2 týdny (q2w)) | |
| ≥ 10 až < 12,5 | 0,25 |
| ≥ 12,5 až < 14,5 | 0,30 |
| ≥ 14,5 až < 16,5 | 0,35 |
| ≥ 16,5 až < 19 | 0,40 |
| ≥ 19 až < 21 | 0,45 |
| ≥ 21 až < 23,5 | 0,50 |
| ≥ 23,5 až < 25,5 | 0,55 |
| ≥ 25,5 až < 27,5 | 0,60 |
| ≥ 27,5 až < 30 | 0,65 |
| Pacienti s tělesnou hmotností rovnou nebo vyšší než 30 kg (3 mg/kg každé dva týdny) | |
| ≥ 30 až < 31 | 0,50 |
| ≥ 31 až < 34 | 0,55 |
| ≥ 34 až < 37 | 0,60 |
| ≥ 37 až < 39,5 | 0,65 |
| ≥ 39,5 až < 42,5 | 0,70 |
| ≥ 42,5 až < 45 | 0,75 |
| ≥ 45 až < 48,5 | 0,80 |
| ≥ 48,5 až < 51,5 | 0,85 |
| ≥ 51,5 až < 54,5 | 0,90 |
| ≥ 54,5 až < 57 | 0,95 |
| ≥ 57 až < 63 | 1,00 |
| ≥ 63 | 1,1 |
Tabulka 2: Doporučení v případě neutropenie, trombocytopenie nebo zvýšených hladin jaterních enzymů u pJIA (viz body 4.4 a 4.8):
| Nízký absolutní počet neutrofilů | |
| Laboratorní hodnota (buňky x 109/l) | Doporučení |
| ANC vyšší než 1 | Je třeba zachovat stávající dávku sarilumabu. |
| Léčbu sarilumabem je třeba přerušit, dokud nebude posouzen klinický stav. |
| ANC < 0,5 spojený s infekcí | Léčbu sarilumabem je třeba ukončit. |
| Nízký počet trombocytů | |
| Laboratorní hodnota (buňky x 103/μl) | Doporučení |
| 50 až 100 | Léčbu sarilumabem je třeba přerušit, dokud nebude dosaženo hodnot > 100 x 103/μl a dokud nebude posouzen klinický stav. |
| Méně než 50 | Léčbu sarilumabem je třeba ukončit. |
| Abnormální hodnoty jaterních enzymů | |
| Laboratorní hodnota | Doporučení |
| ALT > 1 až 3 x horní hranice normálu (ULN) | Je třeba zvážit úpravu dávky souběžně podávaného MTX a/nebo jiných léčivých přípravků dle klinické potřeby. |
| ALT > 3 až 5 x ULN | Léčbu sarilumabem je třeba přerušit, dokud nebude dosaženo hodnot < 3 x ULN a dokud nebude posouzen klinický stav. |
| ALT > 5 x ULN | Léčbu sarilumabem je třeba ukončit. |
Snížení dávky sarilumabu nebylo u populace s pJIA studováno. Rozhodnutí o obnovení nebo ukončení léčby sarilumabem má být založeno na lékařském posouzení konkrétního pacienta. Pokud je to vhodné, má se dávka souběžně podávaného MTX a/nebo jiná léčba upravit nebo ukončit.
Vynechání dávky
Pokud dojde k vynechání dávky sarilumabu a od vynechané dávky uplynuly 3 dny nebo méně, je třeba podat další dávku co nejdříve. Následující dávka již má být podána v původně plánovaném termínu. Pokud od vynechané dávky uplynuly 4 dny nebo více, musí být příští dávka podána v plánovaném termínu a nemá se zdvojnásobovat.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není zapotřebí žádná úprava dávky. Sarilumab dosud nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2).
Porucha funkce jater
Bezpečnost a účinnost sarilumabu dosud nebyla hodnocena u pacientů s poruchou funkce jater, včetně pacientů sérologicky pozitivních na virus hepatitidy B (HBV) nebo virus hepatitidy C (HCV) (viz bod 4.4).
Starší pacienti
U pacientů starších 65 let není zapotřebí žádná úprava dávky (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost sarilumabu u dětí ve věku do 2 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Subkutánní podání.
