INSUMAN BASAL - Souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Insuman Rapid 40 IU/ml injekční roztok v injekční lahvičce

Insuman Rapid 100 IU/ml injekční roztok v injekční lahvičce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Insuman Rapid 40 IU/ml v injekční lahvičce

Jeden ml obsahuje 40 IU insulinum humanum (odpovídá 1,4 mg).

Jedna injekční lahvička obsahuje 10 ml injekčního roztoku, což se rovná 400 IU inzulínu.

Insuman Rapid 100 IU/ml v injekční lahvičce

Jeden ml obsahuje 100 IU insulinum humanum (odpovídá 3,5 mg).

Jedna injekční lahvička obsahuje 5 ml injekčního roztoku, což se rovná 500 IU inzulínu, nebo 10 ml injekčního roztoku, což se rovná 1000 IU inzulínu.

Jedna IU (mezinárodní jednotka) odpovídá 0,035 mg bezvodého lidského inzulínu.

Insuman Rapid je neutrální roztok inzulínu (normální inzulín).

^*Lidský inzulín se vyrábí technologií rekombinace DNA u bakterie Escherichia coli.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Diabetes mellitus, kde je vyžadována léčba inzulínem. Insuman Rapid je také vhodný k léčbě hyperglykemického kómatu a ketoacidózy, a také k dosažení stabilizace pacientů s diabetes mellitus v období před, během a po chirurgickém zákroku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Požadované hladiny glukózy v krvi, použité inzulínové přípravky a dávkování inzulínu (dávky a jejich časové rozvržení) musí být určeny individuálně a upraveny tak, aby vyhovovaly dietě, fyzické aktivitě a životnímu stylu pacienta.

Denní dávky a časový rozvrh podání

Pro dávkování inzulínu nejsou pevná pravidla. Avšak průměrný požadavek je často 0,5 až 1,0 IU/kg tělesné hmotnosti za den. Základní metabolický požadavek je 40 % až 60 % celkové denní potřeby. Insuman Rapid se podává subkutánní injekcí 15 až 20 minut před jídlem.

Při léčbě těžké hyperglykémie nebo ketoacidózy obzvláště, je podávání inzulínu součástí komplexního terapeutického režimu, který zahrnuje opatření k ochraně pacientů před případnými závažnými komplikacemi při relativně rychlém snížení hladiny krevního cukru. Tento režim vyžaduje pečlivé monitorování (metabolický stav, acidobazická rovnováha a stav elektrolytů, parametry životních funkcí atd.) na jednotce intenzívní péče nebo v podobném zařízení.

Druhotná úprava dávky

Zlepšení metabolické kontroly může mít za následek zvýšení citlivosti k inzulínu, vedoucí ke snížení jeho potřeby. Úprava dávky může být nutná například, když:

• se změní hmotnost pacienta,
• se změní životní styl pacienta,
• nastanou další okolnosti, které mohou podnítit zvýšený sklon k hypo- nebo hyperglykémii (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let)

U starších pacientů může progresivní zhoršování renálních funkcí vést k plynulému snižování potřeby inzulínu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin může být potřeba inzulínu menší z důvodu sníženého metabolismu inzulínu.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být potřeba inzulínu snížena z důvodu snížené kapacity pro glukoneogenezu a sníženého metabolismu inzulínu.

Způsob podání

Insuman Rapid se nesmí používat do externích nebo implantovaných inzulínových pump ani do peristaltických pump se silikonovými hadičkami.

Insuman Rapid se podává subkutánně.

Absorpce inzulínu a z toho vyplývající hypoglykemický účinek dávky se může lišit od jedné injekční oblasti ke druhé (např. břišní stěna ve srovnání se stehnem). Místo vpichu v injekční oblasti musí být střídáno od jedné injekce ke druhé, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy (viz bod 4.4 a 4.8)..

Insuman Rapid 40 IU/ml v injekční lahvičce

Pro podání mohou být použity pouze injekční stříkačky určené pro tuto sílu inzulínu (40 IU v 1 ml). Injekční stříkačky nesmí obsahovat žádné jiné léčivé přípravky nebo residua (např. stopy heparinu).

Insuman Rapid 100 IU/ml v injekční lahvičce

Pro podání mohou být použity pouze injekční stříkačky určené pro tuto sílu inzulínu (100 IU v 1 ml). Injekční stříkačky nesmí obsahovat žádné jiné léčivé přípravky nebo residua (např. stopy heparinu).

Insuman Rapid může být také podán intravenózně. Intravenózní inzulínová terapie obecně musí být prováděna na jednotce intenzívní péče nebo za srovnatelných podmínek monitorování a léčby (viz „Denní dávky a časový rozvrh podání“).

Další podrobnosti o zacházení viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Pacienti s přecitlivělostí na Insuman Rapid, pro které není k dispozici lépe tolerovaný inzulínový přípravek, smějí pokračovat v léčbě pouze za přísného lékařského dohledu a je-li to nezbytné, v kombinaci s antialergickou léčbou.

U pacientů s alergií na zvířecí inzulín se doporučuje provést intradermální kožní test před převodem na Insuman Rapid, protože se musí počítat s možností zkřížené imunologické reakce.

V případě nedostatečné úpravy glykémie nebo sklonu k hyper-nebo hypoglykemickým epizodám je nezbytné ověřit, zda pacient dodržuje předepsaný léčebný režim, přezkoumat místa a správnost techniky vpichu a všechny další faktory předtím, než se uvažuje o úpravě dávky.

Převod na Insuman Rapid

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulínu musí proběhnout pod přísným lékařským dohledem. Po změně síly, značky (výrobce), typu (normální lidský inzulín, NPH, lente, dlouhodobě působící inzulíny atd.), původu (zvířecí, lidský, analoga lidského inzulínu) a/nebo výrobní metody může být zapotřebí upravit dávkování.

Potřeba úpravy (např. snížení) dávky může nastat okamžitě po převodu. Eventuálně se může vyvinout postupně během období několika týdnů.

Po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský může být nutné snížení dávky především u pacientů, kteří:

• byli již dříve kontrolováni na poměrně nízkých hladinách krevního cukru,
• mají sklon k hypoglykémii,
• dříve potřebovali vyšší dávky inzulínu v důsledku přítomnosti protilátek proti inzulínu.

Během převodu a v počátečních týdnech po něm je doporučen důsledný metabolický monitoring. U pacientů, u kterých jsou požadavky vysokých dávek inzulínu z důvodu přítomnosti protilátek proti inzulínu, musí být při převodu zvažován lékařský dohled v nemocnici nebo v podobném zařízení.

Pacienti musí být poučeni, aby průběžně střídali místo vpichu za účelem snížení rizika vzniku lipodystrofie a kožní amyloidózy. Existuje možné riziko zpomalení absorpce inzulinu a zhoršení kontroly hladiny glukózy po vpíchnutí inzulinu do míst s těmito reakcemi. Byly hlášeny případy, kdy náhlá změna místa vpichu do nedotčené oblasti vedla k hypoglykémii. Po změně místa vpichu se doporučuje monitorování glukózy v krvi a je možné zvážit úpravu dávky antidiabetik.

Hypoglykémie

Hypoglykémie se může objevit, jestliže dávka inzulínu je v poměru k jeho potřebě příliš vysoká.

Zvláštní opatrnost a intenzívní monitorování hladiny glukózy v krvi se doporučuje u těch pacientů, u kterých mohou být hypoglykemické epizody zvláště klinicky významné: u pacientů s významnými stenózami koronárních arterií nebo krevních cév zásobujících mozek (riziko kardiálních nebo cerebrálních komplikací hypoglykémie), stejně jako u pacientů s proliferativní retinopatií, zvláště není-li léčena fotokoagulací (riziko přechodné amaurózy vyvolané hypoglykémií).

Pacienti by měli být obeznámeni s okolnostmi, za kterých jsou varovné příznaky hypoglykémie oslabeny. Varovné symptomy hypoglykémie mohou být změněny, být méně výrazné nebo zcela chybět u některých rizikových skupin. K nim patří pacienti:

• u kterých byla glykemická kontrola význačně zlepšena,
• u kterých se hypoglykémie vyvíjí postupně,
• starší pacienti,
• po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský inzulín,
• u kterých je přítomna autonomní neuropatie,
• s dlouhou anamnézou diabetu,
• trpící psychiatrickým onemocněním,
• současně léčení některými dalšími léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Takové situace mohou vést k těžké hypoglykémii (a možné ztrátě vědomí), dříve než si pacient hypoglykémii stihne uvědomit.

Pokud jsou zaznamenány normální nebo snížené hladiny glykovaného hemoglobinu, je nutno vzít v úvahu možnost rekurentních, nerozpoznaných (zejména nočních) epizod hypoglykémie.

Nezbytnými předpoklady pro snížení rizika hypoglykémie jsou dodržování dávkování a dietního režimu pacientem, správné podávání inzulínu a schopnost pacienta rozpoznat příznaky hypoglykémie. Faktory zvyšující sklon k hypoglykémii mohou vyžadovat zvlášť pečlivé sledování a mohou si vynutit úpravu dávky. Patří mezi ně:

• změna oblasti aplikace,
• zlepšení citlivosti k inzulínu (např. odstraněním stresových faktorů),
• nezvyklá, zvýšená nebo prodloužená fyzická aktivita,
• přidružené nemoci (např. zvracení, průjem),
• neadekvátní příjem potravy,
• vynechání jídla,
• konzumace alkoholu,
• některé nekompenzované poruchy endokrinního systému (např. u hypotyreózy a u nedostatečnosti adenohypofýzy nebo adrenokortikální nedostatečnosti),
• současná léčba některými jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Interkurentní nemoci

Přidružené nemoci vyžadují intenzívní metabolický monitoring. V mnoha případech jsou indikovány testy na ketolátky v moči a často je nutná úprava dávky inzulínu. Potřeba inzulínu je často zvýšená. Pacienti s diabetem typu I musí pokračovat v pravidelném režimu příjmu alespoň malého množství sacharidů, dokonce i tehdy, když jsou schopni jíst pouze málo nebo nejí vůbec, nebo zvrací atd. a nesmějí nikdy vynechat inzulín úplně.

Chyby v medikaci

Byly hlášeny chyby v léčbě, kdy byly omylem podány jiné lékové formy přípravku Insuman nebo jiné inzulíny. Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů.

Kombinace přípravku Insuman s pioglitazonem

Zejména u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání byly při podávání pioglitazonu v kombinaci s inzulínem hlášeny případy srdečního selhání. To je třeba mít na paměti, pokud je zvažována léčba přípravkem Insuman v kombinaci s pioglitazonem. Jestliže je tato kombinace použita, je třeba pacienty sledovat, zda se u nich neobjevují známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Dojde-li k jakémukoli zhoršení srdečních příznaků, je zapotřebí léčbu pioglitazonem ukončit.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Řada látek ovlivňuje metabolismus glukózy a může vyžadovat úpravu dávky lidského inzulínu.

Mezi látky, které mohou zvýšit hypoglykemický účinek a zvýšit náchylnost k hypoglykémii, patří perorální antidiabetika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), disopyramid, fibráty, fluoxetin, inhibitory monoaminooxidázy (MAO), pentoxifylin, propoxyfen, salicyláty a sulfonamidová antibiotika.

Mezi látky, které mohou snižovat hypoglykemický účinek, patří kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, estrogeny a progestogeny (např. perorální antikoncepce), deriváty fenothiazinu, somatropin, sympatomimetika (např. epinefrin [adrenalin], salbutamol, terbutalin), thyreoidní hormony, inhibitory proteáz a atypická antipsychotika (např. olanzapin a klozapin).

Beta-blokátory, klonidin, soli lithia nebo alkohol mohou buď zesílit, nebo oslabit hypoglykemický účinek inzulínu. Pentamidin může vyvolat hypoglykémii, kterou může někdy následovat hyperglykémie.

Navíc vlivem sympatolytických léčivých přípravků, jako jsou beta-blokátory, klonidin, guanetidin a reserpin, mohou být známky adrenergní kontraregulace sníženy nebo mohou zcela chybět.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání lidského inzulínu během těhotenství. Inzulín neprochází placentární bariérou. Při předepisování těhotným ženám je nutno postupovat opatrně.

Je nutné, aby byla u pacientek s preexistujícím diabetem nebo s těhotenským diabetem udržována dobrá metabolická kontrola. Potřeba inzulínu může klesat během prvního trimestru a obecně se zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Okamžitě po porodu potřeba inzulínu rapidně poklesne (zvýšené riziko hypoglykémie). Pečlivý monitoring glukózy je nutný.

Kojení

Nepředpokládají se žádné účinky na kojence. Insuman Rapid lze během kojení používat. Kojící ženy mohou vyžadovat úpravu dávky inzulínu a diety.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje ani údaje z pokusů na zvířatech, které by se týkaly účinku lidského inzulínu na mužskou nebo ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena následkem hypoglykémie, hyperglykémie nebo např. následkem poruchy zraku. To může představovat riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).

Pacient by měl být obeznámen s opatřeními zabraňujícími vzniku hypoglykémie během řízení. To je důležité zejména u těch, kteří mají sníženou nebo chybějící vnímavost k varovným příznakům hypoglykémie nebo mají časté epizody hypoglykémie. Je třeba zvážit, zda řízení nebo obsluha strojů jsou za těchto okolností vhodné.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Hypoglykémie, obecně nejčastější nežádoucí účinek inzulínové terapie, se může objevit, jestliže je dávka inzulínu vzhledem k jeho potřebě příliš vysoká. V klinických studiích a po uvedení na trh se frekvence mění podle skupin pacientů a dávkovacích režimů, proto nemůže být žádná přesná frekvence uvedena.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky, které se vyskytly během klinických studií, jsou seřazeny níže podle orgánových systémů a podle snižujícího se výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy imunitního systému

Časné alergické reakce na inzulín nebo na pomocné látky mohou být život ohrožující.

Podávání inzulínu může způsobit tvorbu protilátek proti inzulínu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek proti inzulínu vyžadovat úpravu dávkování inzulínu, aby se vyrovnala tendence k hyper- nebo hypoglykémii.

Poruchy metabolizmu a výživy

Těžké hypoglykemické ataky, zvláště pokud jsou rekurentní, mohou vést k neurologickému poškození. Dlouhotrvající nebo těžké hypoglykemické epizody mohou být život ohrožující.

U mnoha pacientů předcházejí příznakům neuroglykopenie známky adrenergní kontraregulace. Obecně platí, že čím větší a rychlejší je pokles glukózy v krvi, tím výraznější je jev kontraregulace a jeho symptomy.

Inzulín může způsobit retenci sodíku a vznik otoků, zvláště je-li předchozí špatná metabolická kontrola zlepšena intenzívní inzulínovou terapií.

Poruchy oka

Výrazná změna v glykémii může být příčinou přechodného zhoršení zraku, způsobeného přechodnou změnou napětí a indexu lomu v čočkách.

Dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie. Avšak zintenzivnění inzulínové terapie s náhlým zlepšením glykemické kontroly může být spojeno s přechodným zhoršením diabetické retinopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

V místě vpichu se může vyvinout lipodystrofie a kožní amyloidóza zpomalující lokální absorpci inzulínu. Plynulé střídání místa vpichu v oblasti podání může pomoci omezit tyto reakce nebo jim zabránit (viz bod 4.4).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Většina mírných reakcí na inzulín v místě vpichu obvykle odezní během několika dnů nebo několika týdnů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Předávkování inzulínu může vést k těžké a někdy dlouhodobé a život ohrožující hypoglykémii.

Léčba

Mírné hypoglykemické epizody mohou být obvykle zvládnuty perorálním podáním sacharidů. Může být potřeba upravit dávkování léčivého přípravku, dietní režim nebo fyzickou aktivitu.

Závažnější epizody spojené s kómatem, křečemi nebo neurologickou poruchou mohou být léčeny podaným glukagonem nebo intravenózně podanou koncentrovanou glukózou. Dlouhodobé podávání sacharidů a sledování stavu je nezbytné, protože hypoglykémie se může po zjevném klinickém zlepšení opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzulíny a analogy rychle působící, k injekční aplikaci, ATC kód: A10AB01.

Mechanismus účinku

Inzulín

• snižuje hladinu glukózy v krvi a podporuje anabolické účinky, stejně jako potlačuje katabolické účinky,
• zvyšuje přesun glukózy do buněk stejně jako tvorbu glykogenu ve svalech a játrech a zlepšuje utilizaci pyruvátu. To inhibuje glykogenolýzu a glukoneogenezu,
• zvyšuje lipogenezu v játrech a v tukové tkáni a inhibuje lipolýzu,
• podporuje vychytávání aminokyselin buňkami a podporuje syntézu proteinů,
• zvyšuje vychytávání draslíku buňkami.

Farmakodynamické účinky

Insuman Rapid je inzulín s rychlým nástupem a krátkým trváním účinku. Po subkutánní injekci nastupuje účinek během 30 minut, fáze maximálního účinku je mezi 1 až 4 hodinami po injekci a trvání účinku je 7 až 9 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých jedinců je sérový poločas inzulínu přibližně 4 až 6 minut. U pacientů se závažnou renální nedostatečností je delší. Je však třeba si uvědomit, že farmakokinetika inzulínu neodráží jeho metabolický účinek.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita byla studována po subkutánním podání na potkanech. Nebyly prokázány žádné známky toxického účinku. Studie lokální tolerance po subkutánním a intramuskulárním podání u králíků nepodávají žádná význačná zjištění. Studie farmakodynamických účinků následujících po subkutánním podání u králíků a psů ukázaly očekávané hypoglykemické reakce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Metakresol,

dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného,

glycerol,

hydroxid sodný,

kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH),

voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Insuman Rapid nesmí být míchán s roztoky obsahujícími redukční činidla, jako jsou thioly a siřičitany.

Míchání inzulínů

Insuman Rapid nesmí být míchán s lidskými inzulíny, které jsou určeny speciálně pro použití do inzulínových pump.

Insuman Rapid se také nesmí míchat s inzulíny zvířecího původu nebo s inzulínovými analogy. Inzulíny dvou různých koncentrací (např. 100 IU v 1 ml a 40 IU v 1 ml) nesmí být míchány.

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do roztoku inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Doba použitelnosti po prvním použití injekční lahvičky

Přípravek může být uchováván až čtyři týdny při teplotě do 25°C a mimo přímé teplo nebo světlo. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Doporučuje se zaznamenat na obal datum prvního použití z injekční lahvičky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C).

Chraňte před mrazem.

Neukládejte Insuman Rapid do blízkosti mrazicího boxu nebo mrazicí vložky. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Otevřené injekční lahvičky

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Insuman Rapid 40 IU/ml v injekční lahvičce

10 ml roztoku v injekční lahvičce (bezbarvé sklo typu I) s pertlem (hliník), gumovou chlorobutylovou zátkou (typ I) a odtrhávacím víčkem (polypropylen).

Dostupná jsou balení s 1 a 5 injekčními lahvičkami.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Insuman Rapid 100 IU/ml v injekční lahvičce

5 ml roztoku v injekční lahvičce a 10 ml roztoku v injekční lahvičce (bezbarvé sklo typu I) s pertlem (hliník), gumovou chlorobutylovou zátkou (typ I) a odtrhávacím víčkem (polypropylen). Dostupná jsou balení s 1 a 5 injekčními lahvičkami.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před prvním odebráním inzulínu z injekční lahvičky odstraňte plastikové ochranné víčko.

Neprotřepávejte injekční lahvičku prudce, protože to může způsobit napěnění. Pěna může bránit přesnému odměření dávky.

Insuman Rapid smí být podán, pouze je-li roztok čirý, bezbarvý, bez viditelných pevných částic, a má-li konzistenci vody.

Insuman Rapid se nesmí používat do externích nebo implantovaných inzulínových pump ani do peristaltických pump se silikonovými hadičkami.

Je třeba pamatovat na to, že běžný neutrální inzulín se při hodnotách pH kolem 4,5 až 6,5 vysráží.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Míchání inzulínů

Insuman Rapid může být míchán se všemi lidskými inzulíny s výjimkou těch, které jsou určeny speciálně pro použití do inzulínových pump. Údaje o inkompatibilitě s jinými inzulíny viz bod 6.2.

Pokud jsou dva různé inzulíny odebírány do jedné injekční stříkačky, doporučuje se, aby inzulín s krátkou dobou účinku byl odebrán první, aby se zabránilo kontaminaci injekční lahvičky přípravkem s dlouhodobým účinkem. Doporučeno je injikovat okamžitě po smíchání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/030/028

EU/1/97/030/029

EU/1/97/030/031

EU/1/97/030/032

EU/1/97/030/196

EU/1/97/030/197

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.02.1997

Datum posledního prodloužení registrace: 21.02.2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Insuman Rapid 100 IU/ml injekční roztok v zásobní vložce

Insuman Rapid SoloStar 100 IU/ml injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Insuman Rapid 100 IU/ml v zásobní vložce

Jeden ml obsahuje 100 IU insulinum humanum (odpovídá 3,5 mg).

Jedna zásobní vložka obsahuje 3 ml injekčního roztoku, což se rovná 300 IU inzulínu.

Insuman Rapid SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Jeden ml obsahuje 100 IU insulinum humanum (odpovídá 3,5 mg).

Jedno pero obsahuje 3 ml injekčního roztoku, což se rovná 300 IU inzulínu. Jedna IU (mezinárodní jednotka) odpovídá 0,035 mg bezvodého lidského inzulínu^*.

Insuman Rapid je neutrální roztok inzulínu (normální inzulín).

^*Lidský inzulín se vyrábí technologií rekombinace DNA u bakterie Escherichia coli.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Diabetes mellitus, kde je vyžadována léčba inzulínem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Požadované hladiny glukózy v krvi, použité inzulínové přípravky a dávkování inzulínu (dávky a jejich časové rozvržení) musí být určeny individuálně a upraveny tak, aby vyhovovaly dietě, fyzické aktivitě a životnímu stylu pacienta.

Denní dávky a časový rozvrh podání

Pro dávkování inzulínu nejsou pevná pravidla. Avšak průměrný požadavek je často 0,5 až 1,0 IU/kg tělesné hmotnosti za den. Základní metabolický požadavek je 40 % až 60 % celkové denní potřeby. Insuman Rapid se podává subkutánní injekcí 15 až 20 minut před jídlem.

Insuman Rapid SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

SoloStar dávkuje inzulín v dávkách od 1 do 80 jednotek v krocích po 1 jednotce. Každé pero obsahuje více dávek.

Druhotná úprava dávky

Zlepšení metabolické kontroly může mít za následek zvýšení citlivosti k inzulínu, vedoucí ke snížení jeho potřeby. Úprava dávky může být nutná například, když:

• se změní hmotnost pacienta,
• se změní životní styl pacienta,
• nastanou další okolnosti, které mohou podnítit zvýšený sklon k hypo- nebo hyperglykémii (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let)

U starších pacientů může progresivní zhoršování renálních funkcí vést k plynulému snižování potřeby inzulínu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin může být potřeba inzulínu menší z důvodu sníženého metabolismu inzulínu.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být potřeba inzulínu snížena z důvodu snížené kapacity pro glukoneogenezu a sníženého metabolismu inzulínu.

Způsob podání

Insuman Rapid se nesmí používat do externích nebo implantovaných inzulínových pump ani do peristaltických pump se silikonovými hadičkami.

Insuman Rapid se podává subkutánně.

Absorpce inzulínu a z toho vyplývající hypoglykemický účinek dávky se může lišit od jedné injekční oblasti ke druhé (např. břišní stěna ve srovnání se stehnem). Místo vpichu v injekční oblasti musí být střídáno od jedné injekce ke druhé, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy (viz bod 4.4 a 4.8)..

Insuman Rapid 100 IU/ml v zásobní vložce

Insuman Rapid 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky nebo intravenózní injekce, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.4).

Insuman Rapid SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Rapid SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky nebo intravenózní injekce, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.4).

Pacientovi je třeba doporučit, aby si před použitím SoloStar pozorně přečetl návod, který je součástí příbalové informace.

Další podrobnosti o zacházení viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Pacienti s přecitlivělostí na Insuman Rapid, pro které není k dispozici lépe tolerovaný inzulínový přípravek, smějí pokračovat v léčbě pouze za přísného lékařského dohledu a je-li to nezbytné, v kombinaci s antialergickou léčbou.

U pacientů s alergií na zvířecí inzulín se doporučuje provést intradermální kožní test před převodem na Insuman Rapid, protože se musí počítat s možností zkřížené imunologické reakce.

V případě nedostatečné úpravy glykémie nebo sklonu k hyper-nebo hypoglykemickým epizodám je nezbytné ověřit, zda pacient dodržuje předepsaný léčebný režim, přezkoumat místa a správnost techniky vpichu a všechny další faktory předtím, než se uvažuje o úpravě dávky.

Převod na Insuman Rapid

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulínu musí proběhnout pod přísným lékařským dohledem. Po změně síly, značky (výrobce), typu (normální lidský inzulín, NPH, lente, dlouhodobě působící inzulíny atd.), původu (zvířecí, lidský, analoga lidského inzulínu) a/nebo výrobní metody může být zapotřebí upravit dávkování.

Potřeba úpravy (např. snížení) dávky může nastat okamžitě po převodu. Eventuálně se může vyvinout postupně během období několika týdnů.

Po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský může být nutné snížení dávky především u pacientů, kteří:

• byli již dříve kontrolováni na poměrně nízkých hladinách krevního cukru,
• mají sklon k hypoglykémii,
• dříve potřebovali vyšší dávky inzulínu v důsledku přítomnosti protilátek proti inzulínu.

Během převodu a v počátečních týdnech po něm je doporučen důsledný metabolický monitoring. U pacientů, u kterých jsou požadavky vysokých dávek inzulínu z důvodu přítomnosti protilátek proti inzulínu, musí být při převodu zvažován lékařský dohled v nemocnici nebo v podobném zařízení.

Pacienti musí být poučeni, aby průběžně střídali místo vpichu za účelem snížení rizika vzniku lipodystrofie a kožní amyloidózy. Existuje možné riziko zpomalení absorpce inzulinu a zhoršení kontroly hladiny glukózy po vpíchnutí inzulinu do míst s těmito reakcemi. Byly hlášeny případy, kdy náhlá změna místa vpichu do nedotčené oblasti vedla k hypoglykémii. Po změně místa vpichu se doporučuje monitorování glukózy v krvi a je možné zvážit úpravu dávky antidiabetik.

Hypoglykémie

Hypoglykémie se může objevit, jestliže dávka inzulínu je v poměru k jeho potřebě příliš vysoká.

Zvláštní opatrnost a intenzívní monitorování hladiny glukózy v krvi se doporučuje u těch pacientů, u kterých mohou být hypoglykemické epizody zvláště klinicky významné: u pacientů s významnými stenózami koronárních arterií nebo krevních cév zásobujících mozek (riziko kardiálních nebo cerebrálních komplikací hypoglykémie), stejně jako u pacientů s proliferativní retinopatií, zvláště není-li léčena fotokoagulací (riziko přechodné amaurózy vyvolané hypoglykémií).

Pacienti by měli být obeznámeni s okolnostmi, za kterých jsou varovné příznaky hypoglykémie oslabeny. Varovné symptomy hypoglykémie mohou být změněny, být méně výrazné nebo zcela chybět u některých rizikových skupin. K nim patří pacienti:

• u kterých byla glykemická kontrola význačně zlepšena,
• u kterých se hypoglykémie vyvíjí postupně,
• starší pacienti,
• po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský inzulín,
• u kterých je přítomna autonomní neuropatie,
• s dlouhou anamnézou diabetu,
• trpící psychiatrickým onemocněním,
• současně léčení některými dalšími léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Takové situace mohou vést k těžké hypoglykémii (a možné ztrátě vědomí), dříve než si pacient hypoglykémii stihne uvědomit.

Pokud jsou zaznamenány normální nebo snížené hladiny glykovaného hemoglobinu, je nutno vzít v úvahu možnost rekurentních, nerozpoznaných (zejména nočních) epizod hypoglykémie.

Nezbytnými předpoklady pro snížení rizika hypoglykémie jsou dodržování dávkování a dietního režimu pacientem, správné podávání inzulínu a schopnost pacienta rozpoznat příznaky hypoglykémie. Faktory zvyšující sklon k hypoglykémii mohou vyžadovat zvlášť pečlivé sledování a mohou si vynutit úpravu dávky. Patří mezi ně:

• změna oblasti aplikace,
• zlepšení citlivosti k inzulínu (např. odstraněním stresových faktorů),
• nezvyklá, zvýšená nebo prodloužená fyzická aktivita,
• přidružené nemoci (např. zvracení, průjem),
• neadekvátní příjem potravy,
• vynechání jídla,
• konzumace alkoholu,
• některé nekompenzované poruchy endokrinního systému (např. u hypotyreózy a u nedostatečnosti adenohypofýzy nebo adrenokortikální nedostatečnosti),
• současná léčba některými jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Interkurentní nemoci

Přidružené nemoci vyžadují intenzívní metabolický monitoring. V mnoha případech jsou indikovány testy na ketolátky v moči a často je nutná úprava dávky inzulínu. Potřeba inzulínu je často zvýšená. Pacienti s diabetem typu I musí pokračovat v pravidelném režimu příjmu alespoň malého množství sacharidů, dokonce i tehdy, když jsou schopni jíst pouze málo nebo nejí vůbec, nebo zvrací atd. a nesmějí nikdy vynechat inzulín úplně.

Insuman Rapid 100 IU/ml v zásobní vložce

Pera, která se mají používat s přípravkem Insuman Rapid 100 IU/ml v zásobních vložkách Insuman Rapid 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky nebo intravenózní injekce, je třeba použít injekční lahvičku.

Zásobní vložky přípravku Insuman Rapid je možné použít pouze s následujícími pery:

• JuniorSTAR, které dávkuje Insuman Rapid po 0,5 jednotky
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 a AllStar a AllStar PRO, která dávkují Insuman Rapid po 1 jednotce.

Tyto zásobní vložky se nemají používat s žádnými jinými pery pro opakované použití, protože přesnost dávky byla ověřena jen pro výše uvedená pera (viz body 4.2 a 6.6). Všechna uvedená pera nemusí být ve Vaší zemi na trhu.

Insuman Rapid SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Zacházení s perem

Insuman Rapid SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky nebo intravenózní injekce, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.2). Předtím, než se SoloStar začne používat, je nutné pozorně přečíst návod na použití, který je součástí příbalové informace. SoloStar se musí používat tak, jak je doporučeno v tomto návodu na použití (viz bod 6.6).

Chyby v medikaci

Byly hlášeny chyby v léčbě, kdy byly omylem podány jiné lékové formy přípravku Insuman nebo jiné inzulíny. Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů.

Kombinace přípravku Insuman s pioglitazonem

Zejména u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání byly při podávání pioglitazonu v kombinaci s inzulínem hlášeny případy srdečního selhání. To je třeba mít na paměti, pokud je zvažována léčba přípravkem Insuman v kombinaci s pioglitazonem. Jestliže je tato kombinace použita, je třeba pacienty sledovat, zda se u nich neobjevují známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Dojde-li k jakémukoli zhoršení srdečních příznaků, je zapotřebí léčbu pioglitazonem ukončit.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Řada látek ovlivňuje metabolismus glukózy a může vyžadovat úpravu dávky lidského inzulínu.

Mezi látky, které mohou zvýšit hypoglykemický účinek a zvýšit náchylnost k hypoglykémii, patří perorální antidiabetika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), disopyramid, fibráty, fluoxetin, inhibitory monoaminooxidázy (MAO), pentoxifylin, propoxyfen, salicyláty a sulfonamidová antibiotika.

Mezi látky, které mohou snižovat hypoglykemický účinek, patří kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, estrogeny a progestogeny (např. perorální antikoncepce), deriváty fenothiazinu, somatropin, sympatomimetika (např. epinefrin [adrenalin], salbutamol, terbutalin), thyreoidní hormony, inhibitory proteáz a atypická antipsychotika (např. olanzapin a klozapin).

Beta-blokátory, klonidin, soli lithia nebo alkohol mohou buď zesílit, nebo oslabit hypoglykemický účinek inzulínu. Pentamidin může vyvolat hypoglykémii, kterou může někdy následovat hyperglykémie.

Navíc vlivem sympatolytických léčivých přípravků, jako jsou beta-blokátory, klonidin, guanetidin a reserpin, mohou být známky adrenergní kontraregulace sníženy nebo mohou zcela chybět.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání lidského inzulínu během těhotenství. Inzulín neprochází placentární bariérou. Při předepisování těhotným ženám je nutno postupovat opatrně.

Je nutné, aby byla u pacientek s preexistujícím diabetem nebo s těhotenským diabetem udržována dobrá metabolická kontrola. Potřeba inzulínu může klesat během prvního trimestru a obecně se zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Okamžitě po porodu potřeba inzulínu rapidně poklesne (zvýšené riziko hypoglykémie). Pečlivý monitoring glukózy je nutný.

Kojení

Nepředpokládají se žádné účinky na kojence. Insuman Rapid lze během kojení používat. Kojící ženy mohou vyžadovat úpravu dávky inzulínu a diety.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje ani údaje z pokusů na zvířatech, které by se týkaly účinku lidského inzulínu na mužskou nebo ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena následkem hypoglykémie, hyperglykémie nebo např. následkem poruchy zraku. To může představovat riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).

Pacient by měl být obeznámen s opatřeními zabraňujícími vzniku hypoglykémie během řízení. To je důležité zejména u těch, kteří mají sníženou nebo chybějící vnímavost k varovným příznakům hypoglykémie nebo mají časté epizody hypoglykémie. Je třeba zvážit, zda řízení nebo obsluha strojů jsou za těchto okolností vhodné.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Hypoglykémie, obecně nejčastější nežádoucí účinek inzulínové terapie, se může objevit, jestliže je dávka inzulínu vzhledem k jeho potřebě příliš vysoká. V klinických studiích a po uvedení na trh se frekvence mění podle skupin pacientů a dávkovacích režimů, proto nemůže být žádná přesná frekvence uvedena.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky, které se vyskytly během klinických studií, jsou seřazeny níže podle orgánových systémů a podle snižujícího se výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy imunitního systému

Časné alergické reakce na inzulín nebo na pomocné látky mohou být život ohrožující.

Podávání inzulínu může způsobit tvorbu protilátek proti inzulínu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek proti inzulínu vyžadovat úpravu dávkování inzulínu, aby se vyrovnala tendence k hyper- nebo hypoglykémii.

Poruchy metabolizmu a výživy

Těžké hypoglykemické ataky, zvláště pokud jsou rekurentní, mohou vést k neurologickému poškození. Dlouhotrvající nebo těžké hypoglykemické epizody mohou být život ohrožující.

U mnoha pacientů předcházejí příznakům neuroglykopenie známky adrenergní kontraregulace. Obecně platí, že čím větší a rychlejší je pokles glukózy v krvi, tím výraznější je jev kontraregulace a jeho symptomy.

Inzulín může způsobit retenci sodíku a vznik otoků, zvláště je-li předchozí špatná metabolická kontrola zlepšena intenzívní inzulínovou terapií.

Poruchy oka

Výrazná změna v glykémii může být příčinou přechodného zhoršení zraku, způsobeného přechodnou změnou napětí a indexu lomu v čočkách.

Dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie. Avšak zintenzivnění inzulínové terapie s náhlým zlepšením glykemické kontroly může být spojeno s přechodným zhoršením diabetické retinopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

V místě vpichu se může vyvinout lipodystrofie a kožní amyloidóza zpomalující lokální absorpci inzulínu. Plynulé střídání místa vpichu v oblasti podání může pomoci omezit tyto reakce nebo jim zabránit (viz bod 4.4).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Většina mírných reakcí na inzulín v místě vpichu obvykle odezní během několika dnů nebo několika týdnů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Předávkování inzulínu může vést k těžké a někdy dlouhodobé a život ohrožující hypoglykémii.

Léčba

Mírné hypoglykemické epizody mohou být obvykle zvládnuty perorálním podáním sacharidů. Může být potřeba upravit dávkování léčivého přípravku, dietní režim nebo fyzickou aktivitu.

Závažnější epizody spojené s kómatem, křečemi nebo neurologickou poruchou mohou být léčeny podaným glukagonem nebo intravenózně podanou koncentrovanou glukózou. Dlouhodobé podávání sacharidů a sledování stavu je nezbytné, protože hypoglykémie se může po zjevném klinickém zlepšení opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzulíny a analogy rychle působící, k injekční aplikaci, ATC kód: A10AB01.

Mechanismus účinku

Inzulín

• snižuje hladinu glukózy v krvi a podporuje anabolické účinky, stejně jako potlačuje katabolické účinky,
• zvyšuje přesun glukózy do buněk stejně jako tvorbu glykogenu ve svalech a játrech a zlepšuje utilizaci pyruvátu. To inhibuje glykogenolýzu a glukoneogenezu,
• zvyšuje lipogenezu v játrech a v tukové tkáni a inhibuje lipolýzu,
• podporuje vychytávání aminokyselin buňkami a podporuje syntézu proteinů,
• zvyšuje vychytávání draslíku buňkami.

Farmakodynamické účinky

Insuman Rapid je inzulín s rychlým nástupem a krátkým trváním účinku. Po subkutánní injekci nastupuje účinek během 30 minut, fáze maximálního účinku je mezi 1 až 4 hodinami po injekci a trvání účinku je 7 až 9 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých jedinců je sérový poločas inzulínu přibližně 4 až 6 minut. U pacientů se závažnou renální nedostatečností je delší. Je však třeba si uvědomit, že farmakokinetika inzulínu neodráží jeho metabolický účinek.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita byla studována po subkutánním podání na potkanech. Nebyly prokázány žádné známky toxického účinku. Studie lokální tolerance po subkutánním a intramuskulárním podání u králíků nepodávají žádná význačná zjištění. Studie farmakodynamických účinků následujících po subkutánním podání u králíků a psů ukázaly očekávané hypoglykemické reakce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Metakresol,

dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného,

glycerol,

hydroxid sodný,

kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH),

voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Insuman Rapid nesmí být míchán s roztoky obsahujícími redukční činidla, jako jsou thioly a siřičitany.

Míchání inzulínů

Insuman Rapid 100 IU/ml v zásobní vložce nebo Insuman Rapid SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru nesmí být míchány s žádnými jinými inzulíny ani inzulínovými analogy. Je třeba se pečlivě ujistit, že se do roztoku inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Doba použitelnosti po prvním použití

Insuman Rapid 100 IU/ml v zásobní vložce

Rozpoužívaná zásobní vložka (v inzulínovém peru) nebo nošená jako náhradní může být uchovávána nejvýše čtyři týdny při teplotě do 25°C a mimo přímé teplo nebo světlo.

Pero obsahující zásobní vložku nesmí být uchováváno v ledničce.

Víčko inzulínového pera musí být vráceno na pero po každé aplikaci injekce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Insuman Rapid SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Rozpoužívané pero nebo pero nošené jako náhradní může být uchováváno nejvýše čtyři týdny při teplotě do 25°C a mimo přímé teplo nebo světlo.

Rozpoužívaná pera nesmí být uchovávána v chladničce.

Víčko inzulínového pera musí být vráceno na pero po každé aplikaci injekce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Insuman Rapid 100 IU/ml v zásobní vložce

Neotevřené zásobní vložky

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C).

Chraňte před mrazem.

Neukládejte Insuman Rapid do blízkosti mrazicího boxu nebo mrazicí vložky. Uchovávejte předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Rozpoužívané zásobní vložky

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

Insuman Rapid SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Nepoužitá pera

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C).

Chraňte před mrazem.

Neukládejte Insuman Rapid do blízkosti mrazicího boxu nebo mrazicí vložky. Uchovávejte předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Rozpoužívaná pera

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Insuman Rapid 100 IU/ml v zásobní vložce

3 ml roztoku v zásobní vložce (bezbarvé sklo typu I) s pístem (brombutyl, guma (typ I)), uzavřená pertlem (hliník) se zátkou (brombutylovou nebo laminátovou polyisoprenovou a brombutylovou gumovou (typ I)).

Dostupná jsou balení obsahující 3, 4, 5, 6, 9 nebo 10 zásobních vložek.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Insuman Rapid SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

3 ml roztoku v zásobní vložce (bezbarvé sklo typu I) s pístem (brombutyl, guma (typ I)), uzavřená pertlem (hliník) se zátkou (brombutylovou nebo laminátovou polyisoprenovou a brombutylovou gumovou (typ I)).

Zásobní vložky jsou uzavřeny v injekčním peru k jednorázovému použití. Injekční jehly nejsou součástí balení.

Dostupná jsou balení obsahující 3, 4, 5, 6, 9 nebo 10 per.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Insuman Rapid 100 IU/ml v zásobní vložce

Inzulínové pero

Insuman Rapid 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky nebo intravenózní injekce, je třeba použít injekční lahvičku. Zásobní vložky přípravku Insuman Rapid se mají používat pouze s inzulínovými pery ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO nebo JuniorSTAR (viz body 4.2 a 4.4). Všechna uvedená pera nemusí být ve Vaší zemi na trhu.

Pero je třeba používat podle doporučení v informaci, kterou poskytuje výrobce.

Je nutné pečlivě dodržovat pokyny výrobce týkající se vkládání zásobní vložky, upevnění injekční jehly a podání injekce inzulínu, uvedené v návodu pro použití pera.

Je-li inzulínové pero poškozeno nebo nepracuje správně (z důvodu mechanické závady), musí se zlikvidovat a je nutné použít nové pero.

Zásobní vložky

Před vložením do pera musí být Insuman Rapid ponechán 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě. Prohlédněte zásobní vložku předtím, než ji použijete. Insuman Rapid smí být podán pouze je-li roztok čirý, bezbarvý, bez viditelných pevných částic, a má-li konzistenci vody.

Před injekcí musí být ze zásobní vložky odstraněny vzduchové bubliny (viz Pokyny pro použití pera). Prázdné zásobní vložky nesmí být znovu plněny.

Insuman Rapid se nesmí používat do externích nebo implantovaných inzulínových pump ani do peristaltických pump se silikonovými hadičkami.

Je třeba pamatovat na to, že běžný neutrální inzulín se při hodnotách pH kolem 4,5 až 6,5 vysráží.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Míchání inzulínů

Zásobní vložky Insuman Rapid nejsou určeny k tomu, aby se v nich míchaly různé inzulíny.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Insuman Rapid SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Rapid SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky nebo intravenózní injekce, je třeba použít injekční lahvičku (viz body 4.2 a 4.4).

Insuman Rapid smí být podán, pouze je-li roztok čirý, bezbarvý, bez viditelných pevných částic, a má-li konzistenci vody.

Prázdná pera nesmí být znovu použita a musí být zlikvidována odpovídajícím způsobem.

Z důvodu prevence přenosu nemoci musí být každé pero používáno pouze jedním pacientem.

Je třeba pamatovat na to, že běžný neutrální inzulín se při hodnotách pH kolem 4,5 až 6,5 vysráží.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pacientovi je třeba doporučit, aby si před použitím SoloStar pozorně přečetl návod, který je součástí příbalové informace.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/030/030

EU/1/97/030/055

EU/1/97/030/056

EU/1/97/030/085

EU/1/97/030/090

EU/1/97/030/095

EU/1/97/030/140

EU/1/97/030/141

EU/1/97/030/142

EU/1/97/030/143

EU/1/97/030/144

EU/1/97/030/145

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.02.1997

Datum posledního prodloužení registrace: 21.02.2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Insuman Basal 40 IU/ml injekční suspenze v injekční lahvičce

Insuman Basal 100 IU/ml injekční suspenze v injekční lahvičce

Insuman Basal 100 IU/ml injekční suspenze v zásobní vložce

Insuman Basal SoloStar100 IU/ml injekční suspenze v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Insuman Basal 40 IU/ml v injekční lahvičce

Jeden ml obsahuje 40 IU insulinum humanum (odpovídá 1,4 mg).

Jedna injekční lahvička obsahuje 10 ml injekční suspenze, což se rovná 400 IU inzulínu.

Insuman Basal 100 IU/ml v injekční lahvičce

Jeden ml obsahuje 100 IU insulinum humanum (odpovídá 3,5 mg).

Jedna injekční lahvička obsahuje 5 ml injekční suspenze, což se rovná 500 IU inzulínu, nebo 10 ml injekční suspenze, což se rovná 1000 IU inzulínu.

Insuman Basal 100 IU/ml v zásobní vložce,Insuman Basal SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru Jeden ml obsahuje 100 IU insulinum humanum (odpovídá 3,5 mg).

Jedna zásobní vložka obsahuje 3 ml injekční suspenze, což se rovná 300 IU inzulínu.

Jedna IU (mezinárodní jednotka) odpovídá 0,035 mg bezvodého lidského inzulínu^* .

Insuman Basal je suspenze inzulínu isofanu.

^*Lidský inzulín se vyrábí technologií rekombinace DNA u bakterie Escherichia coli.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

Po resuspenzi je suspenze mléčně bílá.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Diabetes mellitus, kde je vyžadována léčba inzulínem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Požadované hladiny glukózy v krvi, použité inzulínové přípravky a dávkování inzulínu (dávky a jejich časové rozvržení) musí být určeny individuálně a upraveny tak, aby vyhovovaly dietě, fyzické aktivitě a životnímu stylu pacienta.

Denní dávky a časový rozvrh podání

Pro dávkování inzulínu nejsou pevná pravidla. Avšak průměrný požadavek je často 0,5 až 1,0 IU/kg tělesné hmotnosti za den. Základní metabolický požadavek je 40 % až 60 % celkové denní potřeby. Insuman Basal se podává subkutánní injekcí 45 až 60 minut před jídlem.

Insuman Basal SoloStar 100 IU/ml injekční suspenze v předplněném peru

SoloStar umožňuje dávkování inzulínu v rozsahu od 1 do 80 jednotek v krocích po 1 jednotce. Každé pero obsahuje více dávek.

Druhotná úprava dávky

Zlepšení metabolické kontroly může mít za následek zvýšení citlivosti k inzulínu, vedoucí ke snížení jeho potřeby. Úprava dávky může být nutná například když:

• se změní hmotnost pacienta,
• se změní životní styl pacienta,
• nastanou další okolnosti, které mohou podnítit zvýšený sklon k hypo- nebo hyperglykémii (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let)

U starších pacientů může progresivní zhoršování renálních funkcí vést k plynulému snižování potřeby inzulínu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin může být potřeba inzulínu menší z důvodu sníženého metabolismu inzulínu.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být potřeba inzulínu snížena z důvodu snížené kapacity pro glukoneogenezu a sníženého metabolismu inzulínu.

Způsob podání

Insuman Basal nesmí být podán intravenózně a nesmí se používat do infuzních pump nebo do externích nebo implantovaných inzulínových pump.

Insuman Basal se podává subkutánně.

Absorpce inzulínu a z toho vyplývající hypoglykemický účinek dávky se může lišit od jedné injekční oblasti ke druhé (např. břišní stěna ve srovnání se stehnem). Místo vpichu v injekční oblasti musí být střídáno od jedné injekce ke druhé, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy (viz bod 4.4 a 4.8).

Insuman Basal 40 IU/ml v injekční lahvičce

Pro podání mohou být použity pouze injekční stříkačky určené pro tuto sílu inzulínu (40 IU v 1 ml). Injekční stříkačky nesmí obsahovat žádné jiné léčivé přípravky nebo residua (např. stopy heparinu).

Insuman Basal 100 IU/ml v injekční lahvičce

Pro podání mohou být použity pouze injekční stříkačky určené pro tuto sílu inzulínu (100 IU v 1 ml). Injekční stříkačky nesmí obsahovat žádné jiné léčivé přípravky nebo residua (např. stopy heparinu).

Insuman Basal 100 IU/ml v zásobní vložce

Insuman Basal 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.4).

Insuman Basal SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Basal SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.4). Předtím, než se SoloStar začne používat, je nutné pozorně přečíst návod na použití, který je součástí příbalové informace.

Další podrobnosti o zacházení viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Pacienti s přecitlivělostí na Insuman Basal, pro které není k dispozici lépe tolerovaný inzulínový přípravek, smějí pokračovat v léčbě pouze za přísného lékařského dohledu a je-li to nezbytné, v kombinaci s antialergickou léčbou.

U pacientů s alergií na zvířecí inzulín se doporučuje provést intradermální kožní test před převodem na Insuman Basal, protože se musí počítat s možností zkřížené imunologické reakce.

V případě nedostatečné úpravy glykémie nebo sklonu k hyper-nebo hypoglykemickým epizodám je nezbytné ověřit, zda pacient dodržuje předepsaný léčebný režim, přezkoumat místa a správnost techniky vpichu a všechny další faktory předtím, než se uvažuje o úpravě dávky.

Převod na Insuman Basal

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulínu musí proběhnout pod přísným lékařským dohledem. Po změně síly, značky (výrobce), typu (normální lidský inzulín, NPH, lente, dlouhodobě působící inzulíny atd.), původu (zvířecí, lidský, analoga lidského inzulínu) a/nebo výrobní metody může být zapotřebí upravit dávkování.

Potřeba úpravy (např. snížení) dávky může nastat okamžitě po převodu. Eventuálně se může vyvinout postupně během období několika týdnů.

Po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský může být nutné snížení dávky především u pacientů, kteří:

• byli již dříve kontrolováni na poměrně nízkých hladinách krevního cukru,
• mají sklon k hypoglykémii,
• dříve potřebovali vyšší dávky inzulínu v důsledku přítomnosti protilátek proti inzulínu.

Během převodu a v počátečních týdnech po něm je doporučen důsledný metabolický monitoring. U pacientů, u kterých jsou požadavky vysokých dávek inzulínu z důvodu přítomnosti protilátek proti inzulínu, musí být při převodu zvažován lékařský dohled v nemocnici nebo v podobném zařízení.

Pacienti musí být poučeni, aby průběžně střídali místo vpichu za účelem snížení rizika vzniku lipodystrofie a kožní amyloidózy. Existuje možné riziko zpomalení absorpce inzulinu a zhoršení kontroly hladiny glukózy po vpíchnutí inzulinu do míst s těmito reakcemi. Byly hlášeny případy, kdy náhlá změna místa vpichu do nedotčené oblasti vedla k hypoglykémii. Po změně místa vpichu se doporučuje monitorování glukózy v krvi a je možné zvážit úpravu dávky antidiabetik.

Hypoglykémie

Hypoglykémie se může objevit, jestliže dávka inzulínu je v poměru k jeho potřebě příliš vysoká.

Zvláštní opatrnost a intenzívní monitorování hladiny glukózy v krvi se doporučuje u těch pacientů, u kterých mohou být hypoglykemické epizody zvláště klinicky významné: u pacientů s významnými stenózami koronárních arterií nebo krevních cév zásobujících mozek (riziko kardiálních nebo cerebrálních komplikací hypoglykémie), stejně jako u pacientů s proliferativní retinopatií, zvláště není-li léčena fotokoagulací (riziko přechodné amaurózy vyvolané hypoglykémií).

Pacienti by měli být obeznámeni s okolnostmi, za kterých jsou varovné příznaky hypoglykémie oslabeny. Varovné symptomy hypoglykémie mohou být změněny, být méně výrazné nebo zcela chybět u některých rizikových skupin. K nim patří pacienti:

• u kterých byla glykemická kontrola význačně zlepšena,
• u kterých se hypoglykémie vyvíjí postupně,
• starší pacienti,
• po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský inzulín,
• u kterých je přítomna autonomní neuropatie,
• s dlouhou anamnézou diabetu,
• trpící psychiatrickým onemocněním,
• současně léčení některými dalšími léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Takové situace mohou vést k těžké hypoglykémii (a možné ztrátě vědomí), dříve než si pacient hypoglykémii stihne uvědomit.

Pokud jsou zaznamenány normální nebo snížené hladiny glykovaného hemoglobinu, je nutno vzít v úvahu možnost rekurentních, nerozpoznaných (zejména nočních) epizod hypoglykémie.

Nezbytnými předpoklady pro snížení rizika hypoglykémie jsou dodržování dávkování a dietního režimu pacientem, správné podávání inzulínu a schopnost pacienta rozpoznat příznaky hypoglykémie. Faktory zvyšující sklon k hypoglykémii mohou vyžadovat zvlášť pečlivé sledování a mohou si vynutit úpravu dávky. Patří mezi ně:

• změna oblasti aplikace,
• zlepšení citlivosti k inzulínu (např. odstraněním stresových faktorů),
• nezvyklá, zvýšená nebo prodloužená fyzická aktivita,
• přidružené nemoci (např. zvracení, průjem),
• neadekvátní příjem potravy,
• vynechání jídla,
• konzumace alkoholu,
• některé nekompenzované poruchy endokrinního systému (např. u hypotyreózy a u nedostatečnosti adenohypofýzy nebo adrenokortikální nedostatečnosti),
• současná léčba některými jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Interkurentní nemoci

Přidružené nemoci vyžadují intenzívní metabolický monitoring. V mnoha případech jsou indikovány testy na ketolátky v moči a často je nutná úprava dávky inzulínu. Potřeba inzulínu je často zvýšená. Pacienti s diabetem typu I musí pokračovat v pravidelném režimu příjmu alespoň malého množství sacharidů, dokonce i tehdy, když jsou schopni jíst pouze málo nebo nejí vůbec, nebo zvrací atd. a nesmějí nikdy vynechat inzulín úplně.

Insuman Basal 100 IU/ml v zásobní vložce

Pera, která se mají používat s přípravkem Insuman Basal 100 IU/ml v zásobních vložkách Insuman Basal 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku.

Zásobní vložky Insuman Basal je možné použít pouze s následujícími pery:

• JuniorSTAR, které dávkuje Insuman Basal po 0,5 jednotky
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24 a AllStar a AllStar PRO, která dávkují Insuman Basal po 1 jednotce.

Tyto zásobní vložky se nemají používat s žádnými jinými pery pro opakované použití, protože přesnost dávky byla ověřena jen pro výše uvedená pera.

Všechna uvedená pera nemusí být ve Vaší zemi na trhu (viz body 4.2 a 6.6).

Insuman Basal SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Zacházení s perem

Insuman Basal SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.2). Předtím, než se SoloStar začne používat, je nutné pozorně přečíst návod na použití, který je součástí příbalové informace. SoloStar se musí používat tak, jak je doporučeno v tomto návodu na použití (viz bod 6.6).

Chyby v medikaci

Byly hlášeny chyby v léčbě, kdy byly omylem podány jiné lékové formy přípravku Insuman nebo jiné inzulíny. Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů.

Kombinace přípravku Insuman s pioglitazonem

Zejména u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání byly při podávání pioglitazonu v kombinaci s inzulínem hlášeny případy srdečního selhání. To je třeba mít na paměti, pokud je zvažována léčba přípravkem Insuman v kombinaci s pioglitazonem. Jestliže je tato kombinace použita, je třeba pacienty sledovat, zda se u nich neobjevují známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Dojde-li k jakémukoli zhoršení srdečních příznaků, je zapotřebí léčbu pioglitazonem ukončit.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Řada látek ovlivňuje metabolismus glukózy a může vyžadovat úpravu dávky lidského inzulínu.

Mezi látky, které mohou zvýšit hypoglykemický účinek a zvýšit náchylnost k hypoglykémii, patří perorální antidiabetika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), disopyramid, fibráty, fluoxetin, inhibitory monoaminooxidázy (MAO), pentoxifylin, propoxyfen, salicyláty a sulfonamidová antibiotika.

Mezi látky, které mohou snižovat hypoglykemický účinek, patří kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, estrogeny a progestogeny (např. perorální antikoncepce), deriváty fenothiazinu, somatropin, sympatomimetika (např. epinefrin [adrenalin], salbutamol, terbutalin), thyreoidní hormony, inhibitory proteáz a atypická antipsychotika (např. olanzapin a klozapin).

Beta-blokátory, klonidin, soli lithia nebo alkohol mohou buď zesílit, nebo oslabit hypoglykemický účinek inzulínu. Pentamidin může vyvolat hypoglykémii, kterou může někdy následovat hyperglykémie.

Navíc vlivem sympatolytických léčivých přípravků, jako jsou beta-blokátory, klonidin, guanetidin a reserpin, mohou být známky adrenergní kontraregulace sníženy nebo mohou zcela chybět.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání lidského inzulínu během těhotenství. Inzulín neprochází placentární bariérou. Při předepisování těhotným ženám je nutno postupovat opatrně.

Je nutné, aby byla u pacientek s preexistujícím diabetem nebo s těhotenským diabetem udržována dobrá metabolická kontrola. Potřeba inzulínu může klesat během prvního trimestru a obecně se zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Okamžitě po porodu potřeba inzulínu rapidně poklesne (zvýšené riziko hypoglykémie). Pečlivý monitoring glukózy je nutný.

Kojení

Nepředpokládají se žádné účinky na kojence. Insuman Basal lze během kojení používat. Kojící ženy mohou vyžadovat úpravu dávky inzulínu a diety.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje ani údaje z pokusů na zvířatech, které by se týkaly účinku lidského inzulínu na mužskou nebo ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena následkem hypoglykémie nebo hyperglykémie nebo např. následkem poruchy zraku. To může představovat riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).

Pacient by měl být obeznámen s opatřeními, zabraňujícími vzniku hypoglykémie během řízení. To je důležité zejména u těch, kteří mají sníženou nebo chybějící vnímavost k varovným příznakům hypoglykémie nebo mají časté epizody hypoglykémie. Je třeba zvážit, zda řízení nebo obsluha strojů jsou za těchto okolností vhodné.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Hypoglykémie, obecně nejčastější nežádoucí účinek inzulínové terapie, se může objevit, jestliže je dávka inzulínu vzhledem k jeho potřebě příliš vysoká. V klinických studiích a po uvedení na trh se frekvence mění podle skupin pacientů a dávkovacích režimů, proto nemůže být žádná přesná frekvence uvedena.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky, které se vyskytly během klinických studií, jsou seřazeny níže podle orgánových systémů a podle snižujícího se výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy imunitního systému

Časné alergické reakce na inzulín nebo na pomocné látky mohou být život ohrožující.

Podávání inzulínu může způsobit tvorbu protilátek proti inzulínu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek proti inzulínu vyžadovat úpravu dávkování inzulínu, aby se vyrovnala tendence k hyper- nebo hypoglykémii.

Poruchy metabolizmu a výživy

Těžké hypoglykemické ataky, zvláště pokud jsou rekurentní, mohou vést k neurologickému poškození. Dlouhotrvající nebo těžké hypoglykemické epizody mohou být život ohrožující.

U mnoha pacientů předcházejí příznakům neuroglykopenie známky adrenergní kontraregulace. Obecně platí, že čím větší a rychlejší je pokles glukózy v krvi, tím výraznější je jev kontraregulace a jeho symptomy.

Inzulín může způsobit retenci sodíku a vznik otoků, zvláště je-li předchozí špatná metabolická kontrola zlepšena intenzívní inzulínovou terapií.

Poruchy oka

Výrazná změna v glykémii může být příčinou přechodného zhoršení zraku, způsobeného přechodnou změnou napětí a indexu lomu v čočkách.

Dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie. Avšak zintenzivnění inzulínové terapie s náhlým zlepšením glykemické kontroly může být spojeno s přechodným zhoršením diabetické retinopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

V místě vpichu se může vyvinout lipodystrofie a kožní amyloidóza zpomalující lokální absorpci inzulínu. Plynulé střídání místa vpichu v oblasti podání může pomoci omezit tyto reakce nebo jim zabránit (viz bod 4.4).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Většina mírných reakcí na inzulín v místě vpichu obvykle odezní během několika dnů nebo několika týdnů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Předávkování inzulínu může vést k těžké a někdy dlouhodobé a život ohrožující hypoglykémii.

Léčba

Mírné hypoglykemické epizody mohou být obvykle zvládnuty perorálním podáním sacharidů. Může být potřeba upravit dávkování léčivého přípravku, dietní režim nebo fyzickou aktivitu.

Závažnější epizody spojené s kómatem, křečemi nebo neurologickou poruchou mohou být léčeny podaným glukagonem nebo intravenózně podanou koncentrovanou glukózou. Dlouhodobé podávání sacharidů a sledování stavu je nezbytné, protože hypoglykémie se může po zjevném klinickém zlepšení opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzulíny a analogy střednědobě působící, k injekční aplikaci, ATC kód: A10AC01.

Mechanismus účinku

Inzulín

• snižuje hladinu glukózy v krvi a podporuje anabolické účinky, stejně jako potlačuje katabolické účinky,
• zvyšuje přesun glukózy do buněk stejně jako tvorbu glykogenu ve svalech a játrech a zlepšuje utilizaci pyruvátu. To inhibuje glykogenolýzu a glukoneogenezu,
• zvyšuje lipogenezu v játrech a v tukové tkáni a inhibuje lipolýzu,
• podporuje vychytávání aminokyselin buňkami a podporuje syntézu proteinů,
• zvyšuje vychytávání draslíku buňkami.

Farmakodynamické účinky

Insuman Basal (suspenze inzulínu isofanu) je inzulín s postupným nástupem a dlouhým trváním účinku. Po subkutánní injekci nastupuje účinek během 60 minut, fáze maximálního účinku je mezi 3 až 4 hodinami po injekci a trvání účinku je 11 až 20 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých jedinců je sérový poločas inzulínu přibližně 4 až 6 minut. U pacientů s těžkou renální nedostatečností je delší. Je však třeba si uvědomit, že farmakokinetika inzulínu neodráží jeho metabolický účinek.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita byla studována po subkutánním podání na potkanech. Nebyly prokázány žádné známky toxického účinku. Studie farmakodynamických účinků následujících po subkutánním podání u králíků a psů ukázaly očekávané hypoglykemické reakce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Protamin-sulfát,

metakresol,

fenol,

chlorid zinečnatý,

dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného,

glycerol,

hydroxid sodný,

kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH),

voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Insuman Basal nesmí být míchán s roztoky obsahujícími redukční činidla, jako jsou thioly a siřičitany.

Míchání inzulínů

Insuman Basal 40 IU/ml v injekční lahvičce, Insuman Basal 100 IU/ml v injekční lahvičce Insuman Basal nesmí být míchán s lidskými inzulíny, které jsou určeny speciálně pro použití do inzulínových pump.

Insuman Basal se také nesmí míchat s inzulíny zvířecího původu nebo s inzulínovými analogy. Inzulíny dvou různých koncentrací (např. 100 IU v 1 ml a 40 IU v 1 ml) nesmí být míchány.

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do suspenze inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

Insuman Basal 100 IU/ml v zásobní vložce

Insuman Basal 100 IU/ml v zásobních vložkách nesmí být míchán s jinými inzulíny ani inzulínovými analogy (viz body 4.2, 4.4 a 6.6).

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do suspenze inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

Insuman Basal SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Basal SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru nesmí být míchán s jinými inzulíny ani inzulínovými analogy (viz body 4.2, 4.4 a 6.6).

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do suspenze inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Doba použitelnosti po prvním použití injekční lahvičky

Přípravek může být uchováván až čtyři týdny při teplotě do 25°C a mimo přímé teplo nebo světlo. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Doporučuje se zaznamenat na obal datum prvního použití z injekční lahvičky.

Doba použitelnosti po prvním použití zásobní vložky, předplněného pera

Používaná zásobní vložka (v inzulínovém peru) nebo nošená jako náhradní může být uchovávána nejvýše čtyři týdny při teplotě do 25°C a mimo přímé teplo nebo světlo.

Pero obsahující zásobní vložku nebo předplněná pera nesmí být skladována v chladničce. Víčko inzulínového pera musí být vráceno na pero po každé aplikaci injekce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky, zásobní vložky a nepoužitá předplněná pera Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C).

Chraňte před mrazem.

Neukládejte Insuman Basal do blízkosti mrazicího boxu nebo mrazicí vložky. Uchovávejte injekční lahvičku, zásobní vložku nebo předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Otevřené injekční lahvičky, rozpoužívané zásobní vložky nebo rozpoužívaná pera Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Insuman Basal 40 IU/ml v injekční lahvičce

10 ml suspenze v injekční lahvičce (bezbarvé sklo typu I) s pertlem (hliník), zátkou (chlorobutyl, guma (typ I)) a odtrhávacím víčkem (polypropylen).

Dostupná jsou balení s 1 a 5 injekčními lahvičkami.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Insuman Basal 100 IU/ml v injekční lahvičce

5 ml suspenze v injekční lahvičce a 10 ml suspenze v injekční lahvičce (bezbarvé sklo typu I) s pertlem (hliník), gumovou chlorobutylovou zátkou (typ I) a odtrhávacím víčkem (polypropylen). Dostupná jsou balení s 1 a 5 injekčními lahvičkami.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Insuman Basal SoloStar 100 IU/ml v zásobní vložce, Insuman Basal 100 IU/ml v předplněném peru 3 ml suspenze v zásobní vložce (bezbarvé sklo typu I) s pístem (brombutyl, guma (typ I)), uzavřená pertlem (hliník) s vloženou zátkou (brombutylovou nebo laminátovou polyisoprenovou a brombutylovou gumovou (typ I)).

Každá zásobní vložka obsahuje 3 kuličky (nerezavějící ocel).

Předplněná pera

Zásobní vložky jsou uzavřeny v injekčním peru k jednorázovému použití. Injekční jehly nejsou vloženy do balení.

Velikosti balení

Dostupná jsou balení se 3, 4, 5, 6, 9 nebo 10 zásobními vložkami.

Dostupná jsou balení se 3, 4, 5, 6, 9 nebo 10 pery.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Insuman Basal 40 IU/ml v injekční lahvičce, Insuman Basal 100 IU/ml v injekční lahvičce Před prvním odebráním inzulínu z injekční lahvičky odstraňte plastikové ochranné víčko.

Těsně před odebráním z injekční lahvičky do injekční stříkačky musí být suspenze promíchána. To se provádí nejlépe rolováním lahvičky šikmo mezi dlaněmi. Neprotřepávejte injekční lahvičku prudce, protože to může vést ke změnám v suspenzi (způsobujícím zdánlivě „namrzlý“ vzhled lahvičky, viz dále) a způsobit napěnění. Pěna může bránit přesnému odměření dávky.

Po promíchání musí mít suspenze stejnoměrný mléčný vzhled. Insuman Basal se nesmí použít, pokud toho nelze docílit, tj. pokud suspenze například zůstává čirá, nebo se v inzulínu objeví shluky, částice nebo vločky, nebo tyto shluky, částice nebo vločky zůstávají nalepeny na stěnu či dno lahvičky. Tyto změny někdy způsobují již zmíněný zdánlivě „namrzlý“ vzhled lahvičky. V takových případech je nutno použít novou lahvičku, kde lze docílit stejnoměrnosti suspenze. Také je nezbytné použít novou lahvičku, pokud se potřeba inzulínu podstatně mění.

Insuman Basal nesmí být podán intravenózně a nesmí se používat do infuzních pump nebo do externích nebo implantovaných inzulínových pump.

Je třeba pamatovat na to, že krystaly protaminového inzulínu se při kyselém pH rozpustí.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Míchání inzulínů

Insuman Basal může být míchán se všemi lidskými inzulíny s výjimkou těch, které jsou určeny speciálně pro použití do inzulínových pump. Údaje o inkompatibilitě s jinými inzulíny viz bod 6.2.

Pokud jsou dva různé inzulíny odebírány do jedné injekční stříkačky, doporučuje se, aby inzulín s krátkou dobou účinku byl odebrán první, aby se zabránilo kontaminaci injekční lahvičky přípravkem s dlouhodobým účinkem. Doporučeno je injikovat okamžitě po smíchání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Insuman Basal 100 IU/ml v zásobní vložce

Inzulínové pero

Insuman Basal 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku. Zásobní vložky Insuman Basal se mají používat pouze s inzulínovými pery ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO nebo JuniorSTAR (viz body 4.2 a 4.4). Všechna uvedená pera nemusí být ve Vaší zemi na trhu.

Pero je třeba používat podle doporučení v informaci, kterou poskytuje výrobce.

Je nutné pečlivě dodržovat pokyny výrobce týkající se vkládání zásobní vložky, upevnění injekční jehly a podání injekce inzulínu, uvedené v návodu pro použití pera.

Je-li inzulínové pero poškozeno nebo nepracuje správně (z důvodu mechanické závady), musí se zlikvidovat a je nutné použít nové pero.

Zásobní vložky

Před vložením do pera musí být Insuman Basal ponechán 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě a potom se musí suspenze znovu promíchat, aby se zkontroloval obsah. To se nejlépe provádí pomalým překlápěním zásobní vložky dozadu a dopředu (nejméně 10krát). Každá zásobní vložka obsahuje tři kovové kuličky k usnadnění rychlého a úplného promíchání obsahu.

Později, když je zásobní vložka vložena do pera, musí být suspenze inzulínu znovu promíchána před každou injekcí. To se nejlépe provádí pomalým překlápěním pera dozadu a dopředu (nejméně 10krát).

Po promíchání musí mít suspenze stejnoměrný mléčný vzhled. Insuman Basal se nesmí použít, pokud toho nelze docílit, tj. pokud suspenze například zůstává čirá, nebo se v inzulínu objeví shluky, částice nebo vločky, nebo tyto shluky, částice nebo vločky zůstávají nalepeny na stěnu či dno zásobní vložky. Tyto změny někdy způsobují zdánlivě „namrzlý“ vzhled zásobní vložky. V takových případech je nutno použít novou zásobní vložku, kde lze docílit stejnoměrnosti suspenze. Také je nezbytné použít novou zásobní vložku, pokud se potřeba inzulínu podstatně mění.

Před injekcí musí být ze zásobní vložky odstraněny vzduchové bubliny (viz Pokyny pro užití pera). Prázdné zásobní vložky nesmí být znovu plněny.

Insuman Basal nesmí být podán intravenózně a nesmí se používat do infuzních pump nebo do externích nebo implantovaných inzulínových pump.

Je třeba pamatovat na to, že krystaly protaminového inzulínu se při kyselém pH rozpustí.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů.

Míchání inzulínů

Zásobní vložky Insuman Basal nejsou určeny k tomu, aby se v nich míchaly různé inzulíny.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Insuman Basal SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Basal SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz body 4.2 a 4.4). Před prvním použitím musí být Insuman Basal ponechán 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě a potom se musí suspenze znovu promíchat, aby se zkontroloval obsah. To se nejlépe provádí pomalým překlápěním pera dozadu a dopředu (nejméně 10krát). Každá zásobní vložka obsahuje tři malé kovové kuličky k usnadnění rychlého a úplného promíchání obsahu. Později musí být suspenze inzulínu znovu promíchána před každou injekcí.

Po promíchání musí mít suspenze stejnoměrný mléčný vzhled. Insuman Basal se nesmí použít, pokud toho nelze docílit, tj. pokud suspenze například zůstává čirá nebo se v inzulínu objeví shluky, částice nebo vločky, nebo tyto shluky, částice nebo vločky zůstávají nalepeny na stěnu či dno zásobní vložky. Tyto změny někdy způsobují zdánlivě „namrzlý“ vzhled zásobní vložky. V takových případech je nutno použít nové pero, kde lze docílit stejnoměrnosti suspenze. Také je nezbytné použít nové pero, pokud se potřeba inzulínu podstatně změní.

Prázdná pera nesmí být znovu použita a musí být zlikvidována odpovídajícím způsobem.

Jedno pero smí být používáno pouze jedním pacientem, aby se zabránilo možnému přenosu nemoci.

Je třeba pamatovat na to, že krystaly protaminového inzulínu se při kyselém pH rozpustí.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pacientovi je třeba doporučit, aby si před použitím SoloStar pozorně přečetl návod, který je součástí příbalové informace.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/030/033

EU/1/97/030/034

EU/1/97/030/035

EU/1/97/030/036

EU/1/97/030/037

EU/1/97/030/057

EU/1/97/030/058

EU/1/97/030/086

EU/1/97/030/091

EU/1/97/030/096

EU/1/97/030/146

EU/1/97/030/147

EU/1/97/030/148

EU/1/97/030/149

EU/1/97/030/150

EU/1/97/030/151

EU/1/97/030/198

EU/1/97/030/199

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.02.1997

Datum posledního prodloužení registrace: 21.02.2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Insuman Comb 15 100 IU/ml injekční suspenze v injekční lahvičce

Insuman Comb 15 100 IU/ml injekční suspenze v zásobní vložce

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IU/ml injekční suspenze v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Insuman Comb 15 100 IU/ml v injekční lahvičce

Jeden ml obsahuje 100 IU insulinum humanum (odpovídá 3,5 mg).

Jedna injekční lahvička obsahuje 5 ml injekční suspenze, což se rovná 500 IU inzulínu.

Insuman Comb 15 100 IU/ml v zásobní vložce, Insuman Comb 15 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Jeden ml obsahuje 100 IU insulinum humanum (odpovídá 3,5 mg).

Jedna zásobní vložka nebo pero obsahuje 3 ml injekční suspenze, což se rovná 300 IU inzulínu.

Jedna IU (mezinárodní jednotka) odpovídá 0,035 mg bezvodého lidského inzulínu*.

Insuman Comb 15 je dvousložková suspenze inzulínu isofanu, obsahuje 15 % rozpuštěného inzulínu a 85 % protaminového inzulínu ve formě krystalů.

* Lidský inzulín se vyrábí technologií rekombinace DNA u bakterie Escherichia coli.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

Po resuspenzi je suspenze mléčně bílá.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Diabetes mellitus, kde je vyžadována léčba inzulínem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Požadované hladiny glukózy v krvi, použité inzulínové přípravky a dávkování inzulínu (dávky a jejich časové rozvržení) musí být určeny individuálně a upraveny tak, aby vyhovovaly dietě, fyzické aktivitě a životnímu stylu pacienta.

Denní dávky a časový rozvrh podání

Pro dávkování inzulínu nejsou pevná pravidla. Avšak průměrný požadavek je často 0,5 až 1,0 IU/kg tělesné hmotnosti za den. Základní metabolický požadavek je 40 % až 60 % celkové denní potřeby. Insuman Comb 15 se podává subkutánní injekcí 30 až 45 minut před jídlem.

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

SoloStar umožňuje dávkování inzulínu v rozsahu od 1 do 80 jednotek v krocích po 1 jednotce. Každé pero obsahuje více dávek.

Druhotná úprava dávky

Zlepšení metabolické kontroly může mít za následek zvýšení citlivosti k inzulínu, vedoucí ke snížení jeho potřeby. Úprava dávky může být nutná například když:

• se změní hmotnost pacienta,
• se změní životní styl pacienta,
• nastanou další okolnosti, které mohou podnítit zvýšený sklon k hypo- nebo hyperglykémii (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Starší pacienti (≧ 65 let)

U starších pacientů může progresivní zhoršování renálních funkcí vést k plynulému snižování potřeby inzulínu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin může být potřeba inzulínu menší z důvodu sníženého metabolismu inzulínu.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být potřeba inzulínu snížena z důvodu snížené kapacity pro glukoneogenezu a sníženého metabolismu inzulínu.

Způsob podání

Insuman Comb 15 nesmí být podán intravenózně a nesmí se používat do infuzních pump nebo do externích nebo implantovaných inzulínových pump.

Insuman Comb 15 se podává subkutánně. Insuman Comb 15 nesmí být nikdy podán intravenózní injekcí.

Absorpce inzulínu a z toho vyplývající hypoglykemický účinek dávky se může lišit od jedné injekční oblasti ke druhé (např. břišní stěna ve srovnání se stehnem). Místo vpichu v injekční oblasti musí být střídáno od jedné injekce ke druhé, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy (viz bod 4.4 a 4.8)..

Insuman Comb 15 100 IU/ml v injekční lahvičce

Pro podání mohou být použity pouze injekční stříkačky určené pro tuto sílu inzulínu (100 IU v 1 ml). Injekční stříkačky nesmí obsahovat žádné jiné léčivé přípravky nebo residua (např. stopy heparinu).

Insuman Comb 15 100 IU/ml v zásobní vložce

Insuman Comb 15 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.4).

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.4). Předtím, než se SoloStar začne používat, musí se pozorně přečíst Návod na použití, který je součástí příbalové informace.

Další podrobnosti o zacházení viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Pacienti s přecitlivělostí na Insuman Comb 15, pro které není k dispozici lépe tolerovaný inzulínový přípravek, smějí pokračovat v léčbě pouze za přísného lékařského dohledu a je-li to nezbytné, v kombinaci s antialergickou léčbou.

U pacientů s alergií na zvířecí inzulín se doporučuje provést intradermální kožní test před převodem na Insuman Comb 15, protože se musí počítat s možností zkřížené imunologické reakce.

V případě nedostatečné úpravy glykémie nebo sklonu k hyper-nebo hypoglykemickým epizodám je nezbytné ověřit, zda pacient dodržuje předepsaný léčebný režim, přezkoumat místa a správnost techniky vpichu a všechny další faktory předtím, než se uvažuje o úpravě dávky.

Převod na Insuman Comb 15

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulínu musí proběhnout pod přísným lékařským dohledem. Po změně síly, značky (výrobce), typu (normální lidský inzulín, NPH, lente, dlouhodobě působící inzulíny atd.), původu (zvířecí, lidský, analoga lidského inzulínu) a/nebo výrobní metody může být zapotřebí upravit dávkování.

Potřeba úpravy (např. snížení) dávky může nastat okamžitě po převodu. Eventuálně se může vyvinout postupně během období několika týdnů.

Po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský může být nutné snížení dávky především u pacientů, kteří:

• byli již dříve kontrolováni na poměrně nízkých hladinách krevního cukru,
• mají sklon k hypoglykémii,
• dříve potřebovali vyšší dávky inzulínu v důsledku přítomnosti protilátek proti inzulínu.

Během převodu a v počátečních týdnech po něm je doporučen důsledný metabolický monitoring. U pacientů, u kterých jsou požadavky vysokých dávek inzulínu z důvodu přítomnosti protilátek proti inzulínu, musí být při převodu zvažován lékařský dohled v nemocnici nebo v podobném zařízení.

Pacienti musí být poučeni, aby průběžně střídali místo vpichu za účelem snížení rizika vzniku lipodystrofie a kožní amyloidózy. Existuje možné riziko zpomalení absorpce inzulinu a zhoršení kontroly hladiny glukózy po vpíchnutí inzulinu do míst s těmito reakcemi. Byly hlášeny případy, kdy náhlá změna místa vpichu do nedotčené oblasti vedla k hypoglykémii. Po změně místa vpichu se doporučuje monitorování glukózy v krvi a je možné zvážit úpravu dávky antidiabetik.

Hypoglykémie

Hypoglykémie se může objevit, jestliže dávka inzulínu je v poměru k jeho potřebě příliš vysoká.

Zvláštní opatrnost a intenzívní monitorování hladiny glukózy v krvi se doporučuje u těch pacientů, u kterých mohou být hypoglykemické epizody zvláště klinicky významné: u pacientů s významnými stenózami koronárních arterií nebo krevních cév zásobujících mozek (riziko kardiálních nebo cerebrálních komplikací hypoglykémie), stejně jako u pacientů s proliferativní retinopatií, zvláště není-li léčena fotokoagulací (riziko přechodné amaurózy vyvolané hypoglykémií).

Pacienti by měli být obeznámeni s okolnostmi, za kterých jsou varovné příznaky hypoglykémie oslabeny. Varovné symptomy hypoglykémie mohou být změněny, být méně výrazné nebo zcela chybět u některých rizikových skupin. K nim patří pacienti:

• u kterých byla glykemická kontrola význačně zlepšena,
• u kterých se hypoglykémie vyvíjí postupně,
• starší pacienti,
• po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský inzulín,
• u kterých je přítomna autonomní neuropatie,
• s dlouhou anamnézou diabetu,
• trpící psychiatrickým onemocněním,
• současně léčení některými dalšími léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Takové situace mohou vést k těžké hypoglykémii (a možné ztrátě vědomí), dříve než si pacient hypoglykémii stihne uvědomit.

Pokud jsou zaznamenány normální nebo snížené hladiny glykovaného hemoglobinu, je nutno vzít v úvahu možnost rekurentních, nerozpoznaných (zejména nočních) epizod hypoglykémie.

Nezbytnými předpoklady pro snížení rizika hypoglykémie jsou dodržování dávkování a dietního režimu pacientem, správné podávání inzulínu a schopnost pacienta rozpoznat příznaky hypoglykémie. Faktory zvyšující sklon k hypoglykémii mohou vyžadovat zvlášť pečlivé sledování a mohou si vynutit úpravu dávky. Patří mezi ně:

• změna oblasti aplikace,
• zlepšení citlivosti k inzulínu (např. odstraněním stresových faktorů),
• nezvyklá, zvýšená nebo prodloužená fyzická aktivita,
• přidružené nemoci (např. zvracení, průjem),
• neadekvátní příjem potravy,
• vynechání jídla,
• konzumace alkoholu,
• některé nekompenzované poruchy endokrinního systému (např. u hypotyreózy a u nedostatečnosti adenohypofýzy nebo adrenokortikální nedostatečnosti),
• současná léčba některými jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Interkurentní nemoci

Přidružené nemoci vyžadují intenzívní metabolický monitoring. V mnoha případech jsou indikovány testy na ketolátky v moči a často je nutná úprava dávky inzulínu. Potřeba inzulínu je často zvýšená. Pacienti s diabetem typu I musí pokračovat v pravidelném režimu příjmu alespoň malého množství sacharidů, dokonce i tehdy, když jsou schopni jíst pouze málo nebo nejí vůbec, nebo zvrací atd. a nesmějí nikdy vynechat inzulín úplně.

Insuman Comb 15 100 IU/ml v zásobní vložce

Pera, která se mají používat se zásobními vložkami přípravku Insuman Comb 15100 IU/ml Insuman Comb 15 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku.

Zásobní vložky přípravku Insuman Comb 15 je možné použít pouze s následujícími pery:

• JuniorSTAR, které dávkuje Insuman Comb 15 po 0,5 jednotky
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar a AllStar PRO, která dávkují Insuman Comb 15 po 1 jednotce. Tyto zásobní vložky se nemají používat s žádnými jinými pery pro opakované použití, protože přesnost dávky byla ověřena jen pro výše uvedená pera.

Všechna uvedená pera nemusí být ve Vaší zemi na trhu (viz body 4.2 a 6.6).

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Zacházení s perem

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.2). Předtím, než se SoloStar začne používat, je nutné pozorně přečíst návod na použití, který je součástí příbalové informace. SoloStar se musí používat tak, jak je doporučeno v tomto návodu na použití (viz bod 6.6).

Chyby v medikaci

Byly hlášeny chyby v léčbě, kdy byly omylem podány jiné lékové formy přípravku Insuman nebo jiné inzulíny. Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů.

Kombinace přípravku Insuman s pioglitazonem

Zejména u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání byly při podávání pioglitazonu v kombinaci s inzulínem hlášeny případy srdečního selhání. To je třeba mít na paměti, pokud je zvažována léčba přípravkem Insuman v kombinaci s pioglitazonem. Jestliže je tato kombinace použita, je třeba pacienty sledovat, zda se u nich neobjevují známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Dojde-li k jakémukoli zhoršení srdečních příznaků, je zapotřebí léčbu pioglitazonem ukončit.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Řada látek ovlivňuje metabolismus glukózy a může vyžadovat úpravu dávky lidského inzulínu.

Mezi látky, které mohou zvýšit hypoglykemický účinek a zvýšit náchylnost k hypoglykémii, patří perorální antidiabetika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), disopyramid, fibráty, fluoxetin, inhibitory monoaminooxidázy (MAO), pentoxifylin, propoxyfen, salicyláty a sulfonamidová antibiotika.

Mezi látky, které mohou snižovat hypoglykemický účinek, patří kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, estrogeny a progestogeny (např. perorální antikoncepce), deriváty fenothiazinu, somatropin, sympatomimetika (např. epinefrin [adrenalin], salbutamol, terbutalin), thyreoidní hormony, inhibitory proteáz a atypická antipsychotika (např. olanzapin a klozapin).

Beta-blokátory, klonidin, soli lithia nebo alkohol mohou zesílit nebo oslabit hypoglykemický účinek inzulínu. Pentamidin může vyvolat hypoglykémii, kterou může někdy následovat hyperglykémie.

Navíc vlivem sympatolytických léčivých přípravků, jako jsou beta-blokátory, klonidin, guanetidin a reserpin, mohou být známky adrenergní kontraregulace sníženy nebo mohou zcela chybět.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání lidského inzulínu během těhotenství. Inzulín neprochází placentární bariérou. Při předepisování těhotným ženám je nutno postupovat opatrně.

Je nutné, aby byla u pacientek s preexistujícím diabetem nebo s těhotenským diabetem udržována dobrá metabolická kontrola. Potřeba inzulínu může klesat během prvního trimestru a obecně se zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Okamžitě po porodu potřeba inzulínu rapidně poklesne (zvýšené riziko hypoglykémie). Pečlivý monitoring glukózy je nutný.

Kojení

Nepředpokládají se žádné účinky na kojence. Insuman Comb 15 lze během kojení používat. Kojící ženy mohou vyžadovat úpravu dávky inzulínu a diety.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje ani údaje z pokusů na zvířatech, které by se týkaly účinku lidského inzulínu na mužskou nebo ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena následkem hypoglykémie nebo hyperglykémie nebo např. následkem poruchy zraku. To může představovat riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).

Pacient by měl být obeznámen s opatřeními, zabraňujícími vzniku hypoglykémie během řízení. To je důležité zejména u těch, kteří mají sníženou nebo chybějící vnímavost k varovným příznakům hypoglykémie nebo mají časté epizody hypoglykémie. Je třeba uvážit, zda řízení nebo obsluha strojů jsou za těchto okolností vhodné.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Hypoglykémie, obecně nejčastější nežádoucí účinek inzulínové terapie, se může objevit, jestliže je dávka inzulínu vzhledem k jeho potřebě příliš vysoká. V klinických studiích a po uvedení na trh se frekvence mění podle skupin pacientů a dávkovacích režimů, proto nemůže být žádná přesná frekvence uvedena.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky, které se vyskytly během klinických studií, jsou seřazeny níže podle orgánových systémů a podle snižujícího se výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy imunitního systému

Časné alergické reakce na inzulín nebo na pomocné látky mohou být život ohrožující.

Podávání inzulínu může způsobit tvorbu protilátek proti inzulínu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek proti inzulínu vyžadovat úpravu dávkování inzulínu, aby se vyrovnala tendence k hyper- nebo hypoglykémii.

Poruchy metabolizmu a výživy

Těžké hypoglykemické ataky, zvláště pokud jsou rekurentní, mohou vést k neurologickému poškození. Dlouhotrvající nebo těžké hypoglykemické epizody mohou být život ohrožující.

U mnoha pacientů předcházejí příznakům neuroglykopenie známky adrenergní kontraregulace. Obecně platí, že čím větší a rychlejší je pokles glukózy v krvi, tím výraznější je jev kontraregulace a jeho symptomy.

Inzulín může způsobit retenci sodíku a vznik otoků, zvláště je-li předchozí špatná metabolická kontrola zlepšena intenzívní inzulínovou terapií.

Poruchy oka

Výrazná změna v glykémii může být příčinou přechodného zhoršení zraku, způsobeného přechodnou změnou napětí a indexu lomu v čočkách.

Dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie. Avšak zintenzivnění inzulínové terapie s náhlým zlepšením glykemické kontroly může být spojeno s přechodným zhoršením diabetické retinopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

V místě vpichu se může vyvinout lipodystrofie a kožní amyloidóza zpomalující lokální absorpci inzulínu. Plynulé střídání místa vpichu v oblasti podání může pomoci omezit tyto reakce nebo jim zabránit (viz bod 4.4).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Většina mírných reakcí na inzulín v místě vpichu obvykle odezní během několika dnů nebo několika týdnů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Předávkování inzulínu může vést k těžké a někdy dlouhodobé a život ohrožující hypoglykémii.

Léčba

Mírné hypoglykemické epizody mohou být obvykle zvládnuty perorálním podáním sacharidů. Může být potřeba upravit dávkování léčivého přípravku, dietní režim nebo fyzickou aktivitu.

Závažnější epizody spojené s kómatem, křečemi nebo neurologickou poruchou mohou být léčeny podaným glukagonem nebo intravenózně podanou koncentrovanou glukózou. Dlouhodobé podávání sacharidů a sledování stavu je nezbytné, protože hypoglykémie se může po zjevném klinickém zlepšení opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzulíny a analogy střednědobě působící kombinované s rychle účinkujícími inzulíny, k injekční aplikaci, ATC kód: A10AD01.

Mechanismus účinku

Inzulín

• snižuje hladinu glukózy v krvi a podporuje anabolické účinky, stejně jako potlačuje katabolické účinky,
• zvyšuje přesun glukózy do buněk stejně jako tvorbu glykogenu ve svalech a játrech a zlepšuje utilizaci pyruvátu. To inhibuje glykogenolýzu a glukoneogenezu,
• zvyšuje lipogenezu v játrech a v tukové tkáni a inhibuje lipolýzu,
• podporuje vychytávání aminokyselin buňkami a podporuje syntézu proteinů,
• zvyšuje vychytávání draslíku buňkami.

Farmakodynamické účinky

Insuman Comb 15 (dvousložková suspenze inzulínu isofanu s 15 % rozpuštěného inzulínu) je inzulín s postupným nástupem a dlouhým trváním účinku. Po subkutánní injekci nastupuje účinek během 30 až 60 minut, fáze maximálního účinku je mezi 2 až 4 hodinami po injekci a trvání účinku je 11 až 20 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých jedinců je sérový poločas inzulínu přibližně 4 až 6 minut. U pacientů s těžkou renální nedostatečností je delší. Je však třeba si uvědomit, že farmakokinetika inzulínu neodráží jeho metabolický účinek.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita byla studována po subkutánním podání na potkanech. Nebyly prokázány žádné známky toxického účinku. Studie farmakodynamických účinků následujících po subkutánním podání u králíků a psů ukázaly očekávané hypoglykemické reakce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Protamin-sulfát,

metakresol,

fenol,

chlorid zinečnatý,

dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného,

glycerol,

hydroxid sodný,

kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH),

voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Insuman Comb 15 nesmí být míchán s roztoky obsahujícími redukční činidla, jako jsou thioly a siřičitany.

Míchání inzulínů

Insuman Comb 15 100 IU/ml v injekční lahvičce

Insuman Comb 15 nesmí být míchán s lidskými inzulíny, které jsou určeny speciálně pro použití do inzulínových pump.

Insuman Comb 15 se také nesmí míchat s inzulíny zvířecího původu nebo s inzulínovými analogy. Inzulíny dvou různých koncentrací (např. 100 IU v 1 ml a 40 IU v 1 ml) nesmí být míchány.

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do suspenze inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

Insuman Comb 15 100 IU/ml v zásobní vložce

Insuman Comb 15 100 IU/ml v zásobních vložkách nesmí být míchán s jinými inzulíny ani inzulínovými analogy (viz body 4.2, 4.4 a 6.6).

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do suspenze inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru nesmí být míchán s jinými inzulíny ani inzulínovými analogy (viz body 4.2, 4.4 a 6.6).

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do roztoku inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Doba použitelnosti po prvním použití injekční lahvičky

Přípravek může být uchováván až čtyři týdny při teplotě do 25°C a mimo přímé teplo nebo světlo. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Doporučuje se zaznamenat na obal datum prvního použití z injekční lahvičky.

Doba použitelnosti po prvním použití zásobní vložky, inzulínového pera

Používaná zásobní vložka (v inzulínovém peru) nebo nošená jako náhradní a používané pero nebo nošené jako zásobní můžou být uchovávány až 4 týdny při teplotě do 25˚C a mimo přímé teplo nebo světlo.

Pero obsahující zásobní vložku nebo používaná předplněná pera se nesmí uchovávat v chladničce. Víčko pera musí být vráceno na pero po každé aplikaci injekce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky, zásobní vložky a nerozpoužívaná pera

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C).

Chraňte před mrazem.

Neukládejte Insuman Comb 15 do blízkosti mrazicího boxu nebo mrazicí vložky. Uchovávejte injekční lahvičku, zásobní vložku nebo předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Otevřené injekční lahvičky, rozpoužívané zásobní vložky a předplněná pera Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Insuman Comb 15 100 IU/ml v injekční lahvičce

5 ml suspenze v injekční lahvičce (bezbarvé sklo typu I) s pertlem (hliník), gumovou chlorobutylovou zátkou (typ I) a odtrhávacím víčkem (polypropylen).

Dostupná jsou balení s 1 a 5 injekčními lahvičkami.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Insuman Comb 15 100 IU/ml v zásobní vložce, Insuman Comb 15 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

3 ml suspense v zásobní vložce (bezbarvé sklo typu I) s pístem (brombutyl, guma (typ I)), uzavřená pertlem (hliník) s vloženou zátkou (brombutylovou nebo laminátovou polyisoprenovou a brombutylovou gumovou (typ I)).

Každá zásobní vložka obsahuje 3 kuličky (nerezavějící ocel).

Předplněná pera

Zásobní vložky jsou uzavřeny v jednorázovém peru.

Injekční jehly nejsou součástí balení.

Velikosti balení

Dostupná jsou balení s 3, 4, 5, 6, 9 nebo 10 zásobními vložkami.

Dostupná jsou balení s 3, 4, 5, 6, 9 nebo 10 pery.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Insuman Comb 15 100 IU/ml v injekční lahvičce

Před prvním odebráním inzulínu z injekční lahvičky odstraňte plastikové ochranné víčko.

Těsně před odebráním z injekční lahvičky do injekční stříkačky musí být suspenze promíchána. To se provádí nejlépe rolováním lahvičky šikmo mezi dlaněmi. Neprotřepávejte injekční lahvičku prudce, protože to může vést ke změnám v suspenzi (způsobujícím zdánlivě „namrzlý“ vzhled lahvičky, viz dále) a způsobit napěnění. Pěna může bránit přesnému odměření dávky.

Po promíchání musí mít suspenze stejnoměrný mléčný vzhled. Insuman Comb 15 se nesmí použít, pokud toho nelze docílit, tj. pokud suspenze například zůstává čirá, nebo se v inzulínu objeví shluky, částice nebo vločky, nebo tyto shluky, částice nebo vločky zůstávají nalepeny na stěnu či dno lahvičky. Tyto změny někdy způsobují již zmíněný zdánlivě „namrzlý“ vzhled lahvičky. V takových případech je nutno použít novou lahvičku, kde lze docílit stejnoměrnosti suspenze. Také je nezbytné použít novou lahvičku, pokud se potřeba inzulínu podstatně mění.

Insuman Comb 15 nesmí být podán intravenózně a nesmí se používat do infuzních pump nebo do externích nebo implantovaných inzulínových pump.

Je třeba pamatovat na to, že

• krystaly protaminového inzulinu se rozpouštějí v kyselé oblasti pH
• rozpustná složka inzulinu se vysráží při pH přibližně 4,5 až 6,5.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Míchání inzulínů

Insuman Comb 15 může být míchán se všemi lidskými inzulíny s výjimkou těch, které jsou určeny speciálně pro použití do inzulínových pump. Údaje o inkompatibilitě s jinými inzulíny viz bod 6.2.

Pokud jsou dva různé inzulíny odebírány do jedné injekční stříkačky, doporučuje se, aby inzulín s krátkou dobou účinku byl odebrán první, aby se zabránilo kontaminaci injekční lahvičky přípravkem s dlouhodobým účinkem. Doporučeno je injikovat okamžitě po smíchání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Insuman Comb 15 100 IU/ml v zásobní vložce

Inzulínové pero

Insuman Comb 15 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku. Zásobní vložky přípravku Insuman Comb 15 se mají používat pouze s inzulínovými pery ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO nebo JuniorSTAR (viz body 4.2 a 4.4). Všechna uvedená pera nemusí být ve Vaší zemi na trhu.

Pero je třeba používat podle doporučení v informaci, kterou poskytuje výrobce.

Je nutné pečlivě dodržovat pokyny výrobce týkající se vkládání zásobní vložky, upevnění injekční jehly a podání injekce inzulínu, uvedené v návodu pro použití pera.

Je-li inzulínové pero poškozeno nebo nepracuje správně (z důvodu mechanické závady), musí se zlikvidovat a je nutné použít nové pero.

Zásobní vložky

Před vložením do pera musí být Insuman Comb 15 ponechán 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě a potom se musí suspenze znovu promíchat, aby se zkontroloval obsah. To se nejlépe provádí pomalým překlápěním zásobní vložky dozadu a dopředu (nejméně 10krát). Každá zásobní vložka obsahuje tři kovové kuličky k usnadnění rychlého a úplného promíchání obsahu.

Později, když je zásobní vložka vložena do pera, musí být suspenze inzulínu znovu promíchána před každou injekcí. To se nejlépe provádí pomalým překlápěním pera dozadu a dopředu (nejméně 10krát).

Po promíchání musí mít suspenze stejnoměrný mléčný vzhled. Insuman Comb 15 se nesmí použít, pokud toho nelze docílit, tj. pokud suspenze například zůstává čirá, nebo se v inzulínu objeví shluky, částice nebo vločky, nebo tyto shluky, částice nebo vločky zůstávají nalepeny na stěnu či dno zásobní vložky. Tyto změny někdy způsobují zdánlivě „namrzlý“ vzhled zásobní vložky. V takových případech je nutno použít novou zásobní vložku, kde lze docílit stejnoměrnosti suspenze. Také je nezbytné použít novou zásobní vložku, pokud se potřeba inzulínu podstatně mění.

Před injekcí musí být ze zásobní vložky odstraněny vzduchové bubliny (viz Pokyny pro užití pera). Prázdné zásobní vložky nesmí být znovu plněny.

Insuman Comb 15 nesmí být podán intravenózně a nesmí se používat do infuzních pump nebo do externích nebo implantovaných inzulínových pump.

Je třeba pamatovat na to, že

• krystaly protaminového inzulínu se rozpouštějí v kyselé oblasti pH
• rozpustná složka inzulínu se vysráží při pH přibližně 4,5 až 6,5.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Míchání inzulínů

Zásobní vložky Insuman Comb 15 nejsou určeny k tomu, aby se v nich míchaly různé inzulíny.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Comb 15 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz body 4.2 a 4.4).

Před prvním použitím musí být Insuman Comb 15 ponechán 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě a potom se musí suspenze znovu promíchat, aby se zkontroloval obsah. To se nejlépe provádí pomalým překlápěním pera dozadu a dopředu (nejméně 10krát). Každá zásobní vložka obsahuje tři malé kovové kuličky k usnadnění rychlého a úplného promíchání obsahu. Později musí být inzulín znovu promíchán před každou injekcí.

Po promíchání musí mít suspenze stejnoměrný mléčný vzhled. Insuman Comb 15 se nesmí použít, pokud toho nelze docílit, tj. pokud suspenze například zůstává čirá, nebo se v inzulínu objeví shluky, částice nebo vločky, nebo tyto shluky, částice nebo vločky zůstávají nalepeny na stěnu či dno zásobní vložky. Tyto změny někdy způsobují zdánlivě „namrzlý“ vzhled zásobní vložky. V takových případech je nutno použít nové pero, kde lze docílit stejnoměrnosti suspenze. Také je nezbytné použít nové pero, pokud se potřeba inzulínu podstatně změní.

Prázdná pera nesmí být znovu použita a musí být zlikvidována odpovídajícím způsobem.

Jedno pero smí být používáno pouze jedním pacientem, aby se zabránilo možnému přenosu nemoci.

Je třeba pamatovat na to, že

• krystaly protaminového inzulínu se rozpouštějí v kyselé oblasti pH
• rozpustná složka inzulínu se vysráží při pH přibližně 4,5 až 6,5.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pacientovi je třeba doporučit, aby si před použitím SoloStar pozorně přečetl návod, který je součástí příbalové informace.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/030/038

EU/1/97/030/039

EU/1/97/030/040

EU/1/97/030/059

EU/1/97/030/060

EU/1/97/030/087

EU/1/97/030/092

EU/1/97/030/097

EU/1/97/030/152

EU/1/97/030/153

EU/1/97/030/154

EU/1/97/030/155

EU/1/97/030/156

EU/1/97/030/157

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.02.1997

Datum posledního prodloužení registrace: 21.02.2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Insuman Comb 25 40 IU/ml injekční suspenze v injekční lahvičce

Insuman Comb 25 100 IU/ml injekční suspenze v injekční lahvičce

Insuman Comb 25 100 IU/ml injekční suspenze v zásobní vložce

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IU/ml injekční suspenze v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Insuman Comb 25 40 IU/ml v injekční lahvičce

Jeden ml obsahuje 40 IU insulinum humanum (odpovídá 1,4 mg).

Jedna injekční lahvička obsahuje 10 ml injekční suspenze, což se rovná 400 IU inzulínu.

Insuman Comb 25 100 IU/ml v injekční lahvičce

Jeden ml obsahuje 100 IU insulinum humanum (odpovídá 3,5 mg).

Jedna injekční lahvička obsahuje 5 ml injekční suspenze, což se rovná 500 IU inzulínu.

Insuman Comb 25 100 IU/ml v zásobní vložce, Insuman Comb 25 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Jeden ml obsahuje 100 IU insulinum humanum (odpovídá 3,5 mg).

Jedna zásobní vložka nebo pero obsahuje 3 ml injekční suspenze, což se rovná 300 IU inzulínu.

Jedna IU (mezinárodní jednotka) odpovídá 0,035 mg bezvodého lidského inzulínu*.

Insuman Comb 25 je dvousložková suspenze inzulínu isofanu, obsahuje 25 % rozpuštěného inzulínu a 75 % protaminového inzulínu ve formě krystalů.

*Lidský inzulín se vyrábí technologií rekombinace DNA u bakterie Escherichia coli.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

Po resuspenzi je suspenze mléčně bílá.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Diabetes mellitus, kde je vyžadována léčba inzulínem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Požadované hladiny glukózy v krvi, použité inzulínové přípravky a dávkování inzulínu (dávky a jejich časové rozvržení) musí být určeny individuálně a upraveny tak, aby vyhovovaly dietě, fyzické aktivitě a životnímu stylu pacienta.

Denní dávky a časový rozvrh podání

Pro dávkování inzulínu nejsou pevná pravidla. Avšak průměrný požadavek je často 0,5 až 1,0 IU/kg tělesné hmotnosti za den. Základní metabolický požadavek je 40 % až 60 % celkové denní potřeby. Insuman Comb 25 se podává subkutánní injekcí 30 až 45 minut před jídlem.

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

SoloStar umožňuje dávkování inzulínu v rozsahu od 1 do 80 jednotek v krocích po 1 jednotce. Každé pero obsahuje více dávek.

Druhotná úprava dávky

Zlepšení metabolické kontroly může mít za následek zvýšení citlivosti k inzulínu, vedoucí ke snížení jeho potřeby. Úprava dávky může být nutná například když:

• se změní hmotnost pacienta,
• se změní životní styl pacienta,
• nastanou další okolnosti, které mohou podnítit zvýšený sklon k hypo- nebo hyperglykémii (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Starší pacienti (≧ 65 let)

U starších pacientů může progresivní zhoršování renálních funkcí vést k plynulému snižování potřeby inzulínu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin může být potřeba inzulínu menší z důvodu sníženého metabolismu inzulínu.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být potřeba inzulínu snížena z důvodu snížené kapacity pro glukoneogenezu a sníženého metabolismu inzulínu.

Způsob podání

Insuman Comb 25 nesmí být podán intravenózně a nesmí se používat do infuzních pump nebo do externích nebo implantovaných inzulínových pump.

Insuman Comb 25 se podává subkutánně. Insuman Comb 25 nesmí být nikdy podán intravenózní injekcí.

Absorpce inzulínu a z toho vyplývající hypoglykemický účinek dávky se může lišit od jedné injekční oblasti ke druhé (např. břišní stěna ve srovnání se stehnem). Místo vpichu v injekční oblasti musí být střídáno od jedné injekce ke druhé, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy (viz bod 4.4 a 4.8)..

Insuman Comb 25 40 IU/ml v injekční lahvičce

Pro podání mohou být použity pouze injekční stříkačky určené pro tuto sílu inzulínu (40 IU v 1 ml). Injekční stříkačky nesmí obsahovat žádné jiné léčivé přípravky nebo residua (např. stopy heparinu).

Insuman Comb 25 100 IU/ml v injekční lahvičce

Pro podání mohou být použity pouze injekční stříkačky určené pro tuto sílu inzulínu (100 IU v 1 ml). Injekční stříkačky nesmí obsahovat žádné jiné léčivé přípravky nebo residua (např. stopy heparinu).

Insuman Comb 25 100 IU/ml v zásobní vložce

Insuman Comb 25 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.4).

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.4). Předtím, než se SoloStar začne používat, je nutné pozorně přečíst návod na použití, který je součástí příbalové informace.

Další podrobnosti o zacházení viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Pacienti s přecitlivělostí na Insuman Comb 25, pro které není k dispozici lépe tolerovaný inzulínový přípravek, smějí pokračovat v léčbě pouze za přísného lékařského dohledu a je-li to nezbytné, v kombinaci s antialergickou léčbou.

U pacientů s alergií na zvířecí inzulín se doporučuje provést intradermální kožní test před převodem na Insuman Comb 25, protože se musí počítat s možností zkřížené imunologické reakce.

V případě nedostatečné úpravy glykémie nebo sklonu k hyper-nebo hypoglykemickým epizodám je nezbytné ověřit, zda pacient dodržuje předepsaný léčebný režim, přezkoumat místa a správnost techniky vpichu a všechny další faktory předtím, než se uvažuje o úpravě dávky.

Převod na Insuman Comb 25

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulínu musí proběhnout pod přísným lékařským dohledem. Po změně síly, značky (výrobce), typu (normální lidský inzulín, NPH, lente, dlouhodobě působící inzulíny atd.), původu (zvířecí, lidský, analoga lidského inzulínu) a/nebo výrobní metody může být zapotřebí upravit dávkování.

Potřeba úpravy (např. snížení) dávky může nastat okamžitě po převodu. Eventuálně se může vyvinout postupně během období několika týdnů.

Po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský může být nutné snížení dávky především u pacientů, kteří:

• byli již dříve kontrolováni na poměrně nízkých hladinách krevního cukru,
• mají sklon k hypoglykémii,
• dříve potřebovali vyšší dávky inzulínu v důsledku přítomnosti protilátek proti inzulínu.

Během převodu a v počátečních týdnech po něm je doporučen důsledný metabolický monitoring. U pacientů, u kterých jsou požadavky vysokých dávek inzulínu z důvodu přítomnosti protilátek proti inzulínu, musí být při převodu zvažován lékařský dohled v nemocnici nebo v podobném zařízení.

Pacienti musí být poučeni, aby průběžně střídali místo vpichu za účelem snížení rizika vzniku lipodystrofie a kožní amyloidózy. Existuje možné riziko zpomalení absorpce inzulinu a zhoršení kontroly hladiny glukózy po vpíchnutí inzulinu do míst s těmito reakcemi. Byly hlášeny případy, kdy náhlá změna místa vpichu do nedotčené oblasti vedla k hypoglykémii. Po změně místa vpichu se doporučuje monitorování glukózy v krvi a je možné zvážit úpravu dávky antidiabetik.

Hypoglykémie

Hypoglykémie se může objevit, jestliže dávka inzulínu je v poměru k jeho potřebě příliš vysoká.

Zvláštní opatrnost a intenzívní monitorování hladiny glukózy v krvi se doporučuje u těch pacientů, u kterých mohou být hypoglykemické epizody zvláště klinicky významné: u pacientů s významnými stenózami koronárních arterií nebo krevních cév zásobujících mozek (riziko kardiálních nebo cerebrálních komplikací hypoglykémie), stejně jako u pacientů s proliferativní retinopatií, zvláště není-li léčena fotokoagulací (riziko přechodné amaurózy vyvolané hypoglykémií).

Pacienti by měli být obeznámeni s okolnostmi, za kterých jsou varovné příznaky hypoglykémie oslabeny. Varovné symptomy hypoglykémie mohou být změněny, být méně výrazné nebo zcela chybět u některých rizikových skupin. K nim patří pacienti:

• u kterých byla glykemická kontrola význačně zlepšena,
• u kterých se hypoglykémie vyvíjí postupně,
• starší pacienti,
• po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský inzulín,
• u kterých je přítomna autonomní neuropatie,
• s dlouhou anamnézou diabetu,
• trpící psychiatrickým onemocněním,
• současně léčení některými dalšími léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Takové situace mohou vést k těžké hypoglykémii (a možné ztrátě vědomí) dříve než si pacient hypoglykémii stihne uvědomit.

Pokud jsou zaznamenány normální nebo snížené hladiny glykovaného hemoglobinu, je nutno vzít v úvahu možnost rekurentních, nerozpoznaných (zejména nočních) epizod hypoglykémie.

Nezbytnými předpoklady pro snížení rizika hypoglykémie jsou dodržování dávkování a dietního režimu pacientem, správné podávání inzulínu a schopnost pacienta rozpoznat příznaky hypoglykémie. Faktory zvyšující sklon k hypoglykémii mohou vyžadovat zvlášť pečlivé sledování a mohou si vynutit úpravu dávky. Patří mezi ně:

• změna oblasti aplikace,
• zlepšení citlivosti k inzulínu (např. odstraněním stresových faktorů),
• nezvyklá, zvýšená nebo prodloužená fyzická aktivita,
• přidružené nemoci (např. zvracení, průjem),
• neadekvátní příjem potravy,
• vynechání jídla,
• konzumace alkoholu,
• některé nekompenzované poruchy endokrinního systému (např. u hypotyreózy a u nedostatečnosti adenohypofýzy nebo adrenokortikální nedostatečnosti),
• současná léčba některými jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Interkurentní nemoci

Přidružené nemoci vyžadují intenzívní metabolický monitoring. V mnoha případech jsou indikovány testy na ketolátky v moči a často je nutná úprava dávky inzulínu. Potřeba inzulínu je často zvýšená. Pacienti s diabetem typu I musí pokračovat v pravidelném režimu příjmu alespoň malého množství sacharidů, dokonce i tehdy, když jsou schopni jíst pouze málo nebo nejí vůbec, nebo zvrací atd. a nesmějí nikdy vynechat inzulín úplně.

Insuman Comb 25 100 IU/ml v zásobní vložce

Pera, která se mají používat se zásobními vložkami přípravku Insuman Comb 25100 IU/ml Insuman Comb 25 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku.

Zásobní vložky přípravku Insuman Comb 25 je možné použít pouze s následujícími pery:

• JuniorSTAR, které dávkuje Insuman Comb 25 po 0,5 jednotky
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar a AllStar PRO, která dávkují Insuman Comb 25 po 1 jednotce. Tyto zásobní vložky se nemají používat s žádnými jinými pery pro opakované použití, protože přesnost dávky byla ověřena jen pro výše uvedená pera.

Všechna uvedená pera nemusí být ve Vaší zemi na trhu (viz body 4.2 a 6.6).

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Zacházení s perem

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.2). Předtím, než se SoloStar začne používat, je nutné pozorně přečíst návod na použití, který je součástí příbalové informace. SoloStar se musí používat tak, jak je doporučeno v tomto návodu na použití (viz bod 6.6).

Chyby v medikaci

Byly hlášeny chyby v léčbě, kdy byly omylem podány jiné lékové formy přípravku Insuman nebo jiné inzulíny. Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů.

Kombinace přípravku Insuman s pioglitazonem

Zejména u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání byly při podávání pioglitazonu v kombinaci s inzulínem hlášeny případy srdečního selhání. To je třeba mít na paměti, pokud je zvažována léčba přípravkem Insuman v kombinaci s pioglitazonem. Jestliže je tato kombinace použita, je třeba pacienty sledovat, zda se u nich neobjevují známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Dojde-li k jakémukoli zhoršení srdečních příznaků, je zapotřebí léčbu pioglitazonem ukončit.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Řada látek ovlivňuje metabolismus glukózy a může vyžadovat úpravu dávky lidského inzulínu.

Mezi látky, které mohou zvýšit hypoglykemický účinek a zvýšit náchylnost k hypoglykémii, patří perorální antidiabetika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), disopyramid, fibráty, fluoxetin, inhibitory monoaminooxidázy (MAO), pentoxifylin, propoxyfen, salicyláty a sulfonamidová antibiotika.

Mezi látky, které mohou snižovat hypoglykemický účinek, patří kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, estrogeny a progestogeny (např. perorální antikoncepce), deriváty fenothiazinu, somatropin, sympatomimetika (např. epinefrin [adrenalin], salbutamol, terbutalin), thyreoidní hormony, inhibitory proteáz a atypická antipsychotika (např. olanzapin a klozapin).

Beta-blokátory, klonidin, soli lithia nebo alkohol mohou zesílit nebo oslabit hypoglykemický účinek inzulínu. Pentamidin může vyvolat hypoglykémii, kterou může někdy následovat hyperglykémie.

Navíc vlivem sympatolytických léčivých přípravků, jako jsou beta-blokátory, klonidin, guanetidin a reserpin, mohou být známky adrenergní kontraregulace sníženy nebo mohou zcela chybět.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání lidského inzulínu během těhotenství. Inzulín neprochází placentární bariérou. Při předepisování těhotným ženám je nutno postupovat opatrně.

Je nutné, aby byla u pacientek s preexistujícím diabetem nebo s těhotenským diabetem udržována dobrá metabolická kontrola. Potřeba inzulínu může klesat během prvního trimestru a obecně se zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Okamžitě po porodu potřeba inzulínu rapidně poklesne (zvýšené riziko hypoglykémie). Pečlivý monitoring glukózy je nutný.

Kojení

Nepředpokládají se žádné účinky na kojence. Insuman Comb 25 lze během kojení používat. Kojící ženy mohou vyžadovat úpravu dávky inzulínu a diety.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje ani údaje z pokusů na zvířatech, které by se týkaly účinku lidského inzulínu na mužskou nebo ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena následkem hypoglykémie nebo hyperglykémie nebo např. následkem poruchy zraku. To může představovat riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).

Pacient by měl být obeznámen s opatřeními, zabraňujícími vzniku hypoglykémie během řízení. To je důležité zejména u těch, kteří mají sníženou nebo chybějící vnímavost k varovným příznakům hypoglykémie nebo mají časté epizody hypoglykémie. Je třeba uvážit, zda řízení nebo obsluha strojů jsou za těchto okolností vhodné.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Hypoglykémie, obecně nejčastější nežádoucí účinek inzulínové terapie, se může objevit, jestliže je dávka inzulínu vzhledem k jeho potřebě příliš vysoká. V klinických studiích a po uvedení na trh se frekvence mění podle skupin pacientů a dávkovacích režimů, proto nemůže být žádná přesná frekvence uvedena.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky, které se vyskytly během klinických studií, jsou seřazeny níže podle orgánových systémů a podle snižujícího se výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy imunitního systému

Časné alergické reakce na inzulín nebo na pomocné látky mohou být život ohrožující.

Podávání inzulínu může způsobit tvorbu protilátek proti inzulínu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek proti inzulínu vyžadovat úpravu dávkování inzulínu, aby se vyrovnala tendence k hyper- nebo hypoglykémii.

Poruchy metabolizmu a výživy

Těžké hypoglykemické ataky, zvláště pokud jsou rekurentní, mohou vést k neurologickému poškození. Dlouhotrvající nebo těžké hypoglykemické epizody mohou být život ohrožující.

U mnoha pacientů předcházejí příznakům neuroglykopenie známky adrenergní kontraregulace. Obecně platí, že čím větší a rychlejší je pokles glukózy v krvi, tím výraznější je jev kontraregulace a jeho symptomy.

Inzulín může způsobit retenci sodíku a vznik otoků, zvláště je-li předchozí špatná metabolická kontrola zlepšena intenzívní inzulínovou terapií.

Poruchy oka

Výrazná změna v glykémii může být příčinou přechodného zhoršení zraku, způsobeného přechodnou změnou napětí a indexu lomu v čočkách.

Dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie. Avšak zintenzivnění inzulínové terapie s náhlým zlepšením glykemické kontroly může být spojeno s přechodným zhoršením diabetické retinopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

V místě vpichu se může vyvinout lipodystrofie a kožní amyloidóza zpomalující lokální absorpci inzulínu. Plynulé střídání místa vpichu v oblasti podání může pomoci omezit tyto reakce nebo jim zabránit (viz bod 4.4).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Většina mírných reakcí na inzulín v místě vpichu obvykle odezní během několika dnů nebo několika týdnů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Předávkování inzulínu může vést k těžké a někdy dlouhodobé a život ohrožující hypoglykémii.

Léčba

Mírné hypoglykemické epizody mohou být obvykle zvládnuty perorálním podáním sacharidů. Může být potřeba upravit dávkování léčivého přípravku, dietní režim nebo fyzickou aktivitu.

Závažnější epizody spojené s kómatem, křečemi nebo neurologickou poruchou mohou být léčeny podaným glukagonem nebo intravenózně podanou koncentrovanou glukózou. Dlouhodobé podávání sacharidů a sledování stavu je nezbytné, protože hypoglykémie se může po zjevném klinickém zlepšení opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzulíny a analogy střednědobě působící kombinované s rychle účinkujícími inzulíny, k injekční aplikaci, ATC kód: A10AD01.

Mechanismus účinku

Inzulín

• snižuje hladinu glukózy v krvi a podporuje anabolické účinky, stejně jako potlačuje katabolické účinky,
• zvyšuje přesun glukózy do buněk stejně jako tvorbu glykogenu ve svalech a játrech a zlepšuje utilizaci pyruvátu. To inhibuje glykogenolýzu a glukoneogenezu,
• zvyšuje lipogenezu v játrech a v tukové tkáni a inhibuje lipolýzu,
• podporuje vychytávání aminokyselin buňkami a podporuje syntézu proteinů,
• zvyšuje vychytávání draslíku buňkami.

Farmakodynamické účinky

Insuman Comb 25 (dvousložková suspenze inzulínu isofanu s 25 % rozpuštěného inzulínu) je inzulín s postupným nástupem a dlouhým trváním účinku. Po subkutánní injekci nastupuje účinek během 30 až 60 minut, fáze maximálního účinku je mezi 2 až 4 hodinami po injekci a trvání účinku je 12 až 19 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých jedinců je sérový poločas inzulínu přibližně 4 až 6 minut. U pacientů s těžkou renální nedostatečností je delší. Je však třeba si uvědomit, že farmakokinetika inzulínu neodráží jeho metabolický účinek.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita byla studována po subkutánním podání na potkanech. Nebyly prokázány žádné známky toxického účinku. Studie farmakodynamických účinků následujících po subkutánním podání u králíků a psů ukázaly očekávané hypoglykemické reakce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Protamin-sulfát,

metakresol,

fenol,

chlorid zinečnatý,

dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného,

glycerol,

hydroxid sodný,

kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH),

voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Insuman Comb 25 nesmí být míchán s roztoky obsahujícími redukční činidla, jako jsou thioly a siřičitany.

Míchání inzulínů

Insuman Comb 25 40 IU/ml v injekční lahvičce, Insuman Comb 25 100 IU/ml v injekční lahvičce Insuman Comb 25 nesmí být míchán s lidskými inzulíny, které jsou určeny speciálně pro použití do inzulínových pump.

Insuman Comb 25 se také nesmí míchat s inzulíny zvířecího původu nebo s inzulínovými analogy. Inzulíny dvou různých koncentrací (např. 100 IU v 1 ml a 40 IU v 1 ml) nesmí být míchány.

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do suspenze inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

Insuman Comb 25 100 IU/ml v zásobní vložce

Insuman Comb 25 100 IU/ml v zásobních vložkách nesmí být míchán s inzulíny zvířecího původu ani inzulínovými analogy (viz body 4.2, 4.4 a 6.6).

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do suspenze inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru nesmí být míchán s inzulíny zvířecího původu ani inzulínovými analogy (viz body 4.2, 4.4 a 6.6).

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do roztoku inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Doba použitelnosti po prvním použití injekční lahvičky

Přípravek může být uchováván až čtyři týdny při teplotě do 25°C a mimo přímé teplo nebo světlo. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Doporučuje se zaznamenat na obal datum prvního použití z injekční lahvičky.

Doba použitelnosti po prvním použití zásobní vložky, inzulínového pera

Používaná zásobní vložka nebo nošená jako zásobní, používané pero nebo nošené jako zásobní, mohou být uchovávány až 4 týdny při teplotě do 25˚C a mimo přímé teplo nebo světlo. Používaná pera se nesmí uchovávat v chladničce.

Víčko pera musí být vráceno na pero po každé aplikaci injekce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky, nepoužívané zásobní vložky nebo pera

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C).

Chraňte před mrazem.

Neukládejte Insuman Comb 25 do blízkosti mrazicího boxu nebo mrazicí vložky. Uchovávejte injekční lahvičku, zásobní vložku nebo inzulinové pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Otevřené injekční lahvičky, používané zásobní vložky nebo inzulinová pera Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Insuman Comb 25 40 IU/ml v injekční lahvičce

10 ml suspenze v injekční lahvičce (bezbarvé sklo typu I) s pertlem (hliník), zátkou (guma, chlorobutyl (typ I)) a odtrhávacím víčkem (polypropylen).

Dostupná jsou balení s 1 a 5 injekčními lahvičkami.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Insuman Comb 25 100 IU/ml v injekční lahvičce

5 ml suspenze v injekční lahvičce (bezbarvé sklo typu I) s pertlem (hliník), zátkou (guma, chlorobutyl (typ I)) a odtrhávacím víčkem (polypropylen).

Dostupná jsou balení s 1 a 5 injekčními lahvičkami.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Insuman Comb 25 100 IU/ml v zásobní vložce, Insuman Comb 25 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

3 ml suspenze v zásobní vložce (bezbarvé sklo typu I) s pístem (brombutyl, guma (typ I)), uzavřená pertlem (hliník) se zátkou (brombutylovou nebo laminátovou polyisoprenovou a brombutylovou gumovou (typ I)).

Jedna zásobní vložka obsahuje 3 kuličky (nerezavějící ocel).

Předplněná pera

Zásobní vložky jsou uzavřeny v injekčním peru k jednorázovému použití.

Jehly nejsou součástí balení.

Velikosti balení

Dostupná jsou balení obsahující 3, 4, 5, 6, 9 nebo 10 zásobních vložek.

Dostupná jsou balení obsahující 3, 4, 5, 6, 9 nebo 10 inzulinových per.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Insuman Comb 25 40 IU/ml v injekční lahvičce, Insuman Comb 25 100 IU/ml v injekční lahvičce Před prvním odebráním inzulínu z injekční lahvičky odstraňte plastikové ochranné víčko.

Těsně před odebráním z injekční lahvičky do injekční stříkačky musí být suspenze promíchána. To se provádí nejlépe rolováním lahvičky šikmo mezi dlaněmi. Neprotřepávejte injekční lahvičku prudce, protože to může vést ke změnám v suspenzi (způsobujícím zdánlivě „namrzlý“ vzhled lahvičky, viz dále) a způsobit napěnění. Pěna může bránit přesnému odměření dávky.

Po promíchání musí mít suspenze stejnoměrný mléčný vzhled. Insuman Comb 25 se nesmí použít, pokud toho nelze docílit, tj. pokud suspenze například zůstává čirá, nebo se v inzulínu objeví shluky, částice nebo vločky, nebo tyto shluky, částice nebo vločky zůstávají nalepeny na stěnu či dno lahvičky. Tyto změny někdy způsobují již zmíněný zdánlivě „namrzlý“ vzhled lahvičky. V takových případech je nutno použít novou lahvičku, kde lze docílit stejnoměrnosti suspenze. Také je nezbytné použít novou lahvičku, pokud se potřeba inzulínu podstatně mění.

Insuman Comb 25 nesmí být podán intravenózně a nesmí se používat do infuzních pump nebo do externích nebo implantovaných inzulínových pump.

Je třeba pamatovat na to, že

• krystaly protaminového inzulínu se rozpouštějí v kyselé oblasti pH
• rozpustná složka inzulínu se vysráží při pH přibližně 4,5 až 6,5.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Míchání inzulínů

Insuman Comb 25 může být míchán se všemi lidskými inzulíny s výjimkou těch, které jsou určeny speciálně pro použití do inzulínových pump.

Pokud jsou dva různé inzulíny odebírány do jedné injekční stříkačky, doporučuje se, aby inzulín s krátkou dobou účinku byl odebrán první, aby se zabránilo kontaminaci injekční lahvičky přípravkem s dlouhodobým účinkem. Doporučeno je injikovat okamžitě po smíchání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Insuman Comb 25 100 IU/ml v zásobní vložce

Inzulínové pero

Insuman Comb 25 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku.

Zásobní vložky Insuman Comb 25 se mají používat pouze s inzulínovými pery ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO nebo JuniorSTAR (viz body 4.2 a 4.4). Všechna uvedená pera nemusí být ve Vaší zemi na trhu.

Pero je třeba používat podle doporučení v informaci, kterou poskytuje výrobce.

Je nutné pečlivě dodržovat pokyny výrobce týkající se vkládání zásobní vložky, upevnění injekční jehly a podání injekce inzulínu, uvedené v návodu pro použití pera.

Je-li inzulínové pero poškozeno nebo nepracuje správně (z důvodu mechanické závady), musí se zlikvidovat a je nutné použít nové pero.

Zásobní vložky

Před vložením do pera musí být Insuman Comb 25 ponechán 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě a potom se musí suspenze znovu promíchat, aby se zkontroloval obsah. To se nejlépe provádí pomalým překlápěním zásobní vložky dozadu a dopředu (nejméně 10krát). Každá zásobní vložka obsahuje tři kovové kuličky k usnadnění rychlého a úplného promíchání obsahu.

Později, když je zásobní vložka vložena do pera, musí být suspenze inzulínu znovu promíchána před každou injekcí. To se nejlépe provádí pomalým překlápěním pera dozadu a dopředu (nejméně 10krát).

Po promíchání musí mít suspenze stejnoměrný mléčný vzhled. Insuman Comb 25 se nesmí použít, pokud toho nelze docílit, tj. pokud suspenze například zůstává čirá, nebo se v inzulínu objeví shluky, částice nebo vločky, nebo tyto shluky, částice nebo vločky zůstávají nalepeny na stěnu či dno zásobní vložky. Tyto změny někdy způsobují zdánlivě „namrzlý“ vzhled zásobní vložky. V takových případech je nutno použít novou zásobní vložku, kde lze docílit stejnoměrnosti suspenze. Také je nezbytné použít novou zásobní vložku, pokud se potřeba inzulínu podstatně mění.

Před injekcí musí být ze zásobní vložky odstraněny vzduchové bubliny (viz Pokyny pro užití pera). Prázdné zásobní vložky nesmí být znovu plněny.

Insuman Comb 25 nesmí být podán intravenózně a nesmí se používat do infuzních pump nebo do externích nebo implantovaných inzulínových pump.

Je třeba pamatovat na to, že

• krystaly protaminového inzulínu se rozpouštějí v kyselé oblasti pH
• rozpustná složka inzulínu se vysráží při pH přibližně 4,5 až 6,5.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Míchání inzulínů

Zásobní vložky Insuman Comb 25 nejsou určeny k tomu, aby se v nich míchaly různé inzulíny.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Comb 25 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz body 4.2 a 4.4).

Před prvním použitím musí být Insuman Comb 25 ponechán 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě a potom se musí suspenze znovu promíchat, aby se zkontroloval obsah. To se nejlépe provádí pomalým překlápěním pera dozadu a dopředu (nejméně 10krát). Každá zásobní vložka obsahuje tři malé kovové kuličky k usnadnění rychlého a úplného promíchání obsahu. Později musí být suspenze inzulínu znovu promíchána před každou injekcí.

Po promíchání musí mít suspenze stejnoměrný mléčný vzhled. Insuman Comb 25 se nesmí použít, pokud toho nelze docílit, tj. pokud suspenze například zůstává čirá, nebo se v inzulínu objeví shluky, částice nebo vločky, nebo tyto shluky, částice nebo vločky zůstávají nalepeny na stěnu či dno zásobní vložky. Tyto změny někdy způsobují zdánlivě „namrzlý“ vzhled zásobní vložky. V takových případech je nutno použít nové pero, kde lze docílit stejnoměrnosti suspenze. Také je nezbytné použít nové pero, pokud se potřeba inzulínu podstatně změní.

Prázdná pera nesmí být znovu použita a musí být zlikvidována odpovídajícím způsobem.

Jedno pero smí být používáno pouze jedním pacientem, aby se zabránilo možnému přenosu nemoci.

Je třeba pamatovat na to, že

• krystaly protaminového inzulínu se rozpouštějí v kyselé oblasti pH
• rozpustná složka inzulínu se vysráží při pH přibližně 4,5 až 6,5.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pacientovi je třeba doporučit, aby si před použitím SoloStar pozorně přečetl návod, který je součástí příbalové informace.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/030/043

EU/1/97/030/044

EU/1/97/030/045

EU/1/97/030/046

EU/1/97/030/047

EU/1/97/030/061

EU/1/97/030/062

EU/1/97/030/088

EU/1/97/030/093

EU/1/97/030/098

EU/1/97/030/158

EU/1/97/030/159

EU/1/97/030/160

EU/1/97/030/161

EU/1/97/030/162

EU/1/97/030/163

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.02.1997

Datum posledního prodloužení registrace: 21.02.2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Insuman Comb 30 100 IU/ml injekční suspenze v injekční lahvičce

Insuman Comb 30 100 IU/ml injekční suspenze v zásobní vložce

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IU/ml injekční suspenze v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Insuman Comb 30 100 IU/ml v injekční lahvičce

Jeden ml obsahuje 100 IU insulinum humanum (odpovídá 3,5 mg).

Jedna injekční lahvička obsahuje 5 ml injekční suspenze, což se rovná 500 IU inzulínu, nebo 10 ml injekční suspenze, což se rovná 1000 IU inzulínu.

Insuman Comb 30 100 IU/ml v zásobní vložce, Insuman Comb 30 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Jeden ml obsahuje 100 IU insulinum humanum (odpovídá 3,5 mg).

Jedna zásobní vložka nebo pero obsahuje 3 ml injekční suspenze, což se rovná 300 IU inzulínu.

Jedna IU (mezinárodní jednotka) odpovídá 0,035 mg bezvodého lidského inzulínu*.

Insuman Comb 30 je dvousložková suspenze inzulínu isofanu, obsahuje 30 % rozpuštěného inzulínu a 70 % protaminového inzulínu ve formě krystalů.

*Lidský inzulín se vyrábí technologií rekombinace DNA u bakterie Escherichia coli.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

Po resuspenzi je suspenze mléčně bílá.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Diabetes mellitus, kde je vyžadována léčba inzulínem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Požadované hladiny glukózy v krvi, použité inzulínové přípravky a dávkování inzulínu (dávky a jejich časové rozvržení) musí být určeny individuálně a upraveny tak, aby vyhovovaly dietě, fyzické aktivitě a životnímu stylu pacienta.

Denní dávky a časový rozvrh podání

Pro dávkování inzulínu nejsou pevná pravidla. Avšak průměrný požadavek je často 0,5 až 1,0 IU/kg tělesné hmotnosti za den. Základní metabolický požadavek je 40 % až 60 % celkové denní potřeby. Insuman Comb 30 se podává subkutánní injekcí 30 až 45 minut před jídlem.

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

SoloStar umožňuje dávkování inzulínu v rozsahu od 1 do 80 jednotek v krocích po 1 jednotce. Každé pero obsahuje více dávek.

Druhotná úprava dávky

Zlepšení metabolické kontroly může mít za následek zvýšení citlivosti k inzulínu, vedoucí ke snížení jeho potřeby. Úprava dávky může být nutná například když:

• se změní hmotnost pacienta,
• se změní životní styl pacienta,
• nastanou další okolnosti, které mohou podnítit zvýšený sklon k hypo- nebo hyperglykémii (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Starší pacienti (≧ 65 let)

U starších pacientů může progresivní zhoršování renálních funkcí vést k plynulému snižování potřeby inzulínu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin může být potřeba inzulínu menší z důvodu sníženého metabolismu inzulínu.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být potřeba inzulínu snížena z důvodu snížené kapacity pro glukoneogenezu a sníženého metabolismu inzulínu.

Způsob podání

Insuman Comb 30 nesmí být podán intravenózně a nesmí se používat do infuzních pump nebo do externích nebo implantovaných inzulínových pump.

Insuman Comb 30 se podává subkutánně. Insuman Comb 30 nesmí být nikdy podán intravenózní injekcí.

Absorpce inzulínu a z toho vyplývající hypoglykemický účinek dávky se může lišit od jedné injekční oblasti ke druhé (např. břišní stěna ve srovnání se stehnem). Místo vpichu v injekční oblasti musí být střídáno od jedné injekce ke druhé, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy (viz bod 4.4 a 4.8)..

Insuman Comb 30 100 IU/ml v injekční lahvičce

Pro podání mohou být použity pouze injekční stříkačky určené pro tuto sílu inzulínu (100 IU v 1 ml). Injekční stříkačky nesmí obsahovat žádné jiné léčivé přípravky nebo residua (např. stopy heparinu).

Insuman Comb 30 100 IU/ml v zásobní vložce

Insuman Comb 30 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.4).

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.4). Předtím, než se SoloStar začne používat, je nutné pozorně přečíst návod na použití, který je součástí příbalové informace.

Další podrobnosti o zacházení viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Pacienti s přecitlivělostí na Insuman Comb 30, pro které není k dispozici lépe tolerovaný inzulínový přípravek, smějí pokračovat v léčbě pouze za přísného lékařského dohledu a je-li to nezbytné, v kombinaci s antialergickou léčbou.

U pacientů s alergií na zvířecí inzulín se doporučuje provést intradermální kožní test před převodem na Insuman Comb 30, protože se musí počítat s možností zkřížené imunologické reakce.

V případě nedostatečné úpravy glykémie nebo sklonu k hyper-nebo hypoglykemickým epizodám je nezbytné ověřit, zda pacient dodržuje předepsaný léčebný režim, přezkoumat místa a správnost techniky vpichu a všechny další faktory předtím, než se uvažuje o úpravě dávky.

Převod na Insuman Comb 30

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulínu musí proběhnout pod přísným lékařským dohledem. Po změně síly, značky (výrobce), typu (normální lidský inzulín, NPH, lente, dlouhodobě působící inzulíny atd.), původu (zvířecí, lidský, analoga lidského inzulínu) a/nebo výrobní metody může být zapotřebí upravit dávkování.

Potřeba úpravy (např. snížení) dávky může nastat okamžitě po převodu. Eventuálně se může vyvinout postupně během období několika týdnů.

Po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský může být nutné snížení dávky především u pacientů, kteří:

• byli již dříve kontrolováni na poměrně nízkých hladinách krevního cukru,
• mají sklon k hypoglykémii,
• dříve potřebovali vyšší dávky inzulínu v důsledku přítomnosti protilátek proti inzulínu.

Během převodu a v počátečních týdnech po něm je doporučen důsledný metabolický monitoring. U pacientů, u kterých jsou požadavky vysokých dávek inzulínu z důvodu přítomnosti protilátek proti inzulínu, musí být při převodu zvažován lékařský dohled v nemocnici nebo v podobném zařízení.

Pacienti musí být poučeni, aby průběžně střídali místo vpichu za účelem snížení rizika vzniku lipodystrofie a kožní amyloidózy. Existuje možné riziko zpomalení absorpce inzulinu a zhoršení kontroly hladiny glukózy po vpíchnutí inzulinu do míst s těmito reakcemi. Byly hlášeny případy, kdy náhlá změna místa vpichu do nedotčené oblasti vedla k hypoglykémii. Po změně místa vpichu se doporučuje monitorování glukózy v krvi a je možné zvážit úpravu dávky antidiabetik.

Hypoglykémie

Hypoglykémie se může objevit, jestliže dávka inzulínu je v poměru k jeho potřebě příliš vysoká.

Zvláštní opatrnost a intenzívní monitorování hladiny glukózy v krvi se doporučuje u těch pacientů, u kterých mohou být hypoglykemické epizody zvláště klinicky významné: u pacientů s významnými stenózami koronárních arterií nebo krevních cév zásobujících mozek (riziko kardiálních nebo cerebrálních komplikací hypoglykémie), stejně jako u pacientů s proliferativní retinopatií, zvláště není-li léčena fotokoagulací (riziko přechodné amaurózy vyvolané hypoglykémií).

Pacienti by měli být obeznámeni s okolnostmi, za kterých jsou varovné příznaky hypoglykémie oslabeny. Varovné symptomy hypoglykémie mohou být změněny, být méně výrazné nebo zcela chybět u některých rizikových skupin. K nim patří pacienti:

• u kterých byla glykemická kontrola význačně zlepšena,
• u kterých se hypoglykémie vyvíjí postupně,
• starší pacienti,
• po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský inzulín,
• u kterých je přítomna autonomní neuropatie,
• s dlouhou anamnézou diabetu,
• trpící psychiatrickým onemocněním,
• současně léčení některými dalšími léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Takové situace mohou vést k těžké hypoglykémii (a možné ztrátě vědomí) dříve než si pacient hypoglykémii stihne uvědomit.

Pokud jsou zaznamenány normální nebo snížené hladiny glykovaného hemoglobinu, je nutno vzít v úvahu možnost rekurentních, nerozpoznaných (zejména nočních) epizod hypoglykémie.

Nezbytnými předpoklady pro snížení rizika hypoglykémie jsou dodržování dávkování a dietního režimu pacientem, správné podávání inzulínu a schopnost pacienta rozpoznat příznaky hypoglykémie. Faktory zvyšující sklon k hypoglykémii mohou vyžadovat zvlášť pečlivé sledování a mohou si vynutit úpravu dávky. Patří mezi ně:

• změna oblasti aplikace,
• zlepšení citlivosti k inzulínu (např. odstraněním stresových faktorů),
• nezvyklá, zvýšená nebo prodloužená fyzická aktivita,
• přidružené nemoci (např. zvracení, průjem),
• neadekvátní příjem potravy,
• vynechání jídla,
• konzumace alkoholu,
• některé nekompenzované poruchy endokrinního systému (např. u hypotyreózy a u nedostatečnosti adenohypofýzy nebo adrenokortikální nedostatečnosti),
• současná léčba některými jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Interkurentní nemoci

Přidružené nemoci vyžadují intenzívní metabolický monitoring. V mnoha případech jsou indikovány testy na ketolátky v moči a často je nutná úprava dávky inzulínu. Potřeba inzulínu je často zvýšená. Pacienti s diabetem typu I musí pokračovat v pravidelném režimu příjmu alespoň malého množství sacharidů, dokonce i tehdy, když jsou schopni jíst pouze málo nebo nejí vůbec, nebo zvrací atd. a nesmějí nikdy vynechat inzulín úplně.

Insuman Comb 30 100 IU/ml v zásobní vložce

Pera, která se mají používat se zásobními vložkami přípravku Insuman Comb 30100 IU/ml Insuman Comb 30 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku.

Zásobní vložky přípravku Insuman Comb 30 je možné použít pouze s následujícími pery:

• JuniorSTAR, které dávkuje Insuman Comb 30 po 0,5 jednotky
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar a AllStar PRO, která dávkují Insuman Comb 30 po 1 jednotce.

Tyto zásobní vložky se nemají používat s žádnými jinými pery pro opakované použití, protože přesnost dávky byla ověřena jen pro výše uvedená pera.

Všechna uvedená pera nemusí být ve Vaší zemi na trhu (viz body 4.2 a 6.6).

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Zacházení s perem

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.2). Předtím, než se SoloStar začne používat, je nutné pozorně přečíst návod na použití, který je součástí příbalové informace. SoloStar se musí používat tak, jak je doporučeno v tomto návodu na použití (viz bod 6.6).

Chyby v medikaci

Byly hlášeny chyby v léčbě, kdy byly omylem podány jiné lékové formy přípravku Insuman nebo jiné inzulíny. Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů.

Kombinace přípravku Insuman s pioglitazonem

Zejména u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání byly při podávání pioglitazonu v kombinaci s inzulínem hlášeny případy srdečního selhání. To je třeba mít na paměti, pokud je zvažována léčba přípravkem Insuman v kombinaci s pioglitazonem. Jestliže je tato kombinace použita, je třeba pacienty sledovat, zda se u nich neobjevují známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Dojde-li k jakémukoli zhoršení srdečních příznaků, je zapotřebí léčbu pioglitazonem ukončit.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Řada látek ovlivňuje metabolismus glukózy a může vyžadovat úpravu dávky lidského inzulínu.

Mezi látky, které mohou zvýšit hypoglykemický účinek a zvýšit náchylnost k hypoglykémii, patří perorální antidiabetika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), disopyramid, fibráty, fluoxetin, inhibitory monoaminooxidázy (MAO), pentoxifylin, propoxyfen, salicyláty a sulfonamidová antibiotika.

Mezi látky, které mohou snižovat hypoglykemický účinek, patří kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, estrogeny a progestogeny (např. perorální antikoncepce), deriváty fenothiazinu, somatropin, sympatomimetika (např. epinefrin [adrenalin], salbutamol, terbutalin), thyreoidní hormony, inhibitory proteáz a atypická antipsychotika (např. olanzapin a klozapin).

Beta-blokátory, klonidin, soli lithia nebo alkohol mohou zesílit nebo oslabit hypoglykemický účinek inzulínu. Pentamidin může vyvolat hypoglykémii, kterou může někdy následovat hyperglykémie.

Navíc vlivem sympatolytických léčivých přípravků, jako jsou beta-blokátory, klonidin, guanetidin a reserpin, mohou být známky adrenergní kontraregulace sníženy nebo mohou zcela chybět.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání lidského inzulínu během těhotenství. Inzulín neprochází placentární bariérou. Při předepisování těhotným ženám je nutno postupovat opatrně.

Je nutné, aby byla u pacientek s preexistujícím diabetem nebo s těhotenským diabetem udržována dobrá metabolická kontrola. Potřeba inzulínu může klesat během prvního trimestru a obecně se zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Okamžitě po porodu potřeba inzulínu rapidně poklesne (zvýšené riziko hypoglykémie). Pečlivý monitoring glukózy je nutný.

Kojení

Nepředpokládají se žádné účinky na kojence. Insuman Comb 30 lze během kojení používat. Kojící ženy mohou vyžadovat úpravu dávky inzulínu a diety.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje ani údaje z pokusů na zvířatech, které by se týkaly účinku lidského inzulínu na mužskou nebo ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena následkem hypoglykémie nebo hyperglykémie nebo např. následkem poruchy zraku. To může představovat riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).

Pacient by měl být obeznámen s opatřeními, zabraňujícími vzniku hypoglykémie během řízení. To je důležité zejména u těch, kteří mají sníženou nebo chybějící vnímavost k varovným příznakům hypoglykémie nebo mají časté epizody hypoglykémie. Je třeba uvážit, zda řízení nebo obsluha strojů jsou za těchto okolností vhodné.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Hypoglykémie, obecně nejčastější nežádoucí účinek inzulínové terapie, se může objevit, jestliže je dávka inzulínu vzhledem k jeho potřebě příliš vysoká. V klinických studiích a po uvedení na trh se frekvence mění podle skupin pacientů a dávkovacích režimů, proto nemůže být žádná přesná frekvence uvedena.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky, které se vyskytly během klinických studií, jsou seřazeny níže podle orgánových systémů a podle snižujícího se výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy imunitního systému

Časné alergické reakce na inzulín nebo na pomocné látky mohou být život ohrožující.

Podávání inzulínu může způsobit tvorbu protilátek proti inzulínu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek proti inzulínu vyžadovat úpravu dávkování inzulínu, aby se vyrovnala tendence k hyper- nebo hypoglykémii.

Poruchy metabolizmu a výživy

Těžké hypoglykemické ataky, zvláště pokud jsou rekurentní, mohou vést k neurologickému poškození. Dlouhotrvající nebo těžké hypoglykemické epizody mohou být život ohrožující.

U mnoha pacientů předcházejí příznakům neuroglykopenie známky adrenergní kontraregulace. Obecně platí, že čím větší a rychlejší je pokles glukózy v krvi, tím výraznější je jev kontraregulace a jeho symptomy.

Inzulín může způsobit retenci sodíku a vznik otoků, zvláště je-li předchozí špatná metabolická kontrola zlepšena intenzívní inzulínovou terapií.

Poruchy oka

Výrazná změna v glykémii může být příčinou přechodného zhoršení zraku, způsobeného přechodnou změnou napětí a indexu lomu v čočkách.

Dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie. Avšak zintenzivnění inzulínové terapie s náhlým zlepšením glykemické kontroly může být spojeno s přechodným zhoršením diabetické retinopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

V místě vpichu se může vyvinout lipodystrofie a kožní amyloidóza zpomalující lokální absorpci inzulínu. Plynulé střídání místa vpichu v oblasti podání může pomoci omezit tyto reakce nebo jim zabránit (viz bod 4.4).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Většina mírných reakcí na inzulín v místě vpichu obvykle odezní během několika dnů nebo několika týdnů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Předávkování inzulínu může vést k těžké a někdy dlouhodobé a život ohrožující hypoglykémii.

Léčba

Mírné hypoglykemické epizody mohou být obvykle zvládnuty perorálním podáním sacharidů. Může být potřeba upravit dávkování léčivého přípravku, dietní režim nebo fyzickou aktivitu.

Závažnější epizody spojené s kómatem, křečemi nebo neurologickou poruchou mohou být léčeny podaným glukagonem nebo intravenózně podanou koncentrovanou glukózou. Dlouhodobé podávání sacharidů a sledování stavu je nezbytné, protože hypoglykémie se může po zjevném klinickém zlepšení opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzulíny a analogy střednědobě působící kombinované s rychle účinkujícími inzulíny, k injekční aplikaci, ATC kód: A10AD01.

Mechanismus účinku

Inzulín

• snižuje hladinu glukózy v krvi a podporuje anabolické účinky, stejně jako potlačuje katabolické účinky,
• zvyšuje přesun glukózy do buněk stejně jako tvorbu glykogenu ve svalech a játrech a zlepšuje utilizaci pyruvátu. To inhibuje glykogenolýzu a glukoneogenezu,
• zvyšuje lipogenezu v játrech a v tukové tkáni a inhibuje lipolýzu,
• podporuje vychytávání aminokyselin buňkami a podporuje syntézu proteinů,
• zvyšuje vychytávání draslíku buňkami.

Farmakodynamické účinky

Insuman Comb 30 (dvousložková suspenze inzulínu isofanu s 30 % rozpuštěného inzulínu) je inzulín s postupným nástupem a dlouhým trváním účinku. Po subkutánní injekci nastupuje účinek během 30 až 60 minut, fáze maximálního účinku je mezi 2 až 4 hodinami po injekci a trvání účinku je 12 až 19 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých jedinců je sérový poločas inzulínu přibližně 4 až 6 minut. U pacientů s těžkou renální nedostatečností je delší. Je však třeba si uvědomit, že farmakokinetika inzulínu neodráží jeho metabolický účinek.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita byla studována po subkutánním podání na potkanech. Nebyly prokázány žádné známky toxického účinku. Studie farmakodynamických účinků následujících po subkutánním podání u králíků a psů ukázaly očekávané hypoglykemické reakce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Protamin-sulfát,

metakresol,

fenol,

chlorid zinečnatý,

dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného,

glycerol,

hydroxid sodný,

kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH),

voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Insuman Comb 30 nesmí být míchán s roztoky obsahujícími redukční činidla, jako jsou thioly a siřičitany.

Míchání inzulínů

Insuman Comb 30 100 IU/ml v injekční lahvičce

Insuman Comb 30 nesmí být míchán s lidskými inzulíny, které jsou určeny speciálně pro použití do inzulínových pump.

Insuman Comb 30 se také nesmí míchat s inzulíny zvířecího původu nebo s inzulínovými analogy. Inzulíny dvou různých koncentrací (např. 100 IU v 1 ml a 40 IU v 1 ml) nesmí být míchány.

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do suspenze inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

Insuman Comb 30 100 IU/ml v zásobní vložce

Insuman Comb 30 100 IU/ml v zásobních vložkách nesmí být míchán s inzulíny zvířecího původu ani inzulínovými analogy (viz body 4.2, 4.4 a 6.6).

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do suspenze inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru nesmí být míchán s inzulíny zvířecího původu ani inzulínovými analogy (viz body 4.2, 4.4 a 6.6).

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do suspenze inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Doba použitelnosti po prvním použití injekční lahvičky

Přípravek může být uchováván až čtyři týdny při teplotě do 25°C a mimo přímé teplo nebo světlo. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Doporučuje se zaznamenat na obal datum prvního použití z injekční lahvičky.

Doba použitelnosti po prvním použití zásobní vložky, inzulínového pera

Používaná zásobní vložka (v inzulínovém peru), nošená jako náhradní nebo předplněné pero používané nebo nošené jako náhradní, mohou být uchovávány maximálně čtyři týdny při teplotě do 25°C a mimo přímé teplo nebo světlo.

Pero obsahující zásobní vložku nesmí být skladováno v chladničce.

Víčko inzulínového pera musí být vráceno na pero po každé aplikaci injekce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky, zásobní vložky a nerozpoužívaná pera

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C).

Chraňte před mrazem.

Neukládejte Insuman Comb 30 do blízkosti mrazicího boxu nebo mrazicí vložky. Uchovávejte injekční lahvičku, zásobní vložku nebo předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Otevřené injekční lahvičky, používané zásobní vložky nebo pera

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Insuman Comb 30 100 IU/ml v injekční lahvičce5 ml suspenze v injekční lahvičce a 10 ml suspenze v injekční lahvičce (bezbarvé sklo typu I) s pertlem (hliník), zátkou (guma, chlorobutyl (typ I)) a odtrhávacím víčkem (polypropylen).

Dostupná jsou balení s 1 a 5 injekčními lahvičkami.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Insuman Comb 30 100 IU/ml v zásobní vložce, Insuman Comb 30 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

3 ml suspenze v zásobní vložce (bezbarvé sklo typu I) s pístem (brombutyl, guma (typ I)), uzavřená pertlem (hliník) se zátkou (brombutylovou nebo laminátovou polyisoprenovou a brombutylovou gumovou (typ I)).

Jedna zásobní vložka obsahuje 3 kuličky (nerezavějící ocel).

Předplněná pera

Zásobní vložky jsou uzavřeny v injekčním peru k jednorázovému použití.

Jehly nejsou součástí balení.

Velikosti balení

Dostupná jsou balení obsahující 3, 4, 5, 6, 9 nebo 10 zásobních vložek.

Dostupná jsou balení obsahující 3, 4, 5, 6, 9 nebo 10 inzulinových per.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Insuman Comb 30 100 IU/ml v injekční lahvičce

Před prvním odebráním inzulínu z injekční lahvičky odstraňte plastikové ochranné víčko.

Těsně před odebráním z injekční lahvičky do injekční stříkačky musí být suspenze promíchána. To se provádí nejlépe rolováním lahvičky šikmo mezi dlaněmi. Neprotřepávejte injekční lahvičku prudce, protože to může vést ke změnám v suspenzi (způsobujícím zdánlivě „namrzlý“ vzhled lahvičky, viz dále) a způsobit napěnění. Pěna může bránit přesnému odměření dávky.

Po promíchání musí mít suspenze stejnoměrný mléčný vzhled. Insuman Comb 30 se nesmí použít, pokud toho nelze docílit, tj. pokud suspenze například zůstává čirá, nebo se v inzulínu objeví shluky, částice nebo vločky, nebo tyto shluky, částice nebo vločky zůstávají nalepeny na stěnu či dno lahvičky. Tyto změny někdy způsobují již zmíněný zdánlivě „namrzlý“ vzhled lahvičky. V takových případech je nutno použít novou lahvičku, kde lze docílit stejnoměrnosti suspenze. Také je nezbytné použít novou lahvičku, pokud se potřeba inzulínu podstatně mění.

Insuman Comb 30 nesmí být podán intravenózně a nesmí se používat do infuzních pump nebo do externích nebo implantovaných inzulínových pump.

Je třeba pamatovat na to, že

• krystaly protaminového inzulínu se rozpouštějí v kyselé oblasti pH
• rozpustná složka inzulínu se vysráží při pH přibližně 4,5 až 6,5.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Míchání inzulínů

Insuman Comb 30 může být míchán se všemi lidskými inzulíny s výjimkou těch, které jsou určeny speciálně pro použití do inzulínových pump. Údaje o inkompatibilitě s jinými inzulíny viz bod 6.2

Pokud jsou dva různé inzulíny odebírány do jedné injekční stříkačky, doporučuje se, aby inzulín s krátkou dobou účinku byl odebrán první, aby se zabránilo kontaminaci injekční lahvičky přípravkem s dlouhodobým účinkem. Doporučeno je injikovat okamžitě po smíchání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Insuman Comb 30 100 IU/ml v zásobní vložce

Inzulínové pero

Insuman Comb 30 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku. Zásobní vložky Insuman Comb 25 se mají používat pouze s inzulínovými pery ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO nebo JuniorSTAR (viz body 4.2 a 4.4). Všechna uvedená pera nemusí být ve Vaší zemi na trhu.

Pero je třeba používat podle doporučení v informaci, kterou poskytuje výrobce.

Je nutné pečlivě dodržovat pokyny výrobce týkající se vkládání zásobní vložky, upevnění injekční jehly a podání injekce inzulínu, uvedené v návodu pro použití pera.

Je-li inzulínové pero poškozeno nebo nepracuje správně (z důvodu mechanické závady), musí se zlikvidovat a je nutné použít nové pero.

Zásobní vložky

Před vložením do pera musí být Insuman Comb 30 ponechán 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě a potom se musí suspenze znovu promíchat, aby se zkontroloval obsah. To se nejlépe provádí pomalým překlápěním zásobní vložky dozadu a dopředu (nejméně 10krát). Každá zásobní vložka obsahuje tři kovové kuličky k usnadnění rychlého a úplného promíchání obsahu.

Později, když je zásobní vložka vložena do pera, musí být suspenze inzulínu znovu promíchána před každou injekcí. To se nejlépe provádí pomalým překlápěním pera dozadu a dopředu (nejméně 10krát).

Po promíchání musí mít suspenze stejnoměrný mléčný vzhled. Insuman Comb 30 se nesmí použít, pokud toho nelze docílit, tj. pokud suspenze například zůstává čirá, nebo se v inzulínu objeví shluky, částice nebo vločky, nebo tyto shluky, částice nebo vločky zůstávají nalepeny na stěnu či dno zásobní vložky. Tyto změny někdy způsobují zdánlivě „namrzlý“ vzhled zásobní vložky. V takových případech je nutno použít novou zásobní vložku, kde lze docílit stejnoměrnosti suspenze. Také je nezbytné použít novou zásobní vložku, pokud se potřeba inzulínu podstatně mění.

Před injekcí musí být ze zásobní vložky odstraněny vzduchové bubliny (viz Pokyny pro užití pera). Prázdné zásobní vložky nesmí být znovu plněny.

Insuman Comb 30 nesmí být podán intravenózně a nesmí se používat do infuzních pump nebo do externích nebo implantovaných inzulínových pump.

Je třeba pamatovat na to, že

• krystaly protaminového inzulínu se rozpouštějí v kyselé oblasti pH
• rozpustná složka inzulínu se vysráží při pH přibližně 4,5 až 6,5.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Míchání inzulínů

Zásobní vložky Insuman Comb 30 nejsou určeny k tomu, aby se v nich míchaly různé inzulíny.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Comb 30 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz body 4.2 a 4.4). Před prvním použitím musí být Insuman Comb 25 ponechán 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě a potom se musí suspenze znovu promíchat, aby se zkontroloval obsah. To se nejlépe provádí pomalým překlápěním pera dozadu a dopředu (nejméně 10krát). Každá zásobní vložka obsahuje tři malé kovové kuličky k usnadnění rychlého a úplného promíchání obsahu. Později musí být suspenze inzulínu znovu promíchána před každou injekcí.

Po promíchání musí mít suspenze stejnoměrný mléčný vzhled. Insuman Comb 30 se nesmí použít, pokud toho nelze docílit, tj. pokud suspenze například zůstává čirá, nebo se v inzulínu objeví shluky, částice nebo vločky, nebo tyto shluky, částice nebo vločky zůstávají nalepeny na stěnu či dno zásobní vložky. Tyto změny někdy způsobují zdánlivě „namrzlý“ vzhled zásobní vložky. V takových případech je nutno použít nové pero, kde lze docílit stejnoměrnosti suspenze. Také je nezbytné použít nové pero, pokud se potřeba inzulínu podstatně změní.

Prázdná pera nesmí být znovu použita a musí být zlikvidována odpovídajícím způsobem.

Jedno pero smí být používáno pouze jedním pacientem, aby se zabránilo možnému přenosu nemoci.

Je třeba pamatovat na to, že

• krystaly protaminového inzulínu se rozpouštějí v kyselé oblasti pH
• rozpustná složka inzulínu se vysráží při pH přibližně 4,5 až 6,5.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pacientovi je třeba doporučit, aby si před použitím SoloStar pozorně přečetl návod, který je součástí příbalové informace.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/030/170

EU/1/97/030/171

EU/1/97/030/172

EU/1/97/030/173

EU/1/97/030/174

EU/1/97/030/175

EU/1/97/030/176

EU/1/97/030/177

EU/1/97/030/190

EU/1/97/030/191

EU/1/97/030/192

EU/1/97/030/193

EU/1/97/030/194

EU/1/97/030/195

EU/1/97/030/200

EU/1/97/030/201

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. února 1997

Datum posledního prodloužení registrace: 21. února 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Insuman Comb 50 40 IU/ml injekční suspenze v injekční lahvičce

Insuman Comb 50 100 IU/ml injekční suspenze v injekční lahvičce

Insuman Comb 50 100 IU/ml injekční suspenze v zásobní vložce

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IU/ml injekční suspenze v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Insuman Comb 50 40 IU/ml v injekční lahvičce

Jeden ml obsahuje 40 IU insulinum humanum (odpovídá 1,4 mg).

Jedna injekční lahvička obsahuje 10 ml injekční suspenze, což se rovná 400 IU inzulínu

Insuman Comb 50 100 IU/ml v injekční lahvičce

Jeden ml obsahuje 100 IU insulinum humanum (odpovídá 3,5 mg).

Jedna injekční lahvička obsahuje 5 ml injekční suspenze, což se rovná 500 IU inzulínu.

Insuman Comb 50 100 IU/ml v zásobní vložce, Insuman Comb 50 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Jeden ml obsahuje 100 IU insulinum humanum (odpovídá 3,5 mg).

Jedna zásobní vložka obsahuje 3 ml injekční suspenze, což se rovná 300 IU inzulínu.

Jedna IU (mezinárodní jednotka) odpovídá 0,035 mg bezvodého lidského inzulínu*.

Insuman Comb 50 je dvousložková suspenze inzulínu isofanu, obsahuje 50 % rozpuštěného inzulínu a 50 % protaminového inzulínu ve formě krystalů.

* Lidský inzulín se vyrábí technologií rekombinace DNA u bakterie Escherichia coli.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční suspenze.

