Feraccru 30 mg tvrdé tobolky – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Feraccru 30 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tobolka obsahuje železo 30 mg (ve formě železité soli maltolu).

Pomocná látka / Pomocné látky se známým účinkem

Jedna tobolka obsahuje 91,5 mg monohydrátu laktózy, 0,3 mg červeně Allura AC (E129) a 0,1 mg oranžové žluti (E110).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Červená tobolka (délka 19 mm, průměr 7 mm), s potiskem „30“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Feraccru je indikován k léčbě nedostatku železa u dospělých a dospívajících pacientů ve věku 12 let a starších.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší

Doporučená dávka je jedna tobolka dvakrát denně, ráno a večer, nalačno (viz bod 4.5).

Délka léčby bude záviset na závažnosti nedostatku železa, avšak obvykle je třeba alespoň 12 týdnů léčby. Doporučuje se v léčbě pokračovat, dokud je dle výsledků krevních testů třeba doplňovat zásoby železa v těle.

Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce jater nebo ledvin

U starších pacientů nebo pacientů s poruchou funkce ledvin (eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m²) není nutná úprava dávky.

Klinické údaje týkající se potřeby upravit dávku u pacientů s poruchou funkce jater a/nebo poruchou funkce ledvin (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) nejsou k dispozici.

Pediatrická populace

V současnosti dostupné údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti v pediatrické populaci jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1.

Tento léčivý přípravek nemá být používán u dětí mladších 12 let, protože tobolky neumožňují vhodné dávkování (viz bod 5.1).

Způsob podání

Perorální podání.

Tobolky se mají užívat celé a nalačno (zapít polovinou sklenice vody), neboť pokud se přípravek užívá s jídlem, absorpce železa je snížena (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hemochromatóza a jiné syndromy přetížení železem.
• Pacienti, kterým jsou opakovaně podávány krevní transfuze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Diagnóza nedostatku železa nebo anémie z nedostatku železa se má stanovit na základě krevních testů. Je důležité stanovit příčinu nedostatku železa a vyloučit jiné základní příčiny anémie, než je nedostatek železa.

Přípravek Feraccru se nedoporučuje používat u pacientů se vzplanutím zánětlivého střevního onemocnění (inflammatory bowel disease, IBD) ani u pacientů se zánětlivým střevním onemocněním s hladinou hemoglobinu (Hb) < 9,5 g/dl.

Je třeba se vyvarovat současného užívání železité soli maltolu s intravenózním železem, dimerkaprolem, chloramfenikolem nebo methyldopou (viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu; pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje rovněž červeň Allura AC (E129) a oranžovou žluť (E110), které mohou způsobit alergické reakce.

Tento lék obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tobolce, tedy je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Se železitou solí maltolu nebyly provedeny žádné studie interakcí. Na základě in vitro studie je maltol glukuronidován prostřednictvím UGT1A6 (viz bod 5.2)

Bylo prokázáno, že jídlo zabraňuje absorpci přípravku Feraccru: lék se má užívat nalačno (viz bod 4.2).

Intravenózní podávání solí železa

Pokud se perorálně podávané železo podává s tetracyklinem, absorpce železa i antibiotika může být snížena. Přípravky obsahující železo a tetracyklin se mají podávat se vzájemným odstupem 2 až 3 hodiny.

Farmakodynamické interakce

Současné podávání dimerkaprolu a železa způsobuje nefrotoxicitu (viz bod 4.4).

Současné podávání s chloramfenikolem zpomaluje plazmatickou clearance železa, začlenění železa do červených krvinek a narušuje erytropoézu (viz bod 4.4).

Současné podávání železa s methyldopou může antagonizovat hypotenzