Kengrexal 50 mg prášek pro koncentrát pro injekční/infuzní roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kengrexal 50 mg prášek pro koncentrát pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje sodnou sůl kangreloru, což odpovídá 50 mg kangreloru. Po rekonstituci obsahuje 1 ml koncentrátu 10 mg kangreloru. Po naředění obsahuje 1 ml naředěného roztoku 200 mikrogramů kangreloru.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje 52,2 mg sorbitolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro injekční/infuzní roztok.

Bílý až téměř bílý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Kengrexal, souběžně podávaný s kyselinou acetylsalicylovou (ASA), je indikován ke snížení výskytu kardiovaskulárních trombotických příhod u dospělých pacientů s ischemickou chorobou srdeční, kteří podstupují perkutánní koronární intervenci (PCI) a kteří nebyli léčeni perorálně podávaným inhibitorem P2Y12 před provedením PCI a u kterých není léčba perorálně podávaným inhibitorem P2Y12 možná nebo vhodná.

4.2 Dávkování a způsob podání

Kengrexal by měl podávat lékař, který má zkušenostmi buď s postupy akutní koronární péče nebo s koronárními zákroky, a je určen pro specializované použití v akutních případech a nemocničním prostředí.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Kengrexal u pacientů, kteří podstupují PCI, je intravenózní bolus v dávce 30 mikrogramů/kg, bezprostředně následovaný intravenózní infuzí v dávce 4 mikrogramy/kg/min. Bolusovou injekci a infuzi je třeba podat před provedením zákroku a pokračovat v ní po dobu nejméně dvou hodin nebo po dobu trvání zákroku, podle toho, co bude trvat déle. Dle rozhodnutí lékaře lze v infuzi pokračovat po dobu celkem čtyř hodin, viz bod 5.1.

Pacienti by měli přejít na dlouhodobou perorální léčbu P2Y12. Při přechodu na dlouhodobou léčbu by jim měla být podána zahajovací dávka perorálního P2Y12 (klopidogrel, prasugrel nebo tikagrelor), jak je popsáno níže, viz také bod 4.5.

• Klopidogrel: bezprostředně po ukončení infuze kangreloru.
• Prasugrel: bezprostředně po ukončení infuze kangreloru. Je rovněž možné podat zahajovací dávku prasugrelu až 30 minut před dokončením infuze.
• Tikagrelor: kdykoli během infuze kangreloru nebo bezprostředně po jejím ukončení.

Použití s jinými antikoagulačními léčivy

U pacientů, kteří podstupují PCI, musí být nasazena standardní procedurální adjuvantní léčba (viz bod 5.1).

Starší pacienti

U starších (≥ 75 let) pacientů není nutné dávky nijak upravovat.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou, středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin není nutné dávky nijak upravovat (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

Není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost kangreloru u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Kengrexal je určen k intravenóznímu podání pouze po rekonstituci a naředění.

Kengrexal je třeba podat intravenózní infuzí. Objem bolusové dávky z naředěného vaku se aplikuje rychle (< 1 minutu) vstříknutím do žíly nebo infuzní pumpou. Před provedením PCI se ujistěte, že byla podána celá bolusová dávka. Začněte podávat infuzi bezprostředně po podání bolusové dávky.

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Aktivní krvácení nebo zvýšené riziko krvácení z důvodu poruchy hemostázy a/nebo ireverzibilních poruch koagulace nebo v důsledku nedávné velké operace/traumatu nebo nekontrolovatelné závažné hypertenze.
• Jakákoli anamnéza cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky (TIA).
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Riziko krvácení

Během léčby přípravkem Kengrexal může dojít ke zvýšení rizika krvácení.

V pivotních studiích GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) prováděných u pacientů, kteří podstupují PCI, došlo k častějšímu výskytu středně závažných až mírných krvácivých příhod u pacientů léčených kangrelorem v porovnání s pacienty léčenými klopidogrelem viz bod 4.8.

I když v souvislosti s podáním kangreloru dochází ke krvácení nejčastěji v místě tepenné punkce, může ke krvácení dojít i v jiném kterémkoli místě. Jakýkoli neočekávaný pokles krevního tlaku či hematokritu může vést ke krvácivé příhodě, a proto je třeba v takovém případě zvážit ukončení léčby kangrelorem. U pacientů s onemocněními spojenými se zvýšeným rizikem krvácení a pacientů, kteří užívají léky, které mohou zvýšit riziko krvácení, je třeba při podávání kangreloru postupovat opatrně.

Poločas rozpadu kangreloru činí tři až šest minut. K obnovení funkce krevních destiček dochází během 60 minut po ukončení infuze.

Nitrolebeční krvácení

Léčba přípravkem Kengrexal může zvýšit riziko vzniku nitrolebečního krvácení. V pivotních studiích prováděných u pacientů, kteří podstupují PCI, došlo k častějšímu výskytu nitrolebečního krvácení v souvislosti s podáváním kangreloru za 30 dní (0,07 %) v porovnání s klopidogrelem (0,02 %), přičemž 4 příhody krvácení v souvislosti s kangrelorem a 1 příhoda krvácení v souvislosti s klopidogrelem byly smrtelné. Kangrelor je kontraindikován u pacientů s jakoukoli anamnézou CMP/TIA (viz body 4.3 a 4.8).

Srdeční tamponáda

Léčba přípravkem Kengrexal může zvýšit riziko vzniku srdeční tamponády. V pivotních studiích prováděných u pacientů, kteří podstupují PCI, došlo k častějšímu výskytu srdečních tamponád v souvislosti s podáváním kangreloru za 30 dní (0,12 %) v porovnání s klopidogrelem (0,02 %) (viz bod 4.8).

Účinky na funkci ledvin

V pivotních studiích prováděných u pacientů, kteří podstupují PCI, byly hlášeny případy akutního selhání funkce ledvin (0,1 %), selhání funkce ledvin (0,1 %) a zvýšené hladiny kreatininu v séru (0,2 %) v souvislosti s léčbou kangrelorem v klinických hodnoceních (viz bod 4.8). U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15 – 30 ml/min) byla hlášena vyšší míra zhoršení funkce ledvin (3,2 %) u skupiny s kangrelorem oproti klopidogrelu (1,4 %). Navíc byla hlášena vyšší míra středně závažného krvácení podle škály GUSTO u skupiny užívající kangrelor (6,7 %) oproti skupině s klopidogrelem (1,4 %). U těchto pacientů je proto třeba při léčbě kangrelorem postupovat opatrně.

Hypersenzitivita

Po léčbě přípravkem Kengrexal může dojít ke vzniku hypersenzitivních reakcí. V souvislosti s léčbou kangrelorem byla zaznamenána vyšší míra (0,05 %) závažných případů hypersenzitivity v porovnání s kontrolní skupinou (0,007 %). Patří sem případy anafylaktických reakcí/šoku a angioedému (viz bod 4.8).

Riziko dušnosti

V souvislosti s léčbou přípravkem Kengrexal se může zvýšit riziko vzniku dušnosti. V pivotních studiích prováděných u pacientů, kteří podstupují PCI, došlo k častějšímu výskytu dušnosti (včetně zátěžové dušnosti) u pacientů léčených kangrelorem (1,3 %) oproti klopidogrelu (0,4 %). Ve většině případů se jednalo o mírnou až středně závažnou dušnost a střední doba trvání dušnosti u pacientů dostávajících kangrelor činila dvě hodiny (viz bod 4.8).