Místa vpichu (břicho, stehna a horní část paže) je třeba při každé injekci střídat. Sarilumab nesmí být aplikován do citlivé nebo poškozené kůže a do oblastí kůže s přítomností modřin nebo jizev.
Injekční lahvička
Injekční lahvička je určena pouze k podání zdravotnickým pracovníkem. Injekční lahvička o síle 175 mg/ml je připravena k použití jako injekční roztok, který není třeba ředit. Dávka se z injekční lahvičky natáhne pomocí sterilní jehly a stříkačky. Jehla nebo injekční stříkačka se nesmí znovu použít.
Obsah injekční lahvičky se sarilumabem nesmí být mísen s obsahem jiné injekční lahvičky se sarilumabem ani do ní přenesen. Injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití. Nespotřebovaná část se musí zlikvidovat (viz bod 6.6).
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Aktivní, závažné infekce (viz bod 4.4).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.
Závažné infekce
Během léčby sarilumabem musí být u pacientů pečlivě sledován rozvoj známek a příznaků infekce (viz bod 4.2 a bod 4.8). Vzhledem k vyššímu výskytu infekcí u starší populace je obecně nutná opatrnost při léčbě starších pacientů.
Sarilumab nesmí být podáván pacientům s aktivní infekcí, včetně infekcí lokalizovaných. Před zahájením léčby je třeba zvážit poměr rizik a přínosů u pacientů, u nichž jsou přítomny:
- chronické nebo recidivující infekce;
- závažné nebo oportunní infekce v anamnéze;
- HIV infekce;
- stavy, které mohou predisponovat k infekci;
- kteří se dostali do kontaktu s tuberkulózou; nebo
- kteří žili v oblastech endemické tuberkulózy nebo endemických mykotických onemocnění nebo do těchto oblastí cestovali.
Jestliže se u pacienta rozvine závažná nebo oportunní infekce, musí být léčba sarilumabem přerušena. Po zvládnutí infekce může být dle uvážení zdravotnického pracovníka léčba sarilumabem znovu zahájena.
Pacient, u kterého se v průběhu léčby vyvine nová infekce, má rovněž neprodleně podstoupit komplexní diagnostické vyšetření (testování) vhodné pro pacienty se sníženou imunitou; dále je třeba zahájit vhodnou antimikrobiální léčbu a pacient má být pečlivě sledován.
U pacientů, kterým jsou podávána imunosupresiva k léčbě revmatoidní artritidy (RA), včetně sarilumabu, byly hlášeny závažné a někdy i fatální infekce způsobené bakteriálními, mykobakteriálními a invazivními fungálními, virovými či jinými oportunními patogeny. Mezi nejčastěji pozorované závažné infekce při použití sarilumabu u pacientů s RA patří pneumonie a celulitida (viz bod 4.8). Z oportunních infekcí byla při léčbě sarilumabem hlášena tuberkulóza, kandidóza a pneumocystová pneumonie. V ojedinělých případech se u pacientů vyskytlo diseminované, spíše než lokalizované onemocnění, a tito pacienti často souběžně užívali imunosupresiva, jako např. MTX nebo kortikosteroidy, které kromě léčby RA mohou pacienty predisponovat k infekcím.
Tuberkulóza
Před zahájením léčby sarilumabem musí být všichni pacienti vyšetřeni na přítomnost aktivní i neaktivní (latentní) tuberkulózní infekce. Pacienti s latentní nebo aktivní tuberkulózou musí být přeléčeni standardní antimykobakteriální terapií před zahájením léčby. U pacientů s latentní nebo aktivní tuberkulózou v anamnéze, u nichž nelze doložit odpovídající průběh léčby, a u pacientů s negativním testem na latentní tuberkulózu, u nichž jsou přítomny rizikové faktory pro tuberkulózu, se musí před zahájením léčby zvážit antituberkulózní terapie. Zdravotnické pracovníky je třeba upozornit na riziko falešně negativních výsledků kožních testů na tuberkulózu a interferon-gama TB krevních testů, zejména u vážně nemocných nebo imunokompromitovaných pacientů. Při zvažování antituberkulózní terapie je nutná konzultace s lékařem specializovaným na léčbu tuberkulózy.
U pacientů má být pečlivě sledován rozvoj známek a příznaků tuberkulózy, včetně pacientů, kteří měli negativní výsledek testu na latentní tuberkulózu před zahájením léčby.
Reaktivace virové infekce
U pacientů léčených imunosupresivními biologickými léky byla hlášena reaktivace virové infekce. V klinických studiích se sarilumabem byly pozorovány případy herpes zoster (viz bod 4.8). V klinických studiích nebyly hlášeny žádné případy reaktivace hepatitidy B; pacienti s rizikem reaktivace však byli z těchto studií vyloučeni.
Laboratorní parametry
Počet neutrofilů
Léčba sarilumabem byla spojena s vyšší incidencí poklesu absolutního počtu neutrofilů (ANC) (viz bod 4.8). Pokles ANC nebyl spojen s vyšším výskytem infekcí, včetně infekcí závažných.
Zahájení léčby sarilumabem se nedoporučuje u pacientů s nízkým počtem neutrofilů, tj.
s hodnotou ANC nižší než 2 x 109/l. U pacientů, u nichž dojde k poklesu hodnot ANC na méně než 0,5 x 109/l, se doporučuje léčbu sarilumabem ukončit (viz bod 4.2).
- Počet neutrofilů musí být monitorován po dobu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a poté dle klinického úsudku. Pro doporučené úpravy dávky na základě výsledků ANC, viz bod 4.2.
- Na základě farmakodynamiky změn ANC má být při zvažování úpravy dávky přihlédnuto k výsledkům získaným na konci dávkovacího intervalu (viz bod 5.1).
Počet trombocytů
Léčba sarilumabem byla v klinických studiích spojena se snížením počtu trombocytů. Snížení počtu trombocytů nebylo spojeno s krvácivými příhodami (viz bod 4.8).
Zahájení léčby sarilumabem se nedoporučuje u pacientů s počtem trombocytů nižším než
150 x 103/µl. U pacientů, u nichž dojde k poklesu počtu trombocytů na méně než 50 x 103/µl, musí být léčba sarilumabem ukončena.
- Počet trombocytů musí být monitorován po dobu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a poté dle klinického úsudku. Pro doporučené úpravy dávky na základě počtu trombocytů viz bod 4.2.
Jaterní enzymy
Léčba sarilumabem byla spojena s vyšším výskytem elevace aminotransferáz. Tyto elevace byly přechodné a v klinických studiích nevedly ke klinicky zjevnému poškození jater (viz bod 4.8). Zvýšení četnosti výskytu a rozsahu těchto elevací bylo pozorováno při použití potenciálně hepatotoxických léčiv (např. MTX) v kombinaci se sarilumabem.
Zahájení léčby sarilumabem se nedoporučuje u pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz, ALT nebo AST nad hodnotu 1,5násobku horní hranice normálu (ULN). U pacientů, u nichž došlo ke zvýšení ALT nad 5násobek horní hranice normálu, musí být léčba sarilumabem přerušena (viz bod 4.2).
Hladiny ALT a AST se musí sledovat po dobu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a následně každé 3 měsíce. V klinicky indikovaných případech zvažte i jiné funkční jaterní testy, jako je např. stanovení bilirubinu. Pro změny doporučené dávky na základě zvýšených hodnot aminotransferáz, viz bod 4.2.
Abnormality lipidů
Pacienti s chronickým zánětem mohou mít snížené hladiny lipidů. Léčba sarilumabem byla spojena se zvýšením lipidových parametrů, jako jsou hladiny LDL cholesterolu, HDL cholesterolu a/nebo triacylglycerolů (viz bod 4.8). Lipidové parametry je třeba vyhodnotit v době přibližně 4 až 8 týdnů od zahájení léčby sarilumabem, a poté v intervalech zhruba po 6 měsících.
Pacienti mají být léčeni podle klinických doporučení pro léčbu hyperlipidemie.
Gastrointestinální perforace a divertikulitida
V souvislosti se sarilumabem byly hlášeny případy gastrointestinální perforace a divertikulitidy. U pacientů s divertikulitidou nebo bez ní byla hlášena gastrointestinální perforace. Pacienti s příznaky, které by mohly naznačovat divertikulitidu, jako je bolest břicha, gastrointestinální krvácení a/nebo nevysvětlitelné změny ve vyprazdňování s horečkou, mají být okamžitě vyšetřeni pro možnost včasné identifikace divertikulitidy, která může být spojena s gastrointestinální perforací. Sarilumab má být používán s opatrností u pacientů s intestinální ulcerací nebo divertikulitidou v anamnéze (viz bod 4.8).
Malignity
Léčba imunosupresivy může vést ke zvýšenému riziku malignit. Vliv léčby sarilumabem na rozvoj malignit není znám, nicméně v klinických studiích byly malignity hlášeny (viz bod 4.8).
Hypersenzitivní reakce
V souvislosti s podáváním sarilumabu byly hlášeny hypersenzitivní reakce (viz bod 4.8). Mezi nejčastěji hlášené hypersenzitivní reakce patřily vyrážka v místě, vyrážka a urtikarie. Pacienti musí být poučeni, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví jakékoliv hypersenzitivní reakce. Dojde-li k anafylaxi nebo jiné hypersenzitivní reakci, musí být podávání sarilumabu okamžitě ukončeno (viz bod 4.3).
Porucha funkce jater
Léčba sarilumabem se nedoporučuje u pacientů s aktivním onemocněním jater nebo s poruchou funkce jater (viz bod 4.2 a bod 4.8).
Vakcinace
V průběhu léčby sarilumabem je třeba se vyhnout souběžnému použití živých vakcín a vakcín s živými oslabenými očkovacími látkami, protože není stanovena klinická bezpečnost. Nejsou k dispozici žádné údaje o sekundárním přenosu infekce z osob očkovaných živou vakcínou na pacienty léčené sarilumabem. Před zahájením léčby se doporučuje, aby pacienti absolvovali všechna očkování podle platných očkovacích schémat. Interval mezi očkováním živými vakcínami a zahájením léčby má být v souladu s platnými doporučeními pro očkování týkajícími se imunosupresiv.
Kardiovaskulární riziko
Pacienti s RA mají zvýšené riziko kardiovaskulárních onemocnění a léčba rizikových faktorů (např. hypertenze, hyperlipidemie) má být součástí standardní péče u těchto pacientů.
Polysorbát 20 (E 432)
Tento léčivý přípravek obsahuje 2,28 mg polysorbátu 20 v 1,14 ml injekčního roztoku, což odpovídá 2 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Expozice sarilumabu nebyla ovlivněna při současném podávání s MTX, vycházíme-li z populačních farmakokinetických analýz a srovnání studií. Neočekává, že by expozice MTX byla ovlivněna při současném podávání se sarilumabem. Nejsou však k dispozici žádná klinická data. Sarilumab nebyl studován v kombinaci s inhibitory Janusových kináz (JAK) nebo s biologickými DMARD, jako jsou antagonisté tumor nekrotizujícího faktoru (TNF).
V různých in vitro studiích a v omezeném počtu klinických studií in vivo bylo prokázáno, že cytokiny a cytokinové modulátory mohou ovlivnit expresi a aktivitu specifických enzymů ze skupiny cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4), a proto mohou změnit farmakokinetiku současně podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů. Zvýšené hladiny interleukinu 6 (IL-6) mohou snižovat regulaci aktivity CYP, jak je tomu u pacientů s RA, a tím zvýšit hladinu léků ve srovnání s jedinci bez RA. Blokáda signální dráhy IL-6 prostřednictvím antagonistů IL-6Rα, jako je sarilumab, může zvrátit inhibiční účinek IL-6 a obnovit aktivitu CYP, a tím může vést ke změně koncentrace léčivých přípravků.
Modulace účinku IL-6 na enzymy CYP zprostředkovaná sarilumabem může být klinicky relevantní pro substráty CYP s úzkým terapeutickým indexem, u nichž se provádí individuální úprava dávky. Při zahájení nebo ukončení léčby sarilumabem u pacientů léčených léčivými přípravky na bázi substrátů CYP je třeba provádět terapeutické sledování účinku (např. warfarin) nebo koncentrace léčivého přípravku (např. theofylin) a upravit individuální dávku léčivého přípravku podle potřeby.
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů, u nichž se zahajuje léčba sarilumabem v průběhu léčby substráty CYP3A4 (např. perorální kontraceptiva nebo statiny), jelikož sarilumab může zvrátit inhibiční účinek IL-6 a obnovit aktivitu CYP3A4, což vede ke snížení expozice a aktivity substrátu CYP3A4 (viz bod 5.2). Interakce sarilumabu se substráty jiných CYP (CYP2C9, CYP 2C19, CYP2D6) nebyly studovány.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají používat účinnou antikoncepci během léčby, a ještě tři měsíce po jejím ukončení (viz bod 4.5).
Těhotenství
Údaje o podávání sarilumabu těhotným ženám nejsou k dispozici nebo jsou velice omezené. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).
Sarilumab lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu sarilumabem.
Kojení
Není známo, zda se sarilumab vylučuje do lidského mateřského mléka nebo zda po požití dochází k jeho systémové absorpci. Vylučování sarilumabu do mateřského mléka dosud nebylo studováno u zvířat (viz bod 5.3).
Vzhledem k tomu, že je IgG1 vylučován do lidského mateřského mléka, je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu sarilumabem, přičemž je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro matku.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích sarilumabu na lidskou fertilitu. Studie na zvířatech neprokázaly poruchu fertility u samců ani u samic (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Kevzara nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Pediatrická populace
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida (pJIA)
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky byly nazofaryngitida (36,6 %), neutropenie (31,2 %), infekce horních cest dýchacích (14,0 %), erytém v místě injekce (9,7 %), faryngitida (9,7 %) a zvýšená hodnota alaninaminotransferázy (9,7 %).
Nejčastějším nežádoucím účinkem, který vedl k trvalému přerušení léčby sarilumabem, byla neutropenie (5,4 %).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky uvedené v tabulce byly hlášeny v kontrolovaných klinických studiích. Četnost výskytu níže uvedených nežádoucích účinků je definována pomocí následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky prezentovány v pořadí klesající závažnosti.
Tabulka 3: Nežádoucí účinky u pacientů s pJIA, kterým byla podána alespoň jedna doporučená dávka sarilumabu
| Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA | Četnost | Nežádoucí účinek |
| Infekce a infestace | Velmi časté | Infekce horních cest dýchacích* |
| Nazofaryngitida‡ | ||
| Poruchy krve a lymfatického systému | Velmi časté | Neutropenie† |
| Poruchy jater a žlučových cest | Časté | Zvýšená hodnota alaninaminotransferázy |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Velmi časté | Reakce v místě injekce†† |
*
| Zahrnuje infekci horních cest dýchacích a virovou infekci horních cest dýchacích. |
‡
| Zahrnuje nazofaryngitidu a faryngitidu. |
†
| Zahrnuje neutropenii a snížený počet neutrofilů. |
†† Včetně erytému v místě injekce, pruritu v místě injekce, otoku v místě injekce, modřin v místě
| injekce, zánětu v místě injekce, reakce v místě injekce, urtikarie v místě injekce nebo pocitu tepla v | |
| místě injekce. | |
Infekce
Ve studii pJIA byla míra výskytu infekcí 146,6 příhod na 100 pacientoroků. Nejčastěji pozorovanými infekcemi byly nazofaryngitida (36,6 %) a infekce horních cest dýchacích (URTI) (14,0 %). Většina příhod nazofaryngitidy a URTI byla mírná.
Reakce v místě injekce
Ve studii pJIA se reakce v místě injekce (ISR) vyskytly u 13 pacientů (14,0 %) a nejčastěji hlášenou ISR byl erytém v místě injekce (9,7 %). Většina těchto příhod byla mírná a žádná z ISR nevyžadovala ukončení léčby nebo přerušení dávky.
Laboratorní abnormality
Počet neutrofilů
Ve studii pJIA došlo k poklesu počtu neutrofilů na méně než 1 x 109/l u 10/52 pacientů (19,2 %) s tělesnou hmotností ≥ 30 kg a u 20/41 pacientů (48,8 %) s tělesnou hmotností 10 kg až < 30 kg. Četnost poklesu počtu neutrofilů byla vyšší do 12. týdne. Pokles ANC nebyl spojen s výskytem infekcí, a to včetně závažných infekcí.
Počet monocytů
Ve studii pJIA se pokles počtu monocytů vyskytl u 4 pacientů (4,3 %) a všechny byly mírné a nezávažné.
Jaterní enzymy
Ve studii pJIA měl jeden pacient (1,1 %) ALT vyšší než 3násobek horní hranice normálu (ULN). U celkem 9 pacientů (9,7 %) došlo ke zvýšení hladiny ALT a většina byla mírná a všechny byly nezávažné.
Lipidy
Ve studii pJIA byly u 1 pacienta (1,1 %) pozorovány hladiny triacylglycerolů ≥ 150 mg/dl (1x ULN). U celkem 3 pacientů (3,2 %) došlo ke zvýšení hladiny triacylglycerolů a u všech byly mírné a nezávažné. Během celého 156týdenního období léčby nebyly pozorovány žádné významné změny průměrných hladin LDL, HDL ani celkového cholesterolu.
Imunogenita
V populaci s pJIA vykazovali 3 pacienti (4,3 %) léčení doporučenou dávkou odpověď na tvorbu protilátek proti léku (ADA). U jednoho pacienta s pJIA s odpovědí ADA byly zjištěny neutralizační protilátky. Vzhledem k nízkému výskytu protilátek proti léku není znám účinek protilátek na bezpečnost a/nebo účinnost sarilumabu.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Neexistuje žádná specifická léčba předávkování přípravkem Kevzara. V případě předávkování je zapotřebí pečlivé monitorování pacienta a používají se symptomatická a podpůrná opatření dle potřeby.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, inhibitory interleukinů, ATC kód: L04AC14
Mechanismus účinku
Sarilumab je lidská monoklonální protilátka (podtyp IgG1), která se specificky váže jak na rozpustný, tak na membránově vázaný receptor pro IL-6 (IL-6Ra), a inhibuje IL-6 zprostředkovanou signální dráhu, která zahrnuje všudypřítomný signální transduktor glykoprotein 130 (gp130) a signální transduktor a aktivátor transkripce 3 (STAT-3).
Ve funkčních testech na lidských buňkách byl sarilumab schopný blokovat signální dráhu IL-6, což bylo měřeno jako inhibice STAT-3, pouze v přítomnosti IL-6.
IL-6 je pleiotropní cytokin, který stimuluje různé buněčné reakce, jako je proliferace, diferenciace, přežití a apoptóza, a může aktivovat hepatocyty k uvolnění proteinů akutní fáze včetně C-reaktivního proteinu (CRP) a sérového amyloidu A. Zvýšené hladiny IL -6 se nacházejí v synoviální tekutině pacientů s revmatoidní artritidou (RA) a polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (pJIA) a hrají důležitou roli při patologickém zánětu i při destrukci kloubu, což jsou charakteristické znaky RA a pJIA. IL-6 se podílí na různých fyziologických procesech, jako jsou migrace a aktivace T-buněk, B-buněk, monocytů a osteoklastů, vedoucích k systémovému zánětu, synoviálnímu zánětu a kostní erozi u pacientů s RA a pJIA.
Aktivita sarilumabu při snižování zánětu je spojena s laboratorními změnami, jako je pokles ANC a zvýšení hladiny lipidů (viz bod 4.4).
Farmakodynamické účinky
Po jednorázové subkutánní (s.c.) dávce sarilumabu 200 mg a 150 mg u pacientů s RA bylo pozorováno rychlé snížení hladiny CRP. Ke snížení na normální úroveň došlo již po 4 dnech od zahájení léčby. Po podání jedné dávky sarilumabu u pacientů s RA došlo ke snížení hodnoty ANC na nejnižší hodnotu (nadir) mezi 3. až 4. dnem a poté došlo k opětovnému zvýšení směrem k výchozím hodnotám (viz bod 4.4). Léčba sarilumabem vedla ke snížení hodnot fibrinogenu a sérového amyloidu A a ke zvýšení hodnot hemoglobinu a sérového albuminu. U pacientů s pJIA byl po podání sarilumabu pozorován pokles hladiny CRP, rychlosti sedimentace erytrocytů (ESR) a počtu neutrofilů.
Klinická účinnost
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida (pJIA)
Podpůrné údaje o účinnosti a bezpečnosti byly hodnoceny v multicentrické, otevřené, dvoufázové studii u pacientů ve věku od 2 do 17 let s polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou (pJIA) diagnostikovanou podle klasifikačních kritérií American College of Rheumatology (ACR), kteří neodpovídali adekvátně na současnou léčbu. Tato studie byla rozdělena na část ke zjištění rozmezí dávek a potvrzující část. Ve 12týdenní základní léčebné fázi části zaměřené na zjištění rozmezí dávek byly zkoumány tři dávky. Po výběru dávky byli pacienti zařazeni tak, aby dostávali doporučenou dávku [3 mg/kg každé 2 týdny (q2w) u 42 pacientů s tělesnou hmotností ≥ 30 kg (skupina A) a 4 mg/kg q2w u 31 pacientů s tělesnou hmotností ≥ 10 kg a < 30 kg (skupina B)]. Celkem bylo léčeno 101 pacientů, včetně 73 pacientů, kterým byla od začátku studie podávána doporučená dávka, a 20 pacientů, kteří na doporučenou dávku přešli až v průběhu studie.
Účinnost sarilumabu u pediatrických pacientů s pJIA je založena na farmakokinetické (FK) extrapolaci a prokázané účinnosti sarilumabu u pacientů s RA. Extrapolace je dále podpořena provedeným hodnocením účinnosti, které vychází z míry odpovědi ACR 70 a 90 na léčbu JIA, změny výchozí hodnoty skóre JADAS-27 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score-27) a podílu pacientů s klinickou remisí. Účinnost byla hodnocena po dobu až 48 týdnů u 73 pacientů, kteří dostávali doporučenou dávku od začátku studie.
U těchto 73 pacientů byla výchozí průměrná délka trvání onemocnění 2,48 roku a výchozí hodnota skóre JADAS-27 byla 22,73 let. Na začátku léčby dostávalo 84,9 % pacientů alespoň jeden csDMARD (zejména MTX), 13,7 % dostávalo systémové glukokortikoidy a 19,2 % pacientů absolvovalo předchozí léčbu biologickými DMARD (zejména inhibitory TNF). Léčení pacienti měli subtypy JIA, které při nástupu onemocnění zahrnovaly pozitivní revmatoidní faktor (17,8 %), negativní polyartikulární JIA (65,8 %) nebo extendovanou oligoartikulární JIA (16,4 %).
Klinická odpověď
Odpovědi JIA ACR byly pozorovány již ve 2. týdnu. Podíl pacientů s mírou odpovědi JIA ACR 70 činil 76,7 % a 87,7 % ve 12. a 48. týdnu, a podíl pacientů s mírou odpovědi JIA ACR 90 činil 42,5 % a 69,9 % ve 12. a 48. týdnu.
Změna hladiny CRP JADAS-27 oproti výchozímu stavu byla -17,46 ve 12. a -20,75 ve 48. týdnu u pacientů dostávajících doporučenou dávku. Ve 48. týdnu bylo 51,6 % pacientů dostávajících doporučenou dávku v remisi (inaktivní nemoc dle Wallaceových kritérií po dobu 6 po sobě jdoucích měsíců).
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Kevzara (sarilumab) u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u chronické idiopatické artritidy (včetně revmatoidní artritidy, spondylarthritidy, psoriatické artritidy a juvenilní idiopatické artritidy) (informace týkající se použití u pediatrické populace viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pediatrická populace
Polyartikulární juvenilní idiopatická artritida (pJIA)
Farmakokinetika sarilumabu u pacientů s pJIA byla charakterizována pozorovací a populační farmakokinetickou analýzou zahrnující 101 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 17 let, kteří byli léčeni opakovanými subkutánními dávkami sarilumabu.
U sarilumabu v dávce 3 mg/kg (pacienti s tělesnou hmotností ≥ 30 kg) podávané každé 2 týdny činily odhadované průměrné (±SD) hodnoty AUC, Cmin a Cmax v ustáleném stavu: 294 ± 148 mg/l; 9,84 ± 6,35 mg/l a 29,2 ± 15,0 mg/l dle populační PK analýzy.
U dávky 4 mg/kg (pacienti s tělesnou hmotností 10 až < 30 kg) podávané každé 2 týdny činily odhadované průměrné (± SD) hodnoty AUC Cmin a Cmax sarilumabu v ustáleném stavu: 375 ± 102 mg/den/l; 14,5 ± 8,56 mg/l a 37,3 ± 8,10 mg/l dle populační PK analýzy.
Stejně jako u dospělých pacientů s RA je sarilumab eliminován paralelními lineárními a nelineárními drahami, u pacientů s pJIA vedou tyto paralelní eliminační dráhy k počátečnímu poločasu 5 až 7 dnů. Doba do dosažení ustáleného stavu byla přibližně o 10 týdnů delší ve srovnání s dospělými pacienty s RA. Po subkutánním podání ve 48. týdnu byl poměr kumulace přibližně 5násobný na základě pozorovaných průměrných minimálních koncentrací (11,6 mg/l a 14,2 mg/l) ve srovnání s expozicí jednorázové dávce (2,24 mg/l a 3,10 mg/l) pro 3 a 4 mg/kg q2w. Koncentrace v ustáleném stavu byly v rozmezí expozic u dospělých pacientů s RA po podání dávky 200 mg každé 2 týdny.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podání, hodnocení kancerogenního rizika a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Doposud nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení karcinogenního potenciálu sarilumabu. Důkazy týkající se inhibice IL-6Rα ukazují zejména na protinádorové účinky zprostředkované různými mechanismy, převážně zahrnujícími inhibici STAT-3. In vitro a in vivo studie sarilumabu s použitím lidských nádorových buněčných linií prokázaly inhibici aktivace STAT-3 a inhibici nádorového růstu na zvířecích modelech s xenoštěpy lidských nádorů.
Studie fertility provedené u samců a samic myší s použitím zástupné myší protilátky proti myšímu IL-6Ra neprokázaly zhoršení fertility.
V rozšířené studii prenatální/postnatální vývojové toxicity byl sarilumab podáván jednou týdně intravenózně březím samicím makaka jávského od časné gestace až do přirozeného porodu (přibližně 21 týdnů). Mateřská expozice, odpovídající až 83násobku expozice u člověka na základě AUC po subkutánním podání dávky 200 mg každé 2 týdny, neměla žádné účinky na matku ani na embryo nebo plod. Sarilumab neměl žádný vliv na udržení těhotenství nebo na novorozené potomky, kteří byli vyšetřeni do 1 měsíce po narození, z hlediska tělesné hmotnosti, parametrů funkčního nebo morfologického vývoje, včetně vyšetření pohybového ústrojí, imunofenotypizace lymfocytů periferní krve a mikroskopického vyšetření. Sarilumab byl detekován v séru novorozenců do 1 měsíce věku. Vylučování sarilumabu do mateřského mléka makaka jávského nebylo studováno.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Histidin
Arginin
Polysorbát 20 (E 432)
Sacharosa
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.
6.3 Doba použitelnosti
Kevzara 175 mg/ml injekční roztok
3 roky
Po vyjmutí z chladničky je třeba použít přípravek Kevzara do 14 dnů a nesmí být uchováván při teplotě nad 25 °C.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC). Chraňte před mrazem.
Uchovávejte v původní krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Kevzara 175 mg/ml injekční roztok
Injekční lahvička (sklo typu 1) obsahující 1,14 ml roztoku je uzavřena brombutylovou zátkou potaženou ETFE (kopolymer ethylenu a tetrafluorethylenu) a zalisována hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím (flip-off) víčkem.
Velikost balení:
- 2 injekční lahvičky
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Roztok je nutno před každým použitím zkontrolovat. Roztok se nesmí použít, pokud je zakalený, má změněnou barvu nebo obsahuje částice, nebo pokud jsou na jakékoli části výrobku patrné známky poškození.
Jedna injekční lahvička obsahuje přeplnění, aby byl zajištěn dostatečný extrahovatelný objem.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Po použití je třeba injekční stříkačku pro injekční lahvičku vložit do nádoby na ostrý odpad odolné proti propíchnutí a zlikvidovat v souladu s místními předpisy.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sanofi Winthrop Industrie
82 avenue Raspail
94250 Gentilly
Francie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/17/1196/013
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 23. června 2017
Datum posledního prodloužení registrace: 25. dubna 2022
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.