Po resuspenzi je suspenze mléčně bílá.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Diabetes mellitus, kde je vyžadována léčba inzulínem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Požadované hladiny glukózy v krvi, použité inzulínové přípravky a dávkování inzulínu (dávky a jejich časové rozvržení) musí být určeny individuálně a upraveny tak, aby vyhovovaly dietě, fyzické aktivitě a životnímu stylu pacienta.

Denní dávky a časový rozvrh podání

Pro dávkování inzulínu nejsou pevná pravidla. Avšak průměrný požadavek je často 0,5 až 1,0 IU/kg tělesné hmotnosti za den. Základní metabolický požadavek je 40 % až 60 % celkové denní potřeby. Insuman Comb 50 se podává subkutánní injekcí 20 až 30 minut před jídlem.

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

SoloStar umožňuje dávkování inzulínu v rozsahu od 1 do 80 jednotek v krocích po 1 jednotce. Každé pero obsahuje více dávek.

Druhotná úprava dávky

Zlepšení metabolické kontroly může mít za následek zvýšení citlivosti k inzulínu, vedoucí ke snížení jeho potřeby. Úprava dávky může být nutná například když:

• se změní hmotnost pacienta,
• se změní životní styl pacienta,
• nastanou další okolnosti, které mohou podnítit zvýšený sklon k hypo- nebo hyperglykémii (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Starší pacienti (≧ 65 let)

U starších pacientů může progresivní zhoršování renálních funkcí vést k plynulému snižování potřeby inzulínu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin může být potřeba inzulínu menší z důvodu sníženého metabolismu inzulínu.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být potřeba inzulínu snížena z důvodu snížené kapacity pro glukoneogenezu a sníženého metabolismu inzulínu.

Způsob podání

Insuman Comb 50 nesmí být podán intravenózně a nesmí se používat do infuzních pump nebo do externích nebo implantovaných inzulínových pump.

Insuman Comb 50 se podává subkutánně. Insuman Comb 50 nesmí být nikdy podán intravenózní injekcí.

Absorpce inzulínu a z toho vyplývající hypoglykemický účinek dávky se může lišit od jedné injekční oblasti ke druhé (např. břišní stěna ve srovnání se stehnem). Místo vpichu v injekční oblasti musí být střídáno od jedné injekce ke druhé, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy (viz bod 4.4 a 4.8).

Pro podání mohou být použity pouze injekční stříkačky určené pro tuto sílu inzulínu (100 IU v 1 ml). Injekční stříkačky nesmí obsahovat žádné jiné léčivé přípravky nebo residua (např. stopy heparinu).

Insuman Comb 50 40 IU/ml v injekční lahvičce

Pro podání mohou být použity pouze injekční stříkačky určené pro tuto sílu inzulínu (100 IU v 1 ml). Injekční stříkačky nesmí obsahovat žádné jiné léčivé přípravky nebo residua (např. stopy heparinu).

Insuman Comb 50 100 IU/ml v injekční lahvičce

Pro podání mohou být použity pouze injekční stříkačky určené pro tuto sílu inzulínu (100 IU v 1 ml). Injekční stříkačky nesmí obsahovat žádné jiné léčivé přípravky nebo residua (např. stopy heparinu).

Insuman Comb 50 100 IU/ml v zásobní vložce

Insuman Comb 50 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.4).

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Comb 50 SoloStar100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí injekční stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.4). Předtím, než se SoloStar začne používat, je nutné pozorně přečíst návod na použití, který je součástí příbalové informace.

Další podrobnosti o zacházení viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Pacienti s přecitlivělostí na Insuman Comb 50, pro které není k dispozici lépe tolerovaný inzulínový přípravek, smějí pokračovat v léčbě pouze za přísného lékařského dohledu a je-li to nezbytné, v kombinaci s antialergickou léčbou.

U pacientů s alergií na zvířecí inzulín se doporučuje provést intradermální kožní test před převodem na Insuman Comb 50, protože se musí počítat s možností zkřížené imunologické reakce.

V případě nedostatečné úpravy glykémie nebo sklonu k hyper-nebo hypoglykemickým epizodám je nezbytné ověřit, zda pacient dodržuje předepsaný léčebný režim, přezkoumat místa a správnost techniky vpichu a všechny další faktory předtím, než se uvažuje o úpravě dávky.

Převod na Insuman Comb 50

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulínu musí proběhnout pod přísným lékařským dohledem. Po změně síly, značky (výrobce), typu (normální lidský inzulín, NPH, lente, dlouhodobě působící inzulíny atd.), původu (zvířecí, lidský, analoga lidského inzulínu) a/nebo výrobní metody může být zapotřebí upravit dávkování.

Potřeba úpravy (např. snížení) dávky může nastat okamžitě po převodu. Eventuálně se může vyvinout postupně během období několika týdnů.

Po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský může být nutné snížení dávky především u pacientů, kteří:

• byli již dříve kontrolováni na poměrně nízkých hladinách krevního cukru,
• mají sklon k hypoglykémii,
• dříve potřebovali vyšší dávky inzulínu v důsledku přítomnosti protilátek proti inzulínu.

Během převodu a v počátečních týdnech po něm je doporučen důsledný metabolický monitoring. U pacientů, u kterých jsou požadavky vysokých dávek inzulínu z důvodu přítomnosti protilátek proti inzulínu, musí být při převodu zvažován lékařský dohled v nemocnici nebo v podobném zařízení.

Pacienti musí být poučeni, aby průběžně střídali místo vpichu za účelem snížení rizika vzniku lipodystrofie a kožní amyloidózy. Existuje možné riziko zpomalení absorpce inzulinu a zhoršení kontroly hladiny glukózy po vpíchnutí inzulinu do míst s těmito reakcemi. Byly hlášeny případy, kdy náhlá změna místa vpichu do nedotčené oblasti vedla k hypoglykémii. Po změně místa vpichu se doporučuje monitorování glukózy v krvi a je možné zvážit úpravu dávky antidiabetik.

Hypoglykémie

Hypoglykémie se může objevit, jestliže dávka inzulínu je v poměru k jeho potřebě příliš vysoká.

Zvláštní opatrnost a intenzívní monitorování hladiny glukózy v krvi se doporučuje u těch pacientů, u kterých mohou být hypoglykemické epizody zvláště klinicky významné: u pacientů s významnými stenózami koronárních arterií nebo krevních cév zásobujících mozek (riziko kardiálních nebo cerebrálních komplikací hypoglykémie), stejně jako u pacientů s proliferativní retinopatií, zvláště není-li léčena fotokoagulací (riziko přechodné amaurózy vyvolané hypoglykémií).

Pacienti by měli být obeznámeni s okolnostmi, za kterých jsou varovné příznaky hypoglykémie oslabeny. Varovné symptomy hypoglykémie mohou být změněny, být méně výrazné nebo zcela chybět u některých rizikových skupin. K nim patří pacienti:

• u kterých byla glykemická kontrola význačně zlepšena,
• u kterých se hypoglykémie vyvíjí postupně,
• starší pacienti,
• po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský inzulín,
• u kterých je přítomna autonomní neuropatie,
• s dlouhou anamnézou diabetu,
• trpící psychiatrickým onemocněním,
• současně léčení některými dalšími léčivými přípravky (viz bod 4.5). Takové situace mohou vést k těžké hypoglykémii (a možné ztrátě vědomí), dříve než si pacient hypoglykémii stihne uvědomit.

Pokud jsou zaznamenány normální nebo snížené hladiny glykovaného hemoglobinu, je nutno vzít v úvahu možnost rekurentních, nerozpoznaných (zejména nočních) epizod hypoglykémie.

Nezbytnými předpoklady pro snížení rizika hypoglykémie jsou dodržování dávkování a dietního režimu pacientem, správné podávání inzulínu a schopnost pacienta rozpoznat příznaky hypoglykémie. Faktory zvyšující sklon k hypoglykémii mohou vyžadovat zvlášť pečlivé sledování a mohou si vynutit úpravu dávky. Patří mezi ně:

• změna oblasti aplikace,
• zlepšení citlivosti k inzulínu (např. odstraněním stresových faktorů),
• nezvyklá, zvýšená nebo prodloužená fyzická aktivita,
• přidružené nemoci (např. zvracení, průjem),
• neadekvátní příjem potravy,
• vynechání jídla,
• konzumace alkoholu,
• některé nekompenzované poruchy endokrinního systému (např. u hypotyreózy a u nedostatečnosti adenohypofýzy nebo adrenokortikální nedostatečnosti),
• současná léčba některými jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Interkurentní nemoci

Přidružené nemoci vyžadují intenzívní metabolický monitoring. V mnoha případech jsou indikovány testy na ketolátky v moči a často je nutná úprava dávky inzulínu. Potřeba inzulínu je často zvýšená. Pacienti s diabetem typu I musí pokračovat v pravidelném režimu příjmu alespoň malého množství sacharidů, dokonce i tehdy, když jsou schopni jíst pouze málo nebo nejí vůbec, nebo zvrací atd. a nesmějí nikdy vynechat inzulín úplně.

Insuman Comb 50 100 IU/ml v zásobní vložce

Pera, která se mají používat se zásobními vložkami přípravku Insuman Comb 50100IU/ml Insuman Comb 50 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku.

Zásobní vložky přípravku Insuman Comb 50 je možné použít pouze s následujícími pery:

• JuniorSTAR, které dávkuje Insuman Comb 50 po 0,5 jednotky
• ClikSTAR, Tactipen, Autopen 24, AllStar a AllStar PRO, která dávkují Insuman Comb 50 po 1 jednotce.

Tyto zásobní vložky se nemají používat s žádnými jinými pery pro opakované použití, protože přesnost dávky byla ověřena jen pro výše uvedená pera.

Všechna uvedená pera nemusí být ve Vaší zemi na trhu (viz body 4.2 a 6.6).

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Zacházení s perem

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz bod 4.2). Předtím, než se SoloStar začne používat, je nutné pozorně přečíst návod na použití, který je součástí příbalové informace. SoloStar se musí používat tak, jak je doporučeno v tomto návodu na použití (viz bod 6.6).

Chyby v medikaci

Byly hlášeny chyby v léčbě, kdy byly omylem podány jiné lékové formy přípravku Insuman nebo jiné inzulíny. Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů.

Kombinace přípravku Insuman s pioglitazonem

Zejména u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání byly při podávání pioglitazonu v kombinaci s inzulínem hlášeny případy srdečního selhání. To je třeba mít na paměti, pokud je zvažována léčba přípravkem Insuman v kombinaci s pioglitazonem. Jestliže je tato kombinace použita, je třeba pacienty sledovat, zda se u nich neobjevují známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Dojde-li k jakémukoli zhoršení srdečních příznaků, je zapotřebí léčbu pioglitazonem ukončit.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Řada látek ovlivňuje metabolismus glukózy a může vyžadovat úpravu dávky lidského inzulínu.

Mezi látky, které mohou zvýšit hypoglykemický účinek a zvýšit náchylnost k hypoglykémii, patří perorální antidiabetika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), disopyramid, fibráty, fluoxetin, inhibitory monoaminooxidázy (MAO), pentoxifylin, propoxyfen, salicyláty a sulfonamidová antibiotika.

Mezi látky, které mohou snižovat hypoglykemický účinek, patří kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, estrogeny a progestogeny (např. perorální antikoncepce), deriváty fenothiazinu, somatropin, sympatomimetika (např. epinefrin [adrenalin], salbutamol, terbutalin), thyreoidní hormony, inhibitory proteáz a atypická antipsychotika (např. olanzapin a klozapin).

Beta-blokátory, klonidin, soli lithia nebo alkohol mohou buď zesílit, nebo oslabit hypoglykemický účinek inzulínu. Pentamidin může vyvolat hypoglykémii, kterou může někdy následovat hyperglykémie.

Navíc vlivem sympatolytických léčivých přípravků, jako jsou beta-blokátory, klonidin, guanetidin a reserpin, mohou být známky adrenergní kontraregulace sníženy nebo mohou zcela chybět.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání lidského inzulínu během těhotenství. Inzulín neprochází placentární bariérou. Při předepisování těhotným ženám je nutno postupovat opatrně.

Je nutné, aby byla u pacientek s preexistujícím diabetem nebo s těhotenským diabetem udržována dobrá metabolická kontrola. Potřeba inzulínu může klesat během prvního trimestru a obecně se zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Okamžitě po porodu potřeba inzulínu rapidně poklesne (zvýšené riziko hypoglykémie). Pečlivý monitoring glukózy je nutný.

Kojení

Nepředpokládají se žádné účinky na kojence. Insuman Comb 50 lze během kojení používat. Kojící ženy mohou vyžadovat úpravu dávky inzulínu a diety.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje ani údaje z pokusů na zvířatech, které by se týkaly účinku lidského inzulínu na mužskou nebo ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena následkem hypoglykémie nebo hyperglykémie nebo např. následkem poruchy zraku. To může představovat riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).

Pacient by měl být obeznámen s opatřeními, zabraňujícími vzniku hypoglykémie během řízení. To je důležité zejména u těch, kteří mají sníženou nebo chybějící vnímavost k varovným příznakům hypoglykémie nebo mají časté epizody hypoglykémie. Je třeba uvážit, zda řízení nebo obsluha strojů jsou za těchto okolností vhodné.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Hypoglykémie, obecně nejčastější nežádoucí účinek inzulínové terapie, se může objevit, jestliže je dávka inzulínu vzhledem k jeho potřebě příliš vysoká. V klinických studiích a po uvedení na trh se frekvence mění podle skupin pacientů a dávkovacích režimů, proto nemůže být žádná přesná frekvence uvedena.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky, které se vyskytly během klinických studií, jsou seřazeny níže podle orgánových systémů a podle snižujícího se výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy imunitního systému

Časné alergické reakce na inzulín nebo na pomocné látky mohou být život ohrožující.

Podávání inzulínu může způsobit tvorbu protilátek proti inzulínu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek proti inzulínu vyžadovat úpravu dávkování inzulínu, aby se vyrovnala tendence k hyper- nebo hypoglykémii.

Poruchy metabolizmu a výživy

Těžké hypoglykemické ataky, zvláště pokud jsou rekurentní, mohou vést k neurologickému poškození. Dlouhotrvající nebo těžké hypoglykemické epizody mohou být život ohrožující.

U mnoha pacientů předcházejí příznakům neuroglykopenie známky adrenergní kontraregulace. Obecně platí, že čím větší a rychlejší je pokles glukózy v krvi, tím výraznější je jev kontraregulace a jeho symptomy.

Inzulín může způsobit retenci sodíku a vznik otoků, zvláště je-li předchozí špatná metabolická kontrola zlepšena intenzívní inzulínovou terapií.

Poruchy oka

Výrazná změna v glykémii může být příčinou přechodného zhoršení zraku, způsobeného přechodnou změnou napětí a indexu lomu v čočkách.

Dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie. Avšak zintenzivnění inzulínové terapie s náhlým zlepšením glykemické kontroly může být spojeno s přechodným zhoršením diabetické retinopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

V místě vpichu se může vyvinout lipodystrofie a kožní amyloidóza zpomalující lokální absorpci inzulínu. Plynulé střídání místa vpichu v oblasti podání může pomoci omezit tyto reakce nebo jim zabránit (viz bod 4.4).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Většina mírných reakcí na inzulín v místě vpichu obvykle odezní během několika dnů nebo několika týdnů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Předávkování inzulínu může vést k těžké a někdy dlouhodobé a život ohrožující hypoglykémii.

Léčba

Mírné hypoglykemické epizody mohou být obvykle zvládnuty perorálním podáním sacharidů. Může být potřeba upravit dávkování léčivého přípravku, dietní režim nebo fyzickou aktivitu.

Závažnější epizody spojené s kómatem, křečemi nebo neurologickou poruchou mohou být léčeny podaným glukagonem nebo intravenózně podanou koncentrovanou glukózou. Dlouhodobé podávání sacharidů a sledování stavu je nezbytné, protože hypoglykémie se může po zjevném klinickém zlepšení opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzulíny a analogy střednědobě působící kombinované s rychle účinkujícími inzulíny, k injekční aplikaci, ATC kód: A10AD01.

Mechanismus účinku

Inzulín

• snižuje hladinu glukózy v krvi a podporuje anabolické účinky, stejně jako potlačuje katabolické účinky,
• zvyšuje přesun glukózy do buněk stejně jako tvorbu glykogenu ve svalech a játrech a zlepšuje utilizaci pyruvátu. To inhibuje glykogenolýzu a glukoneogenezu,
• zvyšuje lipogenezu v játrech a v tukové tkáni a inhibuje lipolýzu,
• podporuje vychytávání aminokyselin buňkami a podporuje syntézu proteinů,
• zvyšuje vychytávání draslíku buňkami.

Farmakodynamické účinky

Insuman Comb 50 (dvousložková suspenze inzulínu isofanu s 50 % rozpuštěného inzulínu) je inzulín s rychlým nástupem a středně dlouhým trváním účinku. Po subkutánní injekci nastupuje účinek během 30 minut, fáze maximálního účinku je mezi 1,5 až 4 hodinami po injekci a trvání účinku je 12 až 16 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých jedinců je sérový poločas inzulínu přibližně 4 až 6 minut. U pacientů s těžkou renální nedostatečností je delší. Je však třeba si uvědomit, že farmakokinetika inzulínu neodráží jeho metabolický účinek.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita byla studována po subkutánním podání na potkanech. Nebyly prokázány žádné známky toxického účinku. Studie farmakodynamických účinků následujících po subkutánním podání u králíků a psů ukázaly očekávané hypoglykemické reakce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Protamin-sulfát,

metakresol,

fenol,

chlorid zinečnatý,

dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného,

glycerol,

hydroxid sodný,

kyselina chlorovodíková(pro úpravu pH),

voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Insuman Comb 50 nesmí být míchán s roztoky obsahujícími redukční činidla, jako jsou thioly a siřičitany.

Míchání inzulínů

Insuman Comb 50 40 IU/ml v injekční lahvičce, Insuman Comb 50 100 IU/ml v injekční lahvičce Insuman Comb 50 nesmí být míchán s lidskými inzulíny, které jsou určeny speciálně pro použití do inzulínových pump.

Insuman Comb 50 se také nesmí míchat s inzulíny zvířecího původu nebo s inzulínovými analogy. Inzulíny dvou různých koncentrací (např. 100 IU v 1 ml a 40 IU v 1 ml) nesmí být míchány.

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do suspenze inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

Insuman Comb 50 100 IU/ml v zásobní vložce

Insuman Comb 50 100 IU/ml v zásobních vložkách nesmí být míchán s inzulíny zvířecího původu ani s inzulínovými analogy (viz body 4.2, 4.4 a 6.6).

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do suspenze inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru nesmí být míchán s inzulíny zvířecího původu ani s inzulínovými analogy (viz body 4.2, 4.4 a 6.6).

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do suspenze inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Doba použitelnosti po prvním použití injekční lahvičky

Přípravek může být uchováván až čtyři týdny při teplotě do 25°C a mimo přímé teplo nebo světlo. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Doporučuje se zaznamenat na obal datum prvního použití z injekční lahvičky.

Doba použitelnosti po prvním použití zásobní vložky, inzulínového pera

Používaná zásobní vložka (v inzulínovém peru), nošená jako náhradní nebo předplněné pero používané nebo nošené jako náhradní, mohou být uchovávány maximálně čtyři týdny při teplotě do 25°C a mimo přímé teplo nebo světlo.

Pero obsahující zásobní vložku nesmí být skladováno v chladničce.

Víčko inzulínového pera musí být vráceno na pero po každé aplikaci injekce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky, zásobní vložky a nerozpoužívaná pera

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C).

Chraňte před mrazem.

Neukládejte Insuman Comb 50 do blízkosti mrazicího boxu nebo mrazicí vložky. Uchovávejte injekční lahvičku, zásobní vložku nebo předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Otevřené injekční lahvičky, používané zásobní vložky nebo pera

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Insuman Comb 50 40 IU/ml v injekční lahvičce

10 ml suspenze v injekční lahvičce (bezbarvé sklo typu I) s pertlem (hliník), zátkou (guma, chlorobutyl (typ I)) a odtrhávacím víčkem (polypropylen).

Dostupná jsou balení s 1 a 5 injekčními lahvičkami.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Insuman Comb 50 100 IU/ml v injekční lahvičce

5 ml suspenze v injekční lahvičce (bezbarvé sklo typu I) s pertlem (hliník), zátkou (guma, chlorobutyl (typ I)) a odtrhávacím víčkem (polypropylen).

Dostupná jsou balení s 1 a 5 injekčními lahvičkami.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Insuman Comb 50 100 IU/ml v zásobní vložce, Insuman Comb 50 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

3 ml suspenze v zásobní vložce (bezbarvé sklo typu I) s pístem (brombutyl, guma (typ I)), uzavřená pertlem (hliník) se zátkou (brombutylovou nebo laminátovou polyisoprenovou a brombutylovou gumovou (typ I)).

Jedna zásobní vložka obsahuje 3 kuličky (nerezavějící ocel).

Předplněná pera

Zásobní vložky jsou uzavřeny v injekčním peru k jednorázovému použití.

Jehly nejsou součástí balení.

Velikosti balení

Dostupná jsou balení obsahující 3, 4, 5, 6, 9 nebo 10 zásobních vložek.

Dostupná jsou balení obsahující 3, 4, 5, 6, 9 nebo 10 inzulinových per.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Insuman Comb 50 40 IU/ml v injekční lahvičce, Insuman Comb 50 100 IU/ml v injekční lahvičce Před prvním odebráním inzulínu z injekční lahvičky odstraňte plastikové ochranné víčko.

Těsně před odebráním z injekční lahvičky do injekční stříkačky musí být suspenze promíchána. To se provádí nejlépe rolováním lahvičky šikmo mezi dlaněmi. Neprotřepávejte injekční lahvičku prudce, protože to může vést ke změnám v suspenzi (způsobujícím zdánlivě „namrzlý“ vzhled lahvičky, viz dále) a způsobit napěnění. Pěna může bránit přesnému odměření dávky.

Po promíchání musí mít suspenze stejnoměrný mléčný vzhled. Insuman Comb 50 se nesmí použít, pokud toho nelze docílit, tj. pokud suspenze například zůstává čirá, nebo se v inzulínu objeví shluky, částice nebo vločky, nebo tyto shluky, částice nebo vločky zůstávají nalepeny na stěnu či dno lahvičky. Tyto změny někdy způsobují již zmíněný zdánlivě „namrzlý“ vzhled lahvičky. V takových případech je nutno použít novou lahvičku, kde lze docílit stejnoměrnosti suspenze. Také je nezbytné použít novou lahvičku, pokud se potřeba inzulínu podstatně mění.

Insuman Comb 50 nesmí být podán intravenózně a nesmí se používat do infuzních pump nebo do externích nebo implantovaných inzulínových pump.

Je třeba pamatovat na to, že

• krystaly protaminového inzulínu se rozpouštějí v kyselé oblasti pH
• rozpustná složka inzulínu se vysráží při pH přibližně 4,5 až 6,5.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Míchání inzulínů

Insuman Comb 50 může být míchán se všemi lidskými inzulíny s výjimkou těch, které jsou určeny speciálně pro použití do inzulínových pump. Údaje o inkompatibilitě s jinými inzulíny viz bod 6.2.

Pokud jsou dva různé inzulíny odebírány do jedné injekční stříkačky, doporučuje se, aby inzulín s krátkou dobou účinku byl odebrán první, aby se zabránilo kontaminaci injekční lahvičky přípravkem s dlouhodobým účinkem. Doporučeno je injikovat okamžitě po smíchání.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Insuman Comb 50 100 IU/ml v zásobní vložce

Inzulínové pero

Insuman Comb 50 100 IU/ml v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce aplikované pomocí pera pro opakované použití. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku. Zásobní vložky Insuman Comb 50 se mají používat pouze s inzulínovými pery ClikSTAR, Autopen 24, Tactipen, AllStar, AllStar PRO nebo JuniorSTAR (viz body 4.2 a 4.4). Všechna uvedená pera nemusí být ve Vaší zemi na trhu.

Pero je třeba používat podle doporučení v informaci, kterou poskytuje výrobce.

Je nutné pečlivě dodržovat pokyny výrobce týkající se vkládání zásobní vložky, upevnění injekční jehly a podání injekce inzulínu, uvedené v návodu pro použití pera.

Je-li inzulínové pero poškozeno nebo nepracuje správně (z důvodu mechanické závady), musí se zlikvidovat a je nutné použít nové pero.

Zásobní vložky

Před vložením do pera musí být Insuman Comb 50 ponechán 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě a potom se musí suspenze znovu promíchat, aby se zkontroloval obsah. To se nejlépe provádí pomalým překlápěním zásobní vložky dozadu a dopředu (nejméně 10krát). Každá zásobní vložka obsahuje tři kovové kuličky k usnadnění rychlého a úplného promíchání obsahu.

Později, když je zásobní vložka vložena do pera, musí být suspenze inzulínu znovu promíchána před každou injekcí. To se nejlépe provádí pomalým překlápěním pera dozadu a dopředu (nejméně 10krát).

Po promíchání musí mít suspenze stejnoměrný mléčný vzhled. Insuman Comb 50 se nesmí použít, pokud toho nelze docílit, tj. pokud suspenze například zůstává čirá, nebo se v inzulínu objeví shluky, částice nebo vločky, nebo tyto shluky, částice nebo vločky zůstávají nalepeny na stěnu či dno zásobní vložky. Tyto změny někdy způsobují zdánlivě „namrzlý“ vzhled zásobní vložky. V takových případech je nutno použít novou zásobní vložku, kde lze docílit stejnoměrnosti suspenze. Také je nezbytné použít novou zásobní vložku, pokud se potřeba inzulínu podstatně mění.

Před injekcí musí být ze zásobní vložky odstraněny vzduchové bubliny (viz Pokyny pro užití pera). Prázdné zásobní vložky nesmí být znovu plněny.

Insuman Comb 50 nesmí být podán intravenózně a nesmí se používat do infuzních pump nebo do externích nebo implantovaných inzulínových pump.

Je třeba pamatovat na to, že

• krystaly protaminového inzulínu se rozpouštějí v kyselé oblasti pH
• rozpustná složka inzulínu se vysráží při pH přibližně 4,5 až 6,5.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Míchání inzulínů

Zásobní vložky Insuman Comb 50 nejsou určeny k tomu, aby se v nich míchaly různé inzulíny.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru

Insuman Comb 50 SoloStar 100 IU/ml v předplněném peru je vhodný pouze pro subkutánní injekce. Pokud je nutné podání pomocí stříkačky, je třeba použít injekční lahvičku (viz body 4.2 a 4.4).

Před prvním použitím musí být Insuman Comb 50 ponechán 1 až 2 hodiny při pokojové teplotě a potom se musí suspenze znovu promíchat, aby se zkontroloval obsah. To se nejlépe provádí pomalým překlápěním pera dozadu a dopředu (nejméně 10krát). Každá zásobní vložka obsahuje tři malé kovové kuličky k usnadnění rychlého a úplného promíchání obsahu. Později musí být suspenze inzulínu znovu promíchána před každou injekcí.

Po promíchání musí mít suspenze stejnoměrný mléčný vzhled. Insuman Comb 50 se nesmí použít, pokud toho nelze docílit, tj. pokud suspenze například zůstává čirá, nebo se v inzulínu objeví shluky, částice nebo vločky, nebo tyto shluky, částice nebo vločky zůstávají nalepeny na stěnu či dno zásobní vložky. Tyto změny někdy způsobují zdánlivě „namrzlý“ vzhled zásobní vložky. V takových případech je nutno použít nové pero, kde lze docílit stejnoměrnosti suspenze. Také je nezbytné použít nové pero, pokud se potřeba inzulínu podstatně změní.

Prázdná pera nesmí být znovu použita a musí být zlikvidována odpovídajícím způsobem.

Jedno pero smí být používáno pouze jedním pacientem, aby se zabránilo možnému přenosu nemoci.

Je třeba pamatovat na to, že

• krystaly protaminového inzulínu se rozpouštějí v kyselé oblasti pH
• rozpustná složka inzulínu se vysráží při pH přibližně 4,5 až 6,5.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pacientovi je třeba doporučit, aby si před použitím SoloStar pozorně přečetl návod, který je součástí příbalové informace.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/030/048

EU/1/97/030/049

EU/1/97/030/050

EU/1/97/030/051

EU/1/97/030/052

EU/1/97/030/063

EU/1/97/030/064

EU/1/97/030/089

EU/1/97/030/094

EU/1/97/030/099

EU/1/97/030/164

EU/1/97/030/165

EU/1/97/030/166

EU/1/97/030/167

EU/1/97/030/168

EU/1/97/030/169

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.02.1997

Datum posledního prodloužení registrace: 21.02.2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Insuman Infusat 100 IU/ml injekční roztok v injekční lahvičce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Insuman Infusat 100 IU/ml v injekční lahvičce

Jeden ml obsahuje 100 IU insulinum humanum (odpovídá 3,5 mg).

Jedna injekční lahvička obsahuje 10 ml injekčního roztoku, což se rovná 1000 IU inzulínu.

Jedna IU (mezinárodní jednotka) odpovídá 0,035 mg bezvodého lidského inzulínu*.

Insuman Infusat je neutrální roztok inzulínu (normální inzulín).

* Lidský inzulín se vyrábí technologií rekombinace DNA u bakterie Escherichia coli.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.

Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Diabetes mellitus, kde je vyžadována léčba inzulínem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Insuman Infusat byl navržen speciálně pro použití v externích přenosných inzulínových pumpách. Je speciálně stabilizován, aby se minimalizovala ztráta jeho účinnosti, následkem mechanické a termální zátěže v takovýchto pumpách. Insuman Infusat je proto také vhodný do ostatních konvenčních injekčních pump pro plynulou infúzi inzulínu.

Požadované hladiny glukózy v krvi a dávkování inzulínu musí být určeny individuálně a upraveny tak, aby vyhovovaly dietě, fyzické aktivitě a životnímu stylu pacienta.

Denní dávky a časový rozvrh podání

Při používání externích přenosných pump se část denní dávky inzulínu podává plynulou infúzí („základní dávka“) a zbytek je podán před jídlem ve formě injekce bolusu. Více podrobností o infúzní pumpě, funkcích pumpy a nezbytných bezpečnostních opatřeních je uvedeno v pokynech pro zacházení.

Pro dávkování inzulínu nejsou pevná pravidla. Avšak průměrný požadavek je často 0,5 až 1,0 IU/kg tělesné hmotnosti za den. Základní metabolický požadavek je 40 % až 60 % celkové denní potřeby. Tudíž asi 40 % až 60 % denní dávky je podáno v základní dávce a zbytek se podává před jídlem jako injekce bolusu.

Druhotná úprava dávky

Zlepšení metabolické kontroly může mít za následek zvýšení citlivosti k inzulínu, vedoucí ke snížení jeho potřeby. Úprava dávky může být nutná například když:

• se změní hmotnost pacienta;
• se změní životní styl pacienta;
• nastanou další okolnosti, které mohou podnítit zvýšený sklon k hypo- nebo hyperglykémii (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Starší pacienti (≧ 65 let)

U starších pacientů může progresivní zhoršování renálních funkcí vést k plynulému snižování potřeby inzulínu.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin může být potřeba inzulínu menší z důvodu sníženého metabolismu inzulínu.

Porucha funkce jater

U pacientů se závažnou poruchou funkce jater může být potřeba inzulínu snížena z důvodu snížené kapacity pro glukoneogenezu a sníženého metabolismu inzulínu.

Způsob podání

Insuman Infusat se nesmí používat do peristaltických pump se silikonovými hadičkami. Kontraindikace související s používáním inzulínových pump jsou uvedeny v technickém manuálu pumpy.

Insuman Infusat se může podat subkutánní infúzí.

Insuman Infusat v injekční lahvičce může být také použit v jiných inzulínových pumpách, u kterých bylo prokázáno, že jsou vhodné pro tento inzulín (viz manuál pumpy).

Použity smí být pouze tetrafluoroethylenové nebo polyethylenové katetry.

Infúze inzulínu musí být vždy podána za aseptických podmínek. Ty jsou umožněny speciálním vybavením dostupným pro inzulínové pumpy (např. katetry, kanyly).

Absorpce inzulínu a z toho vyplývající hypoglykemický účinek dávky se může lišit od jedné injekční oblasti ke druhé (např. břišní stěna ve srovnání se stehnem). Místo vpichu v injekční oblasti musí být střídáno pravidelně (všeobecně každý 1 až 3 dny), aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy (viz bod 4.4 a 4.8)..

Další podrobnosti pro zacházení viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Pacienti s přecitlivělostí na Insuman Infusat, pro které není k dispozici lépe tolerovaný inzulínový přípravek, smějí pokračovat v léčbě pouze za přísného lékařského dohledu a je-li to nezbytné, v kombinaci s antialergickou léčbou.

U pacientů s alergií na zvířecí inzulín se doporučuje provést intradermální kožní test před převodem na Insuman Infusat, protože se musí počítat s možností zkřížené imunologické reakce.

V případě hypoglykémie musí být inzulínová pumpa dočasně vypnuta nejméně do té doby, než se pacient vrátí k plnému vědomí.

V případě nedostatečné úpravy glykémie nebo sklonu k hyper-nebo hypoglykemickým epizodám, je nezbytné ověřit, zda pacient dodržuje předepsaný léčebný režim, přezkoumat místa a správnost techniky vpichu a všechny další faktory předtím, než se uvažuje o úpravě dávky.

Převod na Insuman Infusat

Převod pacienta na jiný typ nebo značku inzulínu musí proběhnout pod přísným lékařským dohledem. Po změně síly, značky (výrobce), typu (normální lidský inzulín, NPH, lente, dlouhodobě působící inzulíny atd.), původu (zvířecí, lidský, analoga lidského inzulínu) a/nebo výrobní metody může být zapotřebí upravit dávkování.

Potřeba úpravy (např. snížení) dávky může nastat okamžitě po převodu. Eventuálně se může vyvinout postupně během období několika týdnů.

Po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský může být nutné snížení dávky především u pacientů, kteří:

• byli již dříve kontrolováni na poměrně nízkých hladinách krevního cukru,
• mají sklon k hypoglykémii,
• dříve potřebovali vyšší dávky inzulínu v důsledku přítomnosti protilátek proti inzulínu.

Během převodu a v počátečních týdnech po něm je doporučen důsledný metabolický monitoring. U pacientů, u kterých jsou požadavky vysokých dávek inzulínu z důvodu přítomnosti protilátek proti inzulínu, musí být při převodu zvažován lékařský dohled v nemocnici nebo v podobném zařízení.

Pacienti musí být poučeni, aby průběžně střídali místo vpichu za účelem snížení rizika vzniku lipodystrofie a kožní amyloidózy. Existuje možné riziko zpomalení absorpce inzulinu a zhoršení kontroly hladiny glukózy po vpíchnutí inzulinu do míst s těmito reakcemi. Byly hlášeny případy, kdy náhlá změna místa vpichu do nedotčené oblasti vedla k hypoglykémii. Po změně místa vpichu se doporučuje monitorování glukózy v krvi a je možné zvážit úpravu dávky antidiabetik.

Hypoglykémie

Hypoglykémie se může objevit, jestliže dávka inzulínu je v poměru k jeho potřebě příliš vysoká.

Zvláštní opatrnost a intenzívní monitorování hladiny glukózy v krvi se doporučuje u těch pacientů, u kterých mohou být hypoglykemické epizody zvláště klinicky významné: u pacientů s významnými stenózami koronárních arterií nebo krevních cév zásobujících mozek (riziko kardiálních nebo cerebrálních komplikací hypoglykémie) stejně jako u pacientů s proliferativní retinopatií, zvláště není-li léčena fotokoagulací (riziko přechodné amaurózy vyvolané hypoglykémií).

Pacienti by měli být obeznámeni s okolnostmi, za kterých jsou varovné příznaky hypoglykémie oslabeny. Varovné symptomy hypoglykémie mohou být změněny, být méně výrazné nebo zcela chybět u některých rizikových skupin. K nim patří pacienti:

• u kterých byla glykemická kontrola význačně zlepšena,
• u kterých se hypoglykémie vyvíjí postupně,
• starší pacienti,
• po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský inzulín
• u kterých je přítomna autonomní neuropatie,
• s dlouhou anamnézou diabetu,
• trpící psychiatrickým onemocněním,
• současně léčení některými dalšími léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Takové situace mohou vést k těžké hypoglykémii (a možné ztrátě vědomí), dříve než si pacient hypoglykémii stihne uvědomit.

Pokud jsou zaznamenány normální nebo snížené hladiny glykovaného hemoglobinu, je nutno vzít v úvahu možnost rekurentních, nerozpoznaných (zejména nočních) epizod hypoglykémie.

Nezbytnými předpoklady pro snížení rizika hypoglykémie jsou dodržování dávkování a dietního režimu pacientem, správné podávání inzulínu a schopnost pacienta rozpoznat příznaky hypoglykémie. Faktory zvyšující sklon k hypoglykémii mohou vyžadovat zvlášť pečlivé sledování a mohou si vynutit úpravu dávky. Patří mezi ně:

• změna oblasti aplikace,
• zlepšení citlivosti k inzulínu (např. odstraněním stresových faktorů),
• nezvyklá, zvýšená nebo prodloužená fyzická aktivita,
• přidružené nemoci (např. zvracení, průjem),
• neadekvátní příjem potravy,
• vynechání jídla,
• konzumace alkoholu,
• některé nekompenzované poruchy endokrinního systému (např. u hypotyreózy a u nedostatečnosti adenohypofýzy nebo adrenokortikální nedostatečnosti),
• současná léčba některými jinými léčivými přípravky (viz sekce 4.5).

Poruchy inzulínové pumpy

Jestliže je katetr pumpy úplně ucpaný, během několika hodin se mohou vyvinout hyperglykémie, ketoacidóza a kóma. Kdykoliv pacient zaznamená rychlý nárůst hladiny glukózy v krvi, který nereaguje na bolusovou dávku, musí být provedena kontrola možného ucpání katetru.

Pro případ špatného fungování pumpy musí mít pacienti vždy u sebe k dispozici injekční zařízení (injekční stříkačku nebo pero) a insulin pro subkutánní injekci. Pro podrobné informace o bezpečnostních opatřeních používaných pump se podívejte do operační příručky.

Interkurentní nemoci

Přidružené nemoci vyžadují intenzívní metabolický monitoring. V mnoha případech jsou indikovány testy na ketolátky v moči a často je nutná úprava dávky inzulínu. Potřeba inzulínu je často zvýšená. Pacienti s diabetem typu I musí pokračovat v pravidelném režimu příjmu alespoň malého množství sacharidů, dokonce i tehdy, když jsou schopni jíst pouze málo nebo nejí vůbec, nebo zvrací atd. a nesmějí nikdy vynechat inzulín úplně.

Chyby v medikaci

Byly hlášeny chyby v léčbě, kdy byly omylem podány jiné lékové formy přípravku Insuman nebo jiné inzulíny. Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů.

Kombinace přípravku Insuman s pioglitazonem

Zejména u pacientů s rizikovými faktory pro vznik srdečního selhání byly při podávání pioglitazonu v kombinaci s inzulínem hlášeny případy srdečního selhání. To je třeba mít na paměti, pokud je zvažována léčba přípravkem Insuman v kombinaci s pioglitazonem. Jestliže je tato kombinace použita, je třeba pacienty sledovat, zda se u nich neobjevují známky a příznaky srdečního selhání, zvýšení hmotnosti a edém. Dojde-li k jakémukoli zhoršení srdečních příznaků, je zapotřebí léčbu pioglitazonem ukončit.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Řada látek ovlivňuje metabolismus glukózy a může vyžadovat úpravu dávky lidského inzulínu.

Mezi látky, které mohou zvýšit hypoglykemický účinek a zvýšit náchylnost k hypoglykémii, patří perorální antidiabetika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), disopyramid, fibráty, fluoxetin, inhibitory monoaminooxidázy (MAO), pentoxifylin, propoxyfen, salicyláty a sulfonamidová antibiotika.

Mezi látky, které mohou snižovat hypoglykemický účinek, patří kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, estrogeny a progestogeny (např. perorální antikoncepce), deriváty fenothiazinu, somatropin, sympatomimetika (např. epinefrin [adrenalin], salbutamol, terbutalin), thyreoidní hormony, inhibitory proteáz a atypická antipsychotika (např. olanzapin a klozapin).

Beta-blokátory, klonidin, soli lithia nebo alkohol mohou buď zesílit, nebo oslabit hypoglykemický účinek inzulínu. Pentamidin může vyvolat hypoglykémii, kterou může někdy následovat hyperglykémie.

Navíc vlivem sympatolytických léčivých přípravků, jako jsou beta-blokátory, klonidin, guanetidin a reserpin, mohou být známky adrenergní kontraregulace sníženy nebo mohou zcela chybět.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o podávání lidského inzulínu během těhotenství. Inzulín neprochází placentární bariérou. Při předepisování těhotným ženám je nutno postupovat opatrně.

Je nutné, aby byla u pacientek s preexistujícím diabetem nebo s těhotenským diabetem udržována dobrá metabolická kontrola. Potřeba inzulínu může klesat během prvního trimestru a obecně se zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Okamžitě po porodu potřeba inzulínu rapidně poklesne (zvýšené riziko hypoglykémie). Pečlivý monitoring glukózy je nutný.

Kojení

Nepředpokládají se žádné účinky na kojence. Insuman Infusat lze během kojení používat. Kojící ženy mohou vyžadovat úpravu dávky inzulínu a diety.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje ani údaje z pokusů na zvířatech, které by se týkaly účinku lidského inzulínu na mužskou nebo ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena následkem hypoglykémie nebo hyperglykémie nebo např. následkem poruchy zraku. To může představovat riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).

Pacient by měl být obeznámen s opatřeními, zabraňujícími vzniku hypoglykémie během řízení. To je důležité zejména u těch, kteří mají sníženou nebo chybějící vnímavost k varovným příznakům hypoglykémie nebo mají časté epizody hypoglykémie. Je třeba uvážit, zda řízení nebo obsluha strojů jsou za těchto okolností vhodné.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Hypoglykémie, obecně nejčastější nežádoucí účinek inzulínové terapie, se může objevit, jestliže je dávka inzulínu vzhledem k jeho potřebě příliš vysoká. V klinických studiích a po uvedení na trh se frekvence mění podle skupin pacientů a dávkovacích režimů, proto nemůže být žádná přesná frekvence uvedena.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky, které se vyskytly během klinických studií, jsou seřazeny níže podle orgánových systémů a podle snižujícího se výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy imunitního systému

Časné alergické reakce na inzulín nebo na pomocné látky mohou být život ohrožující.

Podávání inzulínu může způsobit tvorbu protilátek proti inzulínu. Ve vzácných případech může přítomnost těchto protilátek proti inzulínu vyžadovat úpravu dávkování inzulínu, aby se vyrovnala tendence k hyper- nebo hypoglykémii.

Poruchy metabolizmu a výživy

Těžké hypoglykemické ataky, zvláště pokud jsou rekurentní, mohou vést k neurologickému poškození. Dlouhotrvající nebo těžké hypoglykemické epizody mohou být život ohrožující.

U mnoha pacientů předcházejí příznakům neuroglykopenie známky adrenergní kontraregulace. Obecně platí, že čím větší a rychlejší je pokles glukózy v krvi, tím výraznější je jev kontraregulace a jeho symptomy.

Inzulín může způsobit retenci sodíku a vznik otoků, zvláště je-li předchozí špatná metabolická kontrola zlepšena intenzívní inzulínovou terapií.

Poruchy oka

Výrazná změna v glykémii může být příčinou přechodného zhoršení zraku, způsobeného přechodnou změnou napětí a indexu lomu v čočkách.

Dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie. Avšak zintenzivnění inzulínové terapie s náhlým zlepšením glykemické kontroly může být spojeno s přechodným zhoršením diabetické retinopatie.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

V místě vpichu se může vyvinout lipodystrofie a kožní amyloidóza zpomalující lokální absorpci inzulínu. Plynulé střídání místa vpichu v oblasti podání může pomoci omezit tyto reakce nebo jim zabránit (viz bod 4.4).

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Většina mírných reakcí na inzulín v místě vpichu obvykle odezní během několika dnů nebo několika týdnů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Předávkování inzulínu může vést k těžké a někdy dlouhodobé a život ohrožující hypoglykémii.

Léčba

Mírné hypoglykemické epizody mohou být obvykle zvládnuty perorálním podáním sacharidů. Může být potřeba upravit dávkování léčivého přípravku, dietní režim nebo fyzickou aktivitu.

Závažnější epizody spojené s kómatem, křečemi nebo neurologickou poruchou mohou být léčeny podaným glukagonem nebo intravenózně podanou koncentrovanou glukózou. Dlouhodobé podávání sacharidů a sledování stavu je nezbytné, protože hypoglykémie se může po zjevném klinickém zlepšení opakovat.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzulíny a analogy rychle působící, k injekční aplikaci, ATC kód: A10AB01.

Mechanismus účinku

Inzulín

• snižuje hladinu glukózy v krvi a podporuje anabolické účinky, stejně jako potlačuje katabolické účinky,
• zvyšuje přesun glukózy do buněk stejně jako tvorbu glykogenu ve svalech a játrech a zlepšuje utilizaci pyruvátu. To inhibuje glykogenolýzu a glukoneogenezu,
• zvyšuje lipogenezu v játrech a v tukové tkáni a inhibuje lipolýzu,
• podporuje vychytávání aminokyselin buňkami a podporuje syntézu proteinů,
• zvyšuje vychytávání draslíku buňkami.

Farmakodynamické účinky

Insuman Infusat je inzulín s rychlým nástupem a krátkým trváním účinku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých jedinců je sérový poločas inzulínu přibližně 4 až 6 minut. U pacientů s těžkou renální nedostatečností je delší. Je však třeba si uvědomit, že farmakokinetika inzulínu neodráží jeho metabolický účinek.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita byla studována po subkutánním podání na krysách. Nebyly prokázány žádné známky toxického účinku. Studie lokální tolerance po subkutánním a intramuskulárním podání u králíků nepodávají žádná význačná zjištění. Studie farmakodynamických účinků následujících po subkutánním podání u králíků a psů ukázaly očekávané hypoglykemické reakce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Fenol,

chlorid zinečnatý,

trometamol,

poloxamer 171,

glycerol,

hydroxid sodný,

kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH),

voda na injekci.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Insuman Infusat nesmí být míchán s roztoky obsahujícími redukční činidla, jako jsou thioly a siřičitany.

Míchání inzulínů

Insuman Infusat nesmí být míchán s jinými inzulíny ani inzulínovými analogy.

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do roztoku inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

6.3 Doba použitelnosti

Insuman Infusat 100 IU/ml v injekční lahvičce

3 roky.

Inzulín, kterým byl naplněn rezervoár infuzní pumpy, může být užíván po dobu 2 týdnů od naplnění.

Doba použitelnosti po prvním použití injekční lahvičky

Přípravek může být uchováván až čtyři týdny při teplotě do 25°C a mimo přímé teplo nebo světlo. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Doporučuje se zaznamenat na obal datum prvního použití z injekční lahvičky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C).

Chraňte před mrazem.

Neukládejte Insuman Infusat do blízkosti mrazicího boxu nebo mrazicí vložky. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Otevřené injekční lahvičky

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Insuman Infusat 100 IU/ml v injekční lahvičce

10 ml roztoku v injekční lahvičce (bezbarvé sklo typu I) s pertlem (hliník), zátkou (guma, chlorobutyl (typ I)) a odtrhávacím víčkem (polypropylen).

Dostupná jsou balení s 3 injekčními lahvičkami.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Insuman Infusat 100 IU/ml v injekční lahvičce

Insuman Infusat smí být podán pouze je-li roztok čirý, bezbarvý, bez viditelných pevných částic, a má-li konzistenci vody.

Pro použití v infúzní pumpě je Insuman Infusat v injekční lahvičce plněn do sterilních zásobních vložek pumpy. Zásobní vložka smí být použita pouze jednou.

Před použitím musí být naplněná zásobní vložka ponechána při pokojové teplotě po dobu 1 až 2 hodin. Vzduchové bubliny se musí před zahájením infúze odstranit (viz operační manuál pro pumpu).

Pokud infúzní pumpa selže, může být roztok natažen ze zásobní vložky do injekční stříkačky (vhodné pro inzulín 100 IU/ml) a injikován.

Insuman Infusat se nesmí používat do peristaltických pump se silikonovými hadičkami. Kontraindikace související s používáním inzulínových pump jsou uvedeny v technickém manuálu pumpy.

Je třeba pamatovat na to, že neutrální normální inzulín se vysráží při pH přibližně 4,5 až 6,5.

Před každým podáním injekce musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně humánních inzulínů a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/030/053

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21.02.1997

Datum posledního prodloužení registrace: 21.02.2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Insuman Implantable 400 IU/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 400 IU insulinum humanum* (odpovídá 14 mg). Jedna injekční lahvička s 10 ml roztoku obsahuje 4 000 IU inzulínu. Jedna IU (mezinárodní jednotka) odpovídá 0,035 mg bezvodého lidského inzulínu.

Insuman Implantable je neutrální roztok inzulínu (normální inzulín).

*Lidský inzulín se vyrábí technologií rekombinantní DNA v Escherichia coli.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok (infuze).

Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Insuman Implantable je indikován k léčbě dospělých pacientů s diabetem mellitem typu 1, u nichž není možné dosáhnout kontroly léčbou subkutánním inzulínem (včetně použití pumpy), a onemocnění se projevuje častou jinak nevysvětlitelnou závažnou hyper- a/nebo hypoglykemií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Předepisování tohoto léčivého přípravku je omezeno pouze na centra disponující certifikátem Medtronic, která jsou příslušným způsobem školena pro použití implantovatelné pumpy Medtronic MiniMed.

Použití přípravku Insuman Implantable je možné pouze pod dohledem lékaře specializovaného na diabetes, který má zkušenosti s intraperitoneálním podáváním inzulínu.

Dávkování

Požadované hladiny glukózy v krvi a dávkování inzulínu musí být určeny individuálně a upraveny tak, aby vyhovovaly dietě, fyzické aktivitě a životnímu stylu pacienta. V několika týdnech po implantaci pumpy je často nutné dávky inzulínu několikrát upravovat pod přísným dohledem lékaře.

Pumpa není spojena s glukometrem, a proto pacienti musí být poučeni o nutnosti pečlivého vedení léčby a provádění kontroly hladiny glukózy v krvi alespoň čtyřikrát denně pro zjištění potenciální závady pumpy, monitorování kontroly glykémie a určení potřebných dávek inzulínu.

Denní dávky a časový rozvrh podávání

Pro dávkování inzulínu nejsou pevná pravidla. Část denní dávky inzulínu („bazální dávka“) je dodávána kontinuálně implantovanou infuzní pumpou a zbývající část denní dávky si podává pacient pomocí téže pumpy jako bolus před jídlem. Základní metabolický požadavek je obvykle 40 % až 60 % celkové denní potřeby inzulínu. Změny bazálních a bolusových dávek jsou kontrolovány pomocí malé přenosné jednotky PPC (Personal Pump Communicator), která komunikuje s pumpou rádiovými vlnami. Podrobné instrukce popisující zacházení s pumpou, její funkce a nezbytná bezpečnostní opatření jsou uvedeny v Příručce pro lékaře, která je k infuzní pumpě přiložena.

Doba pro opětovné naplnění pumpy

K opětovnému plnění je třeba přistoupit každých 40 až 45 dní. Kvůli stabilitě inzulínu po otevření před použitím nesmí být doba mezi dvěma plněními delší než 45 dní. Podle potřeby inzulínu u konkrétního pacienta může být nutné i častější plnění.

Převedení na Insuman Implantable

Při změně inzulínového přípravku za jiný může být zapotřebí upravit dávkovací režim. To se vztahuje například na převedení:

• ze zvířecího inzulínu (především bovinního inzulínu) na humánní inzulín
• z jednoho inzulínového přípravku na jiný
• z režimu zahrnujícího pouze normální inzulín na režim s dlouhodobě působícím inzulínem. Potřeba úpravy (např. snížení) dávky může nastat okamžitě po převodu. Eventuálně se může vyvinout postupně během období několika týdnů.

Po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský může být nutné snížení dávky především u pacientů, kteří:

• byli již dříve kontrolováni na poměrně nízkých hladinách krevního cukru,
• mají sklon k hypoglykémii,
• dříve potřebovali vyšší dávky inzulínu v důsledku přítomnosti protilátek proti inzulínu.

Během převodu a v počátečních týdnech po něm je doporučen důsledný metabolický monitoring. U pacientů, u kterých jsou požadavky vysokých dávek inzulínu z důvodu přítomnosti protilátek proti inzulínu, musí být při převodu zvažován lékařský dohled v nemocnici nebo v podobném zařízení.

Druhotná úprava dávky

Zlepšení metabolické kontroly může mít za následek zvýšení citlivosti k inzulínu, vedoucí ke snížení jeho potřeby. Úprava dávky může být nutná, například:

• když se změní tělesná hmotnost pacienta,
• když se změní životní styl pacienta,
• nastanou další okolnosti, které mohou podnítit zvýšený sklon k hypo- nebo hyperglykémii (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Starší pacienti (≥ 65 let)

U starších pacientů může progresivní zhoršování renálních funkcí vést k plynulému snižování potřeby inzulínu.

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin může být potřeba inzulínu menší z důvodu sníženého metabolismu inzulínu.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater může být potřeba inzulínu snížena z důvodu snížené kapacity pro glukoneogenezu a sníženého metabolismu inzulínu.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici žádné údaje. Bezpečnost a účinnost přípravku Insuman Implantable (intraperitoneální podání) u pediatrických pacientů dosud nebyla stanovena. U pacientů, kteří ještě nedosáhli vzrůstu dospělého pacienta, je přípravek Insuman Implantable kontraindikován (viz body 4.3 a 4.4).

Způsob podání

Insuman Implantable lze použít pouze v implantované pumpě Medtronic MiniMed. Insuman Implantable se smí podat pouze intraperitoneálně. Jiné způsoby podání (např. injekce) jsou kontraindikovány.

Insuman Implantable je určen pouze pro intraperitoneální použití ve spojení s pumpou Medtronic MiniMed Implantable dodávanou firmou Medtronic MiniMed, která dávkuje inzulín přímo do peritoneální dutiny.

Insuman Implantable se nesmí používat s jinými pumpami než Medtronic MiniMed Implantable (externími ani implantovatelnými), ani s žádným jiným zdravotnickým prostředkem včetně jehel (viz bod 6.6).

Opětovné plnění pumpy

Doplňování pumpy má být prováděno aseptickou technikou a má probíhat v centrech certifikovaných firmou Medtronic. Plnění zásobníku musí provádět školený a kvalifikovaný personál za dodržení instrukcí výrobce pumpy. Ve zdravotnickém zařízení musí být respektovány standardní operační postupy pro přípravu kůže, aby se zabránilo mikrobiální kontaminaci a infekci. Všechny roztoky, které budou použity v pumpě, musí být před naplněním pumpy řádně zbaveny plynu, aby se předešlo agregaci inzulínu a podání nedostatečné dávky. Injekční lahvičky s inzulínem je třeba minimálně 4 hodiny a ne déle než 24 hodin před použitím vyjmout z chladničky a uchovávat je při pokojové teplotě v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Roztok inzulínu musí být poté zbaven plynu dle příslušné procedury popsané v Příručce pro lékaře.

V rámci opětovného plnění musí být z pumpy odstraněn zbývající inzulín a pumpa se naplní novým inzulínem. Bez ohledu na potřeby pacienta bude zásobník úplně plný (přibližně 15 ml nebo 6 000 jednotek přípravku Insuman Implantable). Zbývající inzulín a nový inzulín musí být zváženy za účelem záznamu do Seznamu opětovných plnění a musí být spočteno kritérium přesnosti opětovného plnění. Další podrobnoti o zacházení viz bod 6.6 a instrukce uvedené v Příručce pro lékaře.

Promývání pumpy

Všechny roztoky přidávané do pumpy musí být předem řádně zbaveny plynu, aby nedocházelo k hromadění inzulínu a nedostatečné dodávce.

K rozpuštění usazenin inzulínu v zásobníku pumpy, v čerpacím mechanismu a v katetru s bočním portem se používá promytí roztokem 0,1 M hydroxidu sodného. Doporučujeme provádět promytí jednou za 6 měsíců.

Promytí lze provést i dříve, například pokud se při doplňování zjistí nedostatečná dodávka nebo pokud není dostatečně zvládána glykemie. Je nutno zjistit, zda je problém způsoben pumpou nebo katetrem.

• V případě, že je nedostatečná dodávka inzulínu zapříčiněna blokací katetru, lze katetr s bočním portem promýt 5 - 10 ml sterilního promývacího roztoku.
• V případě, že je nedostatečná dodávka inzulínu zapříčiněna problémem s pumpou, proveďte promytí.

Další podrobnosti týkající se zacházení s přípravkem viz bod 6.6 a pokyny v Příručce pro lékaře.

Insuman Implantable je vysoce koncentrovaný inzulínový přípravek

Insuman Implantable obsahuje v jednom mililitru 400 mezinárodních jednotek inzulínu. Před použitím je nutno podle štítku na injekční lahvičce s inzulínem ověřit, že jde o správný inzulín pro zamýšlenou cestu podání.

Pacienti by měli být informováni o vysoké koncentraci inzulínu v přípravku Imsuman Implantable (400 IU/ml) ve srovnání s jinými inzulíny v injekčních lahvičkách nebo zásobních vložkách (obvykle 100 IU/ ml).

Míchání inzulínů

Insuman Implantable nesmí být míchán s jinými inzulíny ani inzulínovými analogy.

4.3 Kontraindikace

Insuman Implantable

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Jiný způsob podání (např. injekce).

Implantovaná pumpa Medtronic MiniMed

Hypersenzitivity na slitinu titanu, polysulfonové nebo silikonové materiály použité k výrobě součástí implantované pumpy.

Podání jiných léčivých přípravků s inzulínem prostřednictvím implantované pumpy Medtronic MiniMed.

Použití u pediatrických pacientů, kteří nedosáhli vzrůstu dospělého pacienta - z důvodu velkých rozměrů pumpy (viz body 4.2 a 4.4).

Implantace pumpy u pacientů, kteří trvale žijí v nadmořské výšce vyšší než 2439 metrů (8000 stop) (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Pumpa Medtronic MiniMed se nemá implantovat pacientům se zdravotním nebo mentálním omezením, které jim nedovoluje programovat změny pumpy na základě odečtů hladiny glukózy, nebo odpovídajícím způsobem reagovat v případě problémů se systémem pumpy.

Pacienti s implantovanou pumpou Medtronic MiniMed musí být k jejímu používání kompletně vyškoleni, včetně opatření nutných v případě onemocnění, hypo- a hyperglykemie, případně selhání pumpy. Pacient si musí přečíst pokyny v Příručce pro pacienta, dodávané s pumpou, a respektovat je. Další podrobnosti týkající zacházení s pumpou viz bod 6.6.

Medicinské zobrazovací techniky

Pacientům, u nichž se očekává potřeba častého nebo rutinního zobrazování MRI nebo terapie ultrazvukem, by pumpa Medtronic MiniMed neměla být implantována.

Hypersenzitivita

Pacienti s přecitlivělostí na Insuman Implantable, pro které není k dispozici lépe tolerovaný přípravek, smějí pokračovat v léčbě pouze za přísného lékařského dohledu a je-li to nezbytné, v kombinaci s antialergickou léčbou.

U pacientů s alergií na zvířecí inzulín se doporučuje provést intradermální kožní test před převodem na Insuman Implantable, protože se musí počítat s možností zkřížené imunologické reakce.

V případě nedostatečné úpravy glykémie nebo sklonu k hyper-nebo hypoglykemickým epizodám je nutné ověřit, zda pacient dodržuje předepsaný léčebný režim a všechny další faktory předtím, než se uvažuje o úpravě dávky.

Hypoglykémie

Hypoglykémie se může objevit, jestliže dávka inzulínu je v poměru k jeho potřebě příliš vysoká.

Během 4 let klinických hodnocení implantované pumpy Medtronic MiniMed nebylo pozorováno klinicky významné předávkování inzulínem, což však tuto možnost nevylučuje. V případě závažné hypoglykemie musí pacienti okamžitě kontaktovat svého lékaře, vyškoleného na prověrky pumpy, a tento lékař musí neprodleně zjistit, zda nedošlo k blokaci katetru s následným uvolněním nahromaděného inzulínu (viz bod 6.6).

Během doplňování může dojít k subkutánnímu podání velmi malého množství inzulínu, které může vést k hypoglykemii. Pacienty je nutno informovat, aby ve dnech doplňování inzulínu pozorně sledovali hladiny glukózy v krvi (viz bod 6.6).

Zvláštní opatrnost a intenzivní monitorování hladiny glukózy v krvi se doporučuje u pacientů, kteří mohou mít hypoglykemické epizody zvláště klinicky významné: u pacientů s významnými stenózami koronárních arterií nebo krevních cév zásobujících mozek (riziko kardiálních nebo cerebrálních komplikací hypoglykémie), stejně jako u pacientů s proliferativní retinopatií, zvláště není-li léčena fotokoagulací (riziko přechodné amaurózy vyvolané hypoglykémií).

Pacienti by měli být obeznámeni s okolnostmi, za kterých jsou varovné příznaky hypoglykémie oslabeny. Varovné příznaky hypoglykémie mohou být změněny, být méně výrazné nebo zcela chybět u některých rizikových skupin. Ty zahrnují pacienty:

• u kterých byla glykemická kontrola význačně zlepšena,
• u kterých se hypoglykémie vyvíjí postupně,
• starší pacienti,
• po převodu ze zvířecího inzulínu na lidský inzulín,
• u kterých je přítomna autonomní neuropatie,
• s dlouhou anamnézou diabetu,
• trpící psychiatrickým onemocněním,
• současně léčení některými dalšími léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Takové situace mohou vést k těžké hypoglykémii (a možné ztrátě vědomí) dříve, než si pacient hypoglykémii stihne uvědomit.

Pokud jsou zaznamenány normální nebo snížené hladiny glykovaného hemoglobinu, je nutno vzít v úvahu možnost rekurentních, nerozpoznaných (zejména nočních) epizod hypoglykémie.

Nezbytnými předpoklady pro snížení rizika hypoglykémie jsou dodržování dávkování a dietního režimu pacientem, správné podávání inzulínu a schopnost pacienta rozpoznat příznaky hypoglykémie. Faktory zvyšující sklon k hypoglykémii mohou vyžadovat zvlášť pečlivé sledování a mohou si vynutit úpravu dávky. Patří mezi ně:

• zlepšení citlivosti k inzulínu (např. odstraněním stresových faktorů),
• nezvyklá, zvýšená nebo prodloužená fyzická aktivita,
• přidružené nemoci (např. zvracení, průjem),
• neadekvátní příjem potravy,
• vynechání jídla,
• konzumace alkoholu,
• některé nekompenzované poruchy endokrinního systému (např. u hypotyreózy a u nedostatečnosti adenohypofýzy nebo adrenokortikální nedostatečnosti),
• současná léčba některými jinými léčivými přípravky (viz bod 4.5).

Hyperglykémie

O inzulínu je známo, že může při chemickém a/nebo fyzickém zatížení, např. vysokými teplotami nebo třesením, tvořit sraženiny, fibrily a gelovité struktury. Ty mohou způsobit ucpání implantované pumpy a nedostatečnou dodávku inzulínu. Do několika hodin od selhání systému pumpy může nastat hyperglykémie, ketoacidóza a kóma. Jakmile si pacienti všimnou rychlého zvyšování hladiny krevního cukru, které nereaguje na bolusovou dávku inzulínu, musí kontaktovat vyškoleného lékaře, který prověří možnost ucpání pumpy. Rezistentní hyperglykémii musí pacient korigovat standardní dávkou subkutánně podaného inzulínu.