Intolerance fruktózy

Tento léčivý přípravek obsahuje 52,2 mg sorbitolu v jedné injekční lahvičce. Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy nesmí být tento přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku”.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Perorálně podávané inhibitory P2Y12 (klopidogrel, prasugrel, tikagrelor)

Když je klopidogrel podáván během infuze kangreloru, nedochází k očekávanému inhibičnímu účinku klopidogrelu na krevní destičky. Podání 600 mg klopidogrelu bezprostředně po ukončení infuze kangreloru má za následek očekávaný úplný farmakodynamický účinek. Ve studiích fáze III nebylo pozorováno žádné klinicky významné ovlivnění inhibice P2Y12, když byl klopidogrel v dávce 600 mg podán bezprostředně po ukončení infuze kangreloru.

U kangreloru a prasugrelu byla provedena studie farmakodynamické interakce, která vykázala, že kangrelor a prasugrel mohou být podávány souběžně. Pacienty lze převést z kangreloru na prasugrel, pokud je prasugrel podán bezprostředně po přerušení infuze kangreloru nebo až jednu hodinu před jejím přerušením, nejlépe 30 minut před ukončením infuze kangreloru, aby se zamezilo obnově reaktivity krevních destiček.

U kangreloru a tikagreloru byla provedena také studie farmakodynamické interakce. Interakce s kangrelorem nebyla pozorována. Pacienty je možné převést z kangreloru na tikagrelor bez ovlivnění protidestičkového účinku, viz bod 4.2.

Farmakodynamické účinky

Kangrelor vykazuje inhibici aktivace a agregace krevních destiček, prokázanou agregometrií (optickou a impedanční) a testy POCT (ultrarychlá diagnostika), jako je test VerifyNow P2Y12, VASP-P a průtoková cytometrie.

Po podání bolu v dávce 30 mikrogramů/kg, bezprostředně následovaným infuzí v dávce 4 mikrogramy/kg/min (dávka před PCI) lze pozorovat inhibici krevních destiček během dvou minut. Farmakokinetický/farmakodynamický (FK/FD) účinek kangreloru je stále zachován po celou dobu trvání infuze.

Bez ohledu na dávku dochází po ukončení infuze k rychlému poklesu hladiny kangreloru v krvi a funkce krevních destiček se obnovuje do jedné hodiny.

Kyselina acetylsalicylová, heparin, nitroglycerin

Během interakční studie s aspirinem, heparinem a nitroglycerinem nebyl pozorován žádný farmakokinetický nebo farmakodynamický účinek.

Bivalirudin, nízkomolekulární heparin, fondaparinux a inhibitory GP IIb/IIIa

V klinických studiích byl kangrelor podáván současně s bivalirudinem, nízkomolekulárním heparinem, fondaparinuxem a inhibitory GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatid, tirofiban) bez patrného účinku na farmakokinetiku nebo farmakodynamiku kangreloru.

Cytochrom P450 (CYP)

Metabolismus kangreloru není závislý na CYP a terapeutické koncentrace kangreloru nebo jeho hlavní metabolity neinhibují izoenzymy CYP.

Protein rezistence karcinomu prsu (BCRP)

Byla pozorována inhibice BCRP in vitro prostřednictvím metabolitu ARC-69712XX při klinicky významných koncentracích. Možné důsledky z hlediska situace in vivo nebyly zkoumány, ale při kombinaci kangreloru se substrátem BCRP je třeba postupovat opatrně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání kangreloru těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Kengrexal se v těhotenství nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se přípravek Kengrexal vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Fertilita

Během studií na zvířatech nebyl pozorován žádný účinek přípravku Kengrexal na ženskou plodnost. U samců potkanů léčených přípravkem Kengrexal byl pozorován reverzibilní účinek na plodnost. Viz bod 5.3.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Kengrexal nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Mezi nejčastější nežádoucí účinky kangreloru patří mírné až středně těžké krvácení a dušnost. Závažné nežádoucí účinky spojené s podáváním kangreloru u pacientů s onemocněním koronárních tepen zahrnují těžké / život ohrožující krvácení a hypersenzitivitu.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V Tabulka č. 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly identifikovány na základě sloučených údajů získaných ze všech studií CHAMPION. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle frekvence výskytu a třídy orgánového systému. Frekvence výskytu jsou definovány podle následující konvence: velmi časté: (≥ 1/10); časté: (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté: (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné: (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné: (< 1/10 000).

Tabulka č. 1: Nežádoucí účinky kangreloru hlášené v poolovaných studiích CHAMPION během 48 hodin

Názvy několika souvisejících nežádoucích účinků byly seskupeny do tabulky a zahrnují lékařské názvy popsané níže:

a. Krvácení do horního gastrointestinálního traktu, krvácení v ústech, krvácení z dásní, krvácení z jícnu, krvácení z duodenálního vředu, hemateméza, krvácení do dolního gastrointestinálního traktu, krvácení z konečníku, hemoroidální krvácení, hematochezie

b. Krvácení z místa aplikace, krvácení nebo hematomy v místě zavedení katétru, krvácení nebo podlitiny v místě podání infuze

c. Abnormální koagulační čas, prodloužení protrombinového času

d. Krvácení do mozku, cévní mozková příhoda

e. Hematurie, přítomnost krve v moči, uretrální krvácení

f. Erytém, erytematózní vyrážka, svědivá vyrážka

* Včetně příhod vedoucích k úmrtí

** Transfuze byla méně častá 101/12 565 (0,8 %)

Popis vybraných nežádoucích účinků

Krvácení podle škály GUSTO bylo měřeno v klinických hodnoceních CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM a PCI). Analýza krvácení nesouvisejícího s koronárním arteriálním bypassem (CABG) je uvedena v tabulce č. 2.

Při podání v rámci PCI vykazoval kangrelor v porovnání s klopidogrelem vyšší incidenci mírného krvácení podle škály GUSTO. Další analýza mírného krvácení podle škály GUSTO odhalila, že velké procento příhod mírného krvácení zahrnovalo ekchymózu, mokvání a hematomy o velikosti < 5 cm. Míra transfuzí a těžkého / život ohrožujícího krvácení byla podobná. V poolované bezpečnostní populaci v rámci klinických hodnocení CHAMPION byl výskyt smrtelného krvácení během 30 dní od podání dávky nízký a srovnatelný s výskytem u pacientů, kteří obdrželi kangrelor, v porovnání s klopidogrelem (8 [0,1 %] oproti 9 [0,1 %]).

Na relativní riziko vzniku krvácení v souvislosti s podáním kangreloru neměl vliv žádný demografický faktor.

Tabulka č. 2: Krvácení nesouvisející s CABG

CABG: koronární arteriální bypass; GUSTO: (Globální využití strategií k otevření okludovaných koronárních arterií [Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries])

^a V analýze poolovaných studií CHAMPION bylo mírné krvácení podle škály GUSTO definováno jako jiné krvácení, které nevyžaduje transfuzi krve nebo nezpůsobuje hemodynamický kompromis. ^b Ve studii CHAMPION PHOENIX bylo mírné krvácení podle škály GUSTO definováno jako jiné krvácení, které vyžaduje intervenci nebo transfuzi krve nebo způsobuje hemodynamický kompromis.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V klinických studiích obdrželi zdraví dobrovolníci až dvakrát vyšší dávku, než je doporučená denní dávka. V klinických hodnoceních byla nejvyšší dávka při neúmyslném předávkování až desetkrát vyšší (bolus) nebo 3,5krát vyšší než běžně podávaná dávka během infuze a nejčastějším pozorovaným nežádoucím účinkem bylo krvácení.

Krvácení je nejpravděpodobnější farmakologický účinek předávkování. V případě krvácení je třeba podniknout příslušná podpůrná opatření, která mohou zahrnovat vysazení léčivého přípravku za účelem obnovy funkce krevních destiček.

Neexistuje žádné známé antidotum přípravku Kengrexal, ale farmakokinetický poločas přípravku Kengrexal činí tři až šest minut. K obnově funkce krevních destiček dochází během 60 minut po ukončení infuze.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiagregancia kromě heparinu, ATC kód: B01AC25.

Mechanismus účinku

Kengrexal obsahuje kangrelor, což je přímý antagonista destičkových receptorů P2Y12, který blokuje aktivaci a agregaci krevních destiček navozenou adenosindifosfátem (ADP) in vitro a ex vivo. Kangrelor se váže selektivně a reverzibilně na receptor P2Y12, čímž zabraňuje dalšímu přenosu signálů a aktivaci destiček.

Farmakodynamické účinky

Kangrelor vykazuje inhibici aktivace a agregace krevních destiček, prokázanou agregometrií (optickou a impedanční) a testy POCT (ultrarychlá diagnostika), jako je test VerifyNow P2Y12, VASP-P a průtoková cytometrie. K inhibici P2Y12 dochází okamžitě po podání kangreloru.

Po podání bolu v dávce 30 mikrogramů/kg, následovaným infuzí v dávce 4 mikrogramy/kg/min lze pozorovat inhibici krevních destiček během dvou minut. Farmakokinetický/farmakodynamický (FK/FD) účinek kangreloru je stále zachován po celou dobu trvání infuze.

Bez ohledu na dávku dochází po ukončení infuze k poklesu hladiny kangreloru v krvi a funkce krevních destiček se obnovuje do jedné hodiny.

Klinická účinnost a bezpečnost

Primární klinické prokázání účinnosti kangreloru vychází z randomizované, dvojitě zaslepené studie CHAMPION PHOENIX, která porovnávala kangrelor (n = 5 472) s klopidogrelem (n = 5 470), přičemž Oba přípravky byly podávány v kombinaci s aspirinem a jinou standardní léčbou, včetně nefrakcionovaného heparinu (78 %), bivaluridinu (23 %), LMWH (14 %) nebo fondaparinuxu (2,7 %). Střední doba trvání infuze kangreloru byla 129 minut. Inhibitory GP IIb/IIIa bylo možné podat pouze jako záchrannou léčbu a tato léčiva byla použita u 2,9 % pacientů. Do studie byli zapojeni pacienti s koronární aterosklerózou, kteří vyžadovali PCI v důsledku stabilní anginy pectoris (58 %), akutního koronárního syndromu bez elevací úseku ST (NSTE-ACS) (26 %) nebo infarktu myokardu s elevacemi ST úseku (STEMI) (16 %).

Klinická bezpečnost je doložena na základě údajů z poolované populace více než 25 000 pacientů vyžadujících PCI v rámci studie CHAMPION.

Ve studii CHAMPION PHOENIX kangrelor významně snížil (snížení relativního rizika o 22 %; snížení absolutního rizika o 1,2 %) primární kompozitní cílový parametr mortality ze všech příčin, IM, IDR a ST v porovnání s klopidogrelem za 48 hodin (tabulka č. 3).

Tabulka č. 3: Trombotické příhody po 48 hodinách v rámci studie CHAMPION PHOENIX

(populace mITT)

^a Primární cílový parametr z logistické regrese upravené podle zahajovací dávky a stavu pacienta; p-hodnoty pro sekundární cílové parametry, které vycházejí z chí-kvadrátového testu; OR = odds ratio (podíly pravděpodobnosti); IS = interval spolehlivosti; IDR = ischemií indukovaná revaskularizace; IM = infarkt myokardu; mITT = modifikovaná populace se záměrem léčení; ST = trombóza stentu.

Významného snížení úmrtnosti/IM/IDR/ST a ST pozorované ve skupině dostávající kangrelor za 48 hodin bylo dosaženo i po 30 dnech (tabulka č. 4).

Tabulka č. 4: Trombotické příhody po 48 hodinách v rámci studie CHAMPION PHOENIX

(populace mITT)

^a p-hodnoty, které vycházejí z chí-kvadrátového testu;

OR = podíly pravděpodobnosti; IS = interval spolehlivosti; IDR = ischemií indukovaná revaskularizace; IM = infarkt myokardu; mITT = modifikovaná populace se záměrem léčení; ST = trombóza stentu.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Kengrexal u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v prevenci nespecifikované embolie a trombózy a v léčbě trombózy u pediatrických pacientů, kteří podstupují diagnostický a/nebo léčebný perkutánní vaskulární zákrok (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

V prospektivní, otevřené, multicentrické studii fáze I s jedním ramenem byl kangrelor hodnocen ve 2 úrovních dávky, 0,5 a 0,25 mikrogramu/kg/min, a to u 15 novorozenců ve věku ≤ 28 dní s vrozenou srdeční vadou vyžadující paliaci pomocí zkratu ze systémového oběhu do pulmonální arterie, zkratu z pravé komory do pulmonální arterie nebo stentu ductus arteriosus (viz bod 4.2). Inhibice agregace krevních destiček byla hodnocena metodou LTA (light transmission aggregometry) v odpovědi na stimulaci 20 a 5 µM ADP. Procentní podíl (%) inhibice maximální agregace 45 minut po zahájení infuze kangreloru a počet subjektů, které dosáhly ˃ 90% inhibice maximální agregace krevních destiček, shrnuje níže uvedená tabulka:

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Biologická dostupnost kangreloru je kompletní a okamžitá. Kangrelor je rychle distribuován a dosahuje C_max do dvou minut po podání intravenózní bolusové injekce následované infuzí. Střední koncentrace kangreloru v rovnovážném stavu při konstantní intravenózní infuzi je 4 mikrogramy/kg/min je 488 µg/ml.

Distribuce

Objem distribuce kangreloru je 3,9 l. Kangrelor se váže na plazmatické proteiny z 97 – 98 %.

Biotransformace

Kangrelor se rychle deaktivuje v plazmě prostřednictvím defosforylace, kde se vytváří jeho hlavní metabolit nukleosid. Metabolismus kangreloru je nezávislý na funkci orgánů a neovlivňuje ostatní léčiva, která jsou metabolizována jaterními enzymy.

Eliminace

Poločas přípravku Kengrexal bez ohledu na dávku je tři až šest minut. Po intravenózním podání infuze [³H] kangreloru v dávce 2 mikrogramy/kg/min zdravým dobrovolníkům je obnova celkové radioaktivity 93 %, z toho bylo 58 % vyloučeno močí a zbývajících 35 % bylo vyloučeno stolicí, pravděpodobně žlučí. Počáteční vyloučení bylo rychlé, neboť 50 % podané radioaktivity bylo vyloučeno během prvních 24 hodin, a 75 % bylo vyloučeno během 48 hodin. Průměrná clearance byla přibližně 43,2 l/kg.

Linearita/nelinearita

Byly posouzeny farmakokinetické vlastnosti kangreloru, které jsou u pacientů a zdravých dobrovolníků lineární.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Zvláštní populace

Pohlaví, věk nebo stav funkce ledvin a jater nemají na farmakokinetiku kangreloru žádný vliv. Úprava dávky u těchto populací není nutná.

Pediatrická populace

Infuze kangreloru byla hodnocena u novorozených pacientů (ve věku od narození do 28 dní) při úrovni dávky 0,25 a 0,5 mikrogramu/kg/min. Maximální hodnota koncentrace dosáhla 19 ng/ml a 60 ng/ml, v uvedeném pořadí, a byla pozorována přibližně 45 minut po zahájení infuze. U novorozenců je kangrelor rychle metabolizován na svůj primární metabolit AR-C69712XX. V době 5–10 minut po infuzi byla zjištěna velice nízká nebo nedetekovatelná hladina kangreloru a relativně vysoká hladina primárního metabolitu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě studií bezpečnosti, mutagenicity a klastogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie hodnocení kancerogenního potenciálu nebyly provedeny.

U potkanů a psů se hlavní nežádoucí účinky vyskytly v horních močových cestách a zahrnovaly poškození ledvinných tubulů, ledvinné pánvičky a močovodu. Anatomické změny korelovaly se zvýšenou hladinou kreatininu a močoviny v plazmě a zvýšenou hladinou albuminu a krvinek v moči. Poškození močových cest bylo reverzibilní po ukončení léčby v rámci investigativní studie s potkany.

Reprodukční toxicita

Kangrelor zapříčinil opožděný vývoj plodu v souvislosti s dávkou, které bylo charakterizováno zvýšeným výskytem nedokončené osifikace a neosifikací metatarzů zadních končetin u potkanů. U králíků se kangrelor pojil se zvýšeným výskytem potratů a nitroděložních úmrtí plodu, jakož i opožděným vývojem plodu při vyšších dávkách, který mohl vyplývat z mateřské toxicity. Ve studiích reprodukční toxicity nezpůsobil kangrelor malformace ani u potkanů ani u králíků.

Porucha plodnosti

Během studie fertility byly u samců potkanů, kterým byl podáván kangrelor v dávkách určených pro člověka, které odpovídaly 1,8násobku doporučené dávky PCI, pozorovány účinky na plodnost, schopnost oplodnit samici, morfologii a motilitu spermií. Tyto účinky nebyly patrné při nižších dávkách a byly reverzibilní po ukončení léčby. V této studii byla po 8 týdnech trvalé léčby provedena analýza semene.

Na samičí plodnost nemělo vliv žádné množství dávky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol

Sorbitol

Hydroxid sodný (pro úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky.

Prášek je třeba rekonstituovat těsně před naředěním a použitím. Chraňte před chladem. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob rekonstituce/ředění nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Prášek ve skleněných injekčních lahvičkách o objemu 10 ml (typ 1), které jsou uzavřeny pryžovou butylovou zátkou s ochrannou vrstvou fluorotec a hliníkovým uzávěrem.

Kengrexal je k dispozici v baleních obsahujících 10 injekčních lahviček.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod k přípravě

Přípravu přípravku Kengrexal je třeba provádět v aseptických podmínkách.

Prášek v injekční lahvičce je třeba rekonstituovat těsně před naředěním a použitím. Rekonstituujte přidáním 5 ml sterilní vody pro injekci do jedné injekční lahvičky obsahující 50 mg prášku. Jemně otáčejte, dokud se všechen prášek zcela nerozpustí. Vyvarujte se prudkému míchání. Pokud roztok zpění, nechte jej vypěnit. Ujistěte se, že je obsah injekční lahvičky zcela rozpuštěn a rekonstituovaný prášek čirý a bezbarvý až světle žlutý roztok.

Nepoužívejte bez naředění. Před podáním je třeba z jedné injekční lahvičky odebrat 5 ml rekonstituovaného roztoku a dále jej naředit 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčním roztokem (5 %) glukózy. Obsah vaku důkladně promíchejte.

Tento léčivý přípravek je nutno po rekonstituci vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje drobné částice.

Kengrexal se podává v rámci režimu upraveného podle hmotnosti, který se skládá ze zahajovací bolusové dávky, následované intravenózní infuzí. Bolus a infuzi je třeba podat z infuzního roztoku.

Tímto naředěním získáte koncentraci 200 mikrogramů/ml. Toto množství by mělo být dostatečné pro infuzi trvající nejméně dvě hodiny dle potřeby. U pacientů vážících 100 kg a více budou zapotřebí nejméně dva infuzní vaky.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Itálie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/994/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. března 2015

Datum posledního prodloužení registrace: 16 prosinec 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.