Promývání pumpy s cílem předejít podání nedostatečné dávky

Aby se předešlo podání nedostatečné dávky inzulínu v důsledku nahromadění usazenin inzulínu uvnitř mechanismu pumpy, doporučuje se provést každých 6 měsíců promývací proceduru. Promytí lze provést i dříve, například při podezření na nedostatečnou dodávku poté, co vypočtená přesnost doplnění klesne pod 85 %. Eventuální podání nedostatečné dávky inzulínu implantovanou pumpou Medtronic MiniMed může vést k zvýšení programované denní dávky inzulínu, k obtížím s udržováním euglykemie, refraktorní hyperglykemii a stále nižší přesnosti doplňování zásobníku. Informace jsou uvedeny v bodě 6.6 a v Příručce pro lékaře popisující zjišťování potenciálních problémů se systémem pumpy, které mohou vést k nedostatečnému dávkování inzulínu, včetně způsobu nápravy a předcházení nedostatečného dávkování inzulínu.

Většině nežádoucích účinků spojovaných s implantovanou pumpou Medtronic MiniMed lze předejít promýváním, které provádí lékař. Pacienti se o svůj diabetes musí starat a nejméně 4x denně si měřit hladinu krevního cukru, aby dokázali odhalit a předejít hyperglykémii a potenciální diabetické ketoacidóze při nedostatečné dodávce inzulínu pumpou.

Pacient má při diagnostice a korekci hyperglykémie související s fungováním pumpy významnou roli. Při změně funkčnosti pumpy by pacient měl být schopen detekovat změnu hladiny krevního cukru. Pro případ poruchy pumpy musí mít pacienti vždy k dispozici injekční zařízení (stříkačku nebo pero) a inzulín vhodný k subkutánnímu podání.

Cestování

Implantovaná pumpa Medtronic MiniMed není určena k použití v nadmořské výšce vyšší než 2439 metrů (8000 stop) ani nižší než 7,6 metrů (25 stop). Použití pumpy v těchto nadmořských výškách může vést k nadměrné nebo nedostatečné dodávce inzulínu.

Pacientům, kteří trvale žijí v nadmořské výšce nad 2439 metrů (8000 stop) nesmí být pumpa implantována (viz bod 4.3).

Pacienti, kteří plánují pobyt nebo cestování (jinými způsoby než komerčními lety v přetlakových kabinách) v nadmořské výšce nad 2439 metrů (8000 stop) nebo ponory pod 7,6 metrů (25 stop), musí být informováni o postupech, které je nutno dodržovat. Zásobník pumpy a katetr s bočním portem musí být prázdné, nesmí v nich být žádný inzulín, a pacienti si musí sami subkutánně aplikovat inzulín po celou dobu cesty/pobytu až do doby, než bude zásobník pumpy doplněn.

Pacient má být lékařem poučen, co je třeba dělat na cestách, např. v případě poruchy pumpy a dále ohledně dostupnosti inzulínu a míst, kde lze provést doplnění, a také koho kontaktovat v případě nouze. Pro pacienta musí být dostupná alternativní metoda aplikace inzulínu, např. pacient musí být vybaven inzulínem o koncentraci 100 IU/ml, prostředky a doplňky pro subkutánní podání.

Infekce v oblasti implantované pumpy se zásobníkem

Veškeré výkony se musí provádět za sterilních podmínek. Aby nedošlo k mikrobiální kontaminaci a infekci, musí být pokožka asepticky připravena v souladu se standardními sterilizačními operačními postupy ve zdravotnickém zařízení. Kromě toho je nutná antibiotická profylaxe před i po implantaci pumpy, aby se omezilo riziko infekce v oblasti implantované pumpy. Nedodržení těchto podmínek může vést k infekci v okolí pumpy s následnou nutností pumpu z těla vyjmout (viz bod 4.8).

Kožní eroze

Implantovaná pumpa může poškodit pokožku a projít až na její povrch, což vede k infekci místa implantace a k nutnosti vyjmutí pumpy z těla. Riziko kožní eroze v místě implantace lze snížit výběrem vhodného místa implantace, dodržováním sterilního postupu při implantaci, antibiotickou profylaxí a neustálým nošením abdominálního pásu, dokud nevznikne stabilní kapsa (což trvá přibližně 1 měsíc) (viz bod 4.8).

Abnormální hojení

Po implantaci zařízení může nastat abnormální hojení místa operačního výkonu. Riziko lze omezit neustálým nošením abdominálního pásu, dokud nevznikne stabilní kapsa (což trvá přibližně 1 měsíc) a omezením aktivit pacienta v době bezprostředně po implantaci.

Lokální jaterní steatóza

Po intraperitoneálním podávání inzulínu byla pozorována lokální jaterní steatóza, pokud byl katetr umístěn velmi blízko vazivového obalu jater nebo přímo do něj. Po zastavení infuze inzulínu nebo vyjmutí či přemístění peritoneálního katetru je lokální jaterní steatóza zřejmě reverzibilní a nemá klinické dopady (viz bod 4.8).

Protilátky proti inzulínu

U pacientů léčených implantovanou pumpou Medtronic MiniMed byla hlášena přítomnost protilátek. Intraperitoneální podávání inzulínu pravděpodobně vyvolá tvorbu protilátek proti inzulínu. Existence těchto inzulínových protilátek může vyžadovat úpravu dávky inzulínu tak, aby byla korigována tendence k hyper- nebo hypoglykémii (viz bod 4.8).

Interkurentní nemoci

Přidružené nemoci vyžadují intenzívní metabolický monitoring. V mnoha případech jsou indikovány testy na ketolátky v moči a často je nutná úprava dávky inzulínu. Potřeba inzulínu je často zvýšená. Pacienti s diabetem typu I musí pokračovat v pravidelném režimu příjmu alespoň malého množství sacharidů (jídlo nebo pití), dokonce i tehdy, když jsou schopni jíst pouze málo nebo nejí vůbec, nebo zvrací atd. a nesmějí nikdy vynechat inzulín úplně.

Chyby v medikaci

Byly hlášeny chyby v léčbě, kdy byly omylem podány subkutánní formy přípravku Insuman nebo jiné inzulíny. Před každým podáním musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně přípravku Insuman Implantable a jiných inzulínů (viz bod 6.6).

Pediatrická populace

S ohledem na velké rozměry implantované pumpy je použití přípravku Insuman Implantable kontraindikováno u pediatrických pacientů, kteří nedosáhli vzrůstu dospělého pacienta (viz body 4.2 a 4.3).

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Řada látek ovlivňuje metabolismus glukózy a může vyžadovat úpravu dávky lidského inzulínu.

Mezi látky, které mohou zvýšit hypoglykemický účinek a zvýšit náchylnost k hypoglykémii, patří perorální antidiabetika, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), disopyramid, fibráty, fluoxetin, inhibitory monoaminooxidázy (MAO), pentoxifylin, propoxyfen, salicyláty a sulfonamidová antibiotika.

Mezi látky, které mohou snižovat hypoglykemický účinek, patří kortikosteroidy, danazol, diazoxid, diuretika, glukagon, isoniazid, estrogeny a progestogeny (např. perorální antikoncepce), deriváty fenothiazinu, somatropin, sympatomimetika (např. epinefrin [adrenalin], salbutamol, terbutalin), thyreoidní hormony, inhibitory proteáz a atypická antipsychotika (např. olanzapin a klozapin).

Beta-blokátory, klonidin, soli lithia nebo alkohol mohou buď zesílit, nebo oslabit hypoglykemický účinek inzulínu.

Pentamidin může vyvolat hypoglykémii, kterou může někdy následovat hyperglykémie.

Navíc vlivem sympatolytických léčivých přípravků, jako jsou beta-blokátory, klonidin, guanetidin a reserpin, mohou být známky adrenergní kontraregulace sníženy nebo mohou zcela chybět.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici klinické údaje o subkutánním podávání lidského inzulínu během těhotenství. Inzulín neprochází placentární bariérou.

Nebyl stanoven bezpečnostní profil přípravku Insuman Implantable při intraperitoneálním podávání v těhotenství.

Ženy ve fertilním věku s implantovanou pumpou nebo kandidátky na implantaci musí informovat svého lékaře, pokud zvažují otěhotnění.

Při předepisování přípravku těhotným ženám je nutná opatrnost. Přípravek Insuman Implantable se nesmí používat během těhotenství, pokud klinický stav pacientky přímo nevyžaduje léčbu přípravkem Insuman Implantable.

U pacientek s preexistujícím diabetem nebo s těhotenským diabetem je nutné v průběhu těhotenství udržovat dobrou metabolickou kontrolu. Potřeba inzulínu může klesat během prvního trimestru a obecně se zvyšuje během druhého a třetího trimestru. Okamžitě po porodu potřeba inzulínu rapidně poklesne (zvýšené riziko hypoglykémie). Pečlivý monitoring glukózy je nutný.

Kojení

Nepředpokládají se žádné účinky na kojence. Insuman Implantable lze během kojení používat. Kojící ženy mohou vyžadovat úpravu dávky inzulínu a diety.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje ani údaje z pokusů na zvířatech, které by se týkaly účinku lidského inzulínu na mužskou nebo ženskou fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být zhoršena následkem hypoglykémie, hyperglykémie nebo např. následkem poruchy zraku. To může představovat riziko v situacích, kde jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. při řízení vozidla nebo obsluze strojů).

Pacienti mají být obeznámeni s opatřeními zabraňujícími vzniku hypoglykémie během řízení. To je důležité zejména u pacientů, kteří mají sníženou nebo chybějící vnímavost k varovným příznakům hypoglykémie nebo mají časté epizody hypoglykémie. Je třeba zvážit, zda řízení nebo obsluha strojů jsou za těchto okolností vhodné.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Hypoglykémie, obecně nejčastější nežádoucí účinek inzulínové terapie, se může objevit, jestliže je dávka inzulínu vzhledem k jeho potřebě příliš vysoká. Frekvence tohoto účinku se mění podle skupin pacientů a dávkovacích režimů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V průběhu 6měsíční srovnávací studie fáze III (HUBIN_L_05335) zaměřené na podávání přípravku Insuman Implantable v implantované pumpě Medtronic MiniMed, která zahrnovala 84 pacientů ve věku od 26 do 80 let (viz bod 5.1) a z klinických zkušeností s humánním inzulínem 100 IU/ml a 40 IU/ml byly pozorovány následující nežádoucí účinky.

Následující nežádoucí účinky, které se vyskytly během klinických studií, jsou seřazeny níže podle orgánových systémů a podle snižujícího se výskytu: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Nežádoucí účinky zjištěné ve studii HUBIN_L_05335 s humánním inzulínem 400 IU/ml a klinické zkušenosti s humánním inzulínem 100 IU/ml a 40 IU/ml.

Při použití implantované pumpy Medtronic MiniMed ve dvou studiích fáze III (viz bod 5.1) byly hlášeny následující nežádoucí účinky.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky a technické stížnosti na produkt související s dávkovacím systémem (včetně nežádoucích účinků souvisejících s chirurgickou implantací a údržbou zařízení).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy imunitního systému

Časné alergické reakce na inzulín nebo na pomocné látky mohou být život ohrožující.

Protilátky proti inzulínu: Omezené údaje z klinické studie s intraperitoneálním podáváním přípravku Insuman Implantable nenaznačují, že by zvýšené hladiny protilátek proti inzulínu souvisely se syndromem z protilátek proti inzulínu nebo se závažnými nežádoucími účinky (viz bod 4.4).

Poruchy metabolismu a výživy

Závažné hypoglykemické ataky, zvláště pokud jsou rekurentní, mohou vést k neurologickému poškození. Dlouhotrvající nebo těžké hypoglykemické epizody mohou být život ohrožující.

U mnoha pacientů předcházejí příznakům neuroglykopenie známky adrenergní kontraregulace. Obecně platí, že čím větší a rychlejší je pokles glukózy v krvi, tím výraznější je jev kontraregulace a jeho symptomy.

Inzulín může způsobit retenci sodíku a vznik otoků, zvláště je-li předchozí špatná metabolická kontrola zlepšena intenzívní inzulínovou terapií.

Poruchy oka

Výrazná změna v glykémii může být příčinou přechodného zhoršení zraku, způsobeného přechodnou změnou napětí a indexu lomu v čočkách.

Dlouhodobé zlepšení glykemické kontroly snižuje riziko progrese diabetické retinopatie. Avšak zintenzivnění inzulínové terapie s náhlým zlepšením glykemické kontroly může být spojeno s přechodným zhoršením diabetické retinopatie.

Poruchy jater a žlučových cest

U několika málo pacientů, kterým byl podáván polosyntetický humánní inzulín, byla hlášena lokální jaterní steatóza, pokud se katetr nacházel v těsné blízkosti jater.

Při upevnění hrotu katetru v obalu jater podávání inzulínu intraperitoneální cestou spojeno se zvýšeným rizikem lokální jaterní steatózy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Předávkování inzulínem může vést k těžké a někdy dlouhodobé a život ohrožující hypoglykémii.

Léčba

Mírné hypoglykemické epizody mohou být obvykle zvládnuty perorálním podáním sacharidů. Může být potřeba upravit dávkování léčivého přípravku, dietní režim nebo fyzickou aktivitu.

Závažnější epizody spojené s kómatem, křečemi nebo neurologickou poruchou mohou být léčeny podaným glukagonem nebo intravenózně podanou koncentrovanou glukózou. Dlouhodobé podávání sacharidů a sledování stavu je nezbytné, protože hypoglykémie se může po zjevném klinickém zlepšení opakovat.

Lékař musí naprogramovat specifická omezení pro bazální dávku a tzv. bolusová množství inzulínu. Tato omezení jsou nezbytná pro určitou kontrolu pacientovy schopnosti programovat vlastní režim inzulínové léčby, a aby se předešlo předávkování. Navíc, pokud se pacient pokusí během jedné hodiny aplikovat více než 2,5násobek naprogramovaného maximálního bolusového množství, PPC pacienta varuje zobrazením hlášení „HOURLY MAX EXCEEDED“ (Překročení hodinového maxima). Příručka pro lékaře uvádí podrobné informace k programování těchto omezení.

V případě těžké hypoglykémie musí být pumpa zkontrolována vyškoleným lékařem pro možnou okluzi katetru, která vede k akumulaci inzulínu a následnému uvolnění tohoto nahromaděného inzulínu (viz body 4.4 a 6.6).

V průběhu doplňování pumpy může dojít k uložení velmi malého množství inzulínu v podkožní tkáni, což pravděpodobně povede k hypoglykémii. Pacient musí být poučen o pečlivém monitorování hladiny krevní glukózy v den doplňování pumpy (viz bod 6.6).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzulíny a analogy rychle působící, k injekční aplikaci, ATC kód: A10AB01.

Mechanismus účinku

Inzulín

• snižuje hladinu glukózy v krvi a podporuje anabolické účinky, stejně jako potlačuje katabolické účinky,
• zvyšuje přesun glukózy do buněk stejně jako tvorbu glykogenu ve svalech a játrech a zlepšuje utilizaci pyruvátu. To inhibuje glykogenolýzu a glukoneogenezu,
• zvyšuje lipogenezu v játrech a v tukové tkáni a inhibuje lipolýzu,
• podporuje vychytávání aminokyselin buňkami a podporuje syntézu proteinů,
• zvyšuje vychytávání draslíku buňkami.

Farmakodynamické účinky

Insuman Implantable je inzulín s rychlým nástupem a krátkým trváním účinku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Za účelem hodnocení klinické účinnosti a bezpečnosti přípravku Insuman Implantable ve srovnání s polosyntetickým lidským inzulínem (400 IU/ml) podávaným implantovanou pumpou Medtronic MiniMed byla provedena jednostranně zaslepená, randomizovaná, 6měsíční kontrolovaná klinická studie (HUBIN_L_05335). Do studie bylo zařazeno 168 pacientů s diabetem 1. typu, dříve léčených polosyntetickým lidským inzulínem. Před úvodní implantací pumpy bylo 72,4 % pacientů léčeno kontinuální subkutánní infuzí inzulínu (CSII) a 17,8 % subkutánní multiinjekcí. Důvodem pro zahájení kontinuální intraperitoneální infuze inzulínu (CIPII) byl v 62,7 % případů extrémně nestabilní diabetes, v 29,2 % případů hypoglykémie, v 5,0 % periferní rezistence vůči inzulínu a ve 3,1 % případů hypoglykémie plus extrémně nestabilní diabetes. Při zahájení studie byla polovina pacientů převedena na Insuman Implantable, zatímco druhá polovina pokračovala v léčbě polosyntetickým lidským inzulínem. Složeným cílovým parametrem byla změna HbA1c z výchozí hladiny a přesnost doplnění zásobníku pumpy po 4 cyklech (162 ± 21 dnů). Na základě změn hodnot HbA1c oproti výchozí hodnotě byla kontrola glykémie u pacientů léčených přípravkem Insuman Implantable podobná kontrole glykémie u pacientů léčených polosyntetickým lidským inzulínem (populace per protokol: -0,25 versus -0,12; [95% CI: -0,36; 0,11]). Používání přípravku Insuman Implantable v kontinuální intraperitoneální infuzi navíc vedlo ke stabilní kontrole glykémie u pacientů s diabetem

1. 1. typu (populace per protokol: střední hodnota poklesu: -0,25 ± 0,67; [95% CI: -0,36; 0,11]) bez zvýšení rizika závažné hypoglykémie ve srovnání s polosyntetickým lidským inzulínem (14,3 % versus 13,1 %). Přípravek Insuman Implantable v kontinuální intraperitoneální infuzi byl také podobný polosyntetickému lidskému inzulínu, pokud jde o přesnost doplnění zásobníku během 4 plnicích cyklů (populace per protokol: střední rozdíl: -3,15 ± 1,34; [95% CI: -5,81; -0,50]).

Byla provedena další 12měsíční otevřená randomizovaná kontrolovaná studie (MIP 310) zaměřená na posouzení vlivu intraperitoneálního versus subkutánního podávání inzulínu na kontrolu glykemie a frekvenci závažné hypoglykemie. Všichni zařazení pacienti byli intraperitoneálnímu podávání inzulínu poprvé vystaveni až v rámci této studie a během intenzivní terapie více multiinjekcemi v průběhu dne resp. kontinuální infuzí inzulínu u nich během 3 měsíců nedošlo ke zvýšení hladiny HbA1c. Střední výchozí hladina HbA1c byla 8,1 %. Pacienti zařazení do skupiny léčené kontinuální intraperitoneální infuzí inzulínu dostávali po dobu 180 dnů polosyntetický lidský inzulín 400 IU/ml a poté po dobu dalších 180 dnů přípravek Insuman Implantable 400 IU/ml. Podobnost intraperitoneálního podávání inzulínu se subkutánním podáváním byla prokázána obdobnou změnou hodnoty HbA1c oproti výchozí hodnotě (u kontinuálního intraperitoneálního podávání: hodnota HbA1c v den 360 byla 7,78 ± 1,04 oproti výchozí hodnotě 8,06 ± 0,77; u subkutánního podávání: hodnota HbA1c v den 360 byla 8,19 ± 0,87 oproti výchozí hodnotě 8,12 ± 0,76).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Dle literatury je u pacientů s diabetem 1. typu, kteří dostávají krátkodobé a dlouhodobé kontinuální intraperitoneální infuze inzulínu, farmakokinetika inzulínu obecně popisována jako reprodukovatelná. U pacientů s diabetem 1. a 2. typu vyvolává kontinuální intraperitoneální infuze inzulínu dřívější, kratší a vyšší maxima koncentrace volného inzulínu v plazmě, než kontinuální subkutánní infuze inzulínu.

Kontinuální infuze intraperitoneální a intravenózní cestou (kombinované údaje) vedla u pacientů s diabetem 1. typu k vyšším hodnotám koncentrace C_max volného inzulínu v plazmě, než subkutánní multiinjekce a kontinuální subkutánní infuze externí pumpou (kombinované údaje). Všechny závěry naznačují, že kontinuální intraperitoneální infuze inzulínu u pacientů s diabetem 1. typu je podobnější farmakokinetice endogenního inzulínu než subkutánní multiinjekce a kontinuální subkutánní infuze.

Po podání CIPII se neočekává žádný vliv jídla na hodnoty C_max, T_max a AUC.

Ve studii fáze III (HUBIN_L_05335) byl hodnocen farmakokinetický profil intraperitoneálně podávaného přípravku Insuman Implantable u pacientů s diabetem 1. typu po intraperitoneálním podání bolusové dávky inzulínu 10 pacientům.

Absorpce

Po intraperitoneálním podání přípravku Insuman Implantable 0,15 IU/kg byl medián hodnoty T_max 0,54 hodiny a koncentrace C_max v séru byla 210 ± 129 mikroIU/ml.

Průměrný farmakokinetický profil je znázorněn na obrázku 1.

Obrázek 1: Průměrný farmakokinetický profil sérového inzulínu u pacientů s diabetem 1. typu po dávce 0,15 IU/kg přípravku Insuman Implantable.

Eliminace

Po intraperitoneálním podání 0,15 IU/kg přípravku Insuman Implantable byl inzulín ze séra eliminován se zdánlivým poločasem 2,7 hodiny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní toxicita lidského inzulínu byla studována po subkutánním podání na potkanech. Nebyly prokázány žádné známky toxického účinku.

Nebyly provedeny žádné neklinické studie hodnotící potenciální toxicitu intraperitoneálně podávaného přípravku Insuman Implantable 400 IU/ml. Byly ale provedeny tři studie na potkanech, posuzující potenciální toxicitu intraperitoneálně podávaného polosyntetického lidského inzulínu. Ve studii na potkanech byla jednorázovou intraperitoneální injekcí podána dávka polosyntetického lidského

0 1 2 3 4

TIME - hour

inzulínu ve složení 400 IU/ml s totožnými pomocnými látkami jako u přípravku Insuman Implantable 400 IU/ml. Nenastaly žádné klinické příznaky, makroskopicky viditelné změny ani podráždění břišní dutiny. V další studii byl potkanům tentýž polosyntetický inzulín aplikován intraperitoneálně, osmotickou mini pumpou implantovanou do břišní dutiny, po dobu 6 týdnů. Nebyla pozorována žádná steatóza jater. Ve třetí studii provedené u potkanů s diabetem bylo prokázáno, že podávání vysokých dávek jiného lidského inzulínu podobného složení jako Insuman přes katetr upevněný k obalu jater může zapříčinit reverzibilní lokální jaterní steatózu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Fenol

chlorid zinečnatý

trometamol

poloxamer 171

glycerol

kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH)

hydroxid sodný (pro úpravu pH)

voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky.

Míchání inzulínů

Insuman Implantable NESMÍ být míchán s jinými inzulíny nebo inzulínovými analogy.

Je třeba se pečlivě ujistit, že se do roztoku inzulínu nedostal žádný alkohol nebo jiná dezinficiencia.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Doba použitelnosti v pumpě

Nejvýše 45 dní při 37 °C.

Plnění pumpy Medtronic MiniMed lze provádět až do data expirace přípravku Insuman Implantable

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřené injekční lahvičky

Uchovávejte v chladničce (2°C - 8°C).

Chraňte před mrazem.

Neukládejte Insuman Implantable do blízkosti mrazicího boxu nebo mrazicí vložky. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Doba použitelnosti v pumpě

Stabilita tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření je uvedena v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bezbarvá injekční lahvička (sklo typu I) uzavřená hliníkovým pertlem s odtrhávacím víčkem a gumovou chlorobutylovou zátkou.

Jedna injekční lahvička obsahuje 10 ml roztoku.

Dostupná jsou balení s 1 a 5 injekčními lahvičkami. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok smí být podán, pouze je-li čirý, bezbarvý nebo téměř bezbarvý a bez viditelných pevných částic.

Před každým podáním musí být vždy zkontrolován štítek inzulínu, aby nedošlo k záměně přípravku Insuman Implantable a jiných inzulínů (viz bod 4.4).

Insuman Implantable nesmí být používán s jinými pumpami (externími ani implantovanými) než Medtronic MiniMed ani s jinými zdravotnickými prostředky včetně stříkaček (viz bod 4.2).

Veškeré výkony se musí provádět za sterilních podmínek. Aby nedošlo k mikrobiální kontaminaci a infekci, musí být pokožka asepticky připravena v souladu se standardními sterilizačními operačními postupy ve zdravotnickém zařízení. Nedodržení těchto podmínek může vést k infekci v okolí pumpy s následnou nutností pumpu z těla vyjmout (viz bod 4.4).

Všechny roztoky, které budou použity v pumpě, musí být před naplněním pumpy řádně zbaveny plynu, aby se předešlo agregaci inzulínu a podání nedostatečné dávky. Injekční lahvičky s inzulínem je třeba minimálně 4 hodiny a ne déle než 24 hodin před použitím vyjmout z chladničky a uchovávat je při pokojové teplotě v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Roztok inzulínu musí být poté zbaven plynu dle příslušné procedury popsané v Příručce pro lékaře. Při nedokonalém odplynění všech roztoků se do pumpy může dostat vzduch a zapříčinit tak agregaci inzulínu a podání nedostatečné dávky.

Opětovné plnění pumpy

Zásobník pumpy pojme přibližně 6 000 jednotek inzulínu a každých 40 až 45 dnů je nutno inzulín doplňovat kvůli stabilitě inzulínu po otevření před použitím, případně i dříve, podle spotřeby inzulínu konkrétním pacientem.

Doplnění je nutno vždy naplánovat předem, ještě dříve, než PPC zobrazí hlášení „low reservoir“ (poloprázdný zásobník) nebo „empty reservoir“ (prázdný zásobník).

K plnění sterilního zásobníku implantované pumpy Medtronic MiniMed musí být používán výhradně přípravek Insuman Implantable, který je speciálně určený pro tento účel. Pro úplné naplnění zásobníku je potřeba použít dvě injekční lahvičky přípravku Insuman Implantable (2 x 10 ml) a je třeba zabránit vstupu vzduchu do zásobníku během doplňování. Veškerý nespotřebovaný inzulín ze zásobníku je třeba zlikvidovat v souladu s lokálními předpisy a nelze jej znovu používat.

K plnění zásobníku pumpy přípravkem Insuman Implantable se musí vždy použít doplňovací sada (stříkačka a ventil), plnicí jehly a šablona pro zjištění polohy portu, vše od společnosti Medtronic MiniMed, a sterilní promývací roztok (pufr) výrobce Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

Během doplňování zásobníku pumpy se nesmí tlačit na píst doplňovací stříkačky. Po správném usazení jehly doplňovací stříkačky v plnicím portu pumpy bude kvůli vakuu v zásobníku pumpy inzulín pasivně přecházet ze stříkačky do zásobníku. Pokud inzulín do zásobníku neproudí, může to znamenat, že zásobník je stále plný. Může to také znamenat, že jehla doplňovací stříkačky není správně usazena v plnicím portu pumpy. Tlačení na píst může v této situaci vést k nezáměrné aplikaci inzulínu do podkožní tkáně v okolí plnicího portu.

Během doplňování může dojít k subkutánní aplikaci velmi malého množství inzulínu, což může vést k hypoglykémii. Pacienty je nutno informovat, aby ve dnech doplňování inzulínu pozorně sledovali hladiny krevního cukru.

Je důležité provést záznam do doplňovací tabulky a vypočítat přesnost doplňování, což umožňuje kontrolu funkce systému. Pokud je vypočtená přesnost doplnění nižší než 85 %, svědčí to o nedostatečné dodávce inzulínu.

Podrobné pokyny k postupu opětovného plnění pumpy jsou uvedeny v Příručce pro lékaře.

Nedostatečná dodávka inzulínu

Podezření na nedostatečnou dodávka inzulínu je namístě vždy, když:

• Pacient hlásí zvýšenou spotřebu inzulínu k udržení euglykemie. To lze ověřit kontrolou denních spotřeb inzulínu na PPC při každé návštěvě lékaře.
• Dojde k refrakterní hyperglykemii.
• Při doplňování je vypočtena přesnost doplňování nižší než 85 %.

Pokud se během doplňování zjistí nedostatečná dodávka inzulínu nebo pokud je toto podezření kvůli nedostatečné kontrole hladiny krevního cukru, je nutno provést diagnostické postupy a zjistit, zda je problém způsoben pumpou (např. zaseknutý mechanismus pumpy/zpětný průtok) nebo katetrem (např. zablokováním). Měřením zdvihového objemu pumpy se testuje její funkčnost, zatímco promytím katetru se testuje jeho průchodnost. Zdvihový objem mezi 0,42 μl a 0,58 μl bez zpětného průtoku ukazuje na zablokování katetru. Jiné hodnoty zdvihového objemu, mimo uvedené rozmezí, ukazují na problém s pumpou.

Nedostatečná dodávka inzulínu způsobená ucpáním katetru

Nedostatečná dodávka inzulínu způsobená ucpáním katetru s bočním portem může nastat náhle nebo postupně. Spotřeba inzulínu a klinické příznaky se mohou shodovat s nedostatečnou dodávkou inzulínu způsobenou pumpou. Také vytvoření biofilmu na hrotu katetru s bočním portem může způsobit latentní hypoglykémii v důsledku stavu, kdy naprogramované dávky inzulínu zůstanou uvnitř tohoto biofilmu a jsou uvolněny až poté, co se nahromadí dostatečný objem inzulínu. Pro odblokování se má katetr promýt roztokem.

Katetr se promývá 5 - 10 ml sterilního promývacího pufru.

K promytí katetru se musí vždy použít doplňovací sada (stříkačka a ventil), plnicí jehly a šablona pro zjištění polohy portu, vše od společnosti Medtronic MiniMed, a sterilní promývací pufr výrobce Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

Promývání katetru se má provádět až po ověření zdvihového objemu pumpy. Při nedodržení tohoto pokynu hrozí trvalé poškození pumpy.

Při promývání katetru se katetrem manuálně protlačí 13 jednotek inzulínu, které jsou podány pacientovi. Pacienta je nutno pozorně sledovat a v případě hypoglykemie intravenózně podat glukózu nebo glykogen dle potřeby.

Po promytí a doplnění pumpy inzulínem zůstane v distální části katetru s bočním portem přibližně 13 jednotek sterilního promývacího pufru. V závislosti na hodnotách krevního cukru je nutno naprogramovat vhodné bolusové množství tak, aby byl sterilní pufr z katetru odstraněn. Po promytí je nutno nejméně jednou za 15 minut zkontrolovat hladiny glukózy v krvi. Pacient smí být propuštěn až po stabilizaci hodnot krevního cukru v bezpečném rozmezí.

Pokud není promývání úspěšné, obvykle se provádí chirurgická výměna katetru. Podrobné pokyny pro promývání katetru s bočním portem jsou uvedeny v Příručce pro lékaře.

Nedostatečná dodávka inzulínu způsobená pumpou

Tento problém se řeší promytím pumpy.

Účelem tohoto postupu je rozpustit usazený inzulín v zásobníku pumpy, mechanismu pumpy a katetru s bočním portem sterilním roztokem hydroxidu sodného 0,1 M od společnosti Medtronic MiniMed. Doporučuje se provádět promytí každých 6 měsíců nebo dle potřeby, v závislosti na přesnosti doplňování.

K promytí pumpy se musí vždy použít doplňovací sada, plnicí jehly, šablona pro zjištění polohy portu, sterilní roztok hydroxidu sodného 0,1 M od společnosti Medtronic MiniMed a sterilní promývací pufr od výrobce Sanofi-Aventis Deutschland GmbH.

Pokud promytí nevede k obnovení zdvihového objemu a přesnosti dodávky, je nutno prodloužit promývání.

K promytí katetru sterilním promývacím roztokem je možné přistoupit až po úspěšném obnovení zdvihového objemu, a poté lze pumpu znovu naplnit inzulínem.

Podrobné pokyny pro promývání najdete v Příručce pro lékaře.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/97/030/202

EU/1/97/030/203

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. února 1997

Datum posledního prodloužení registrace: 21. února 2007

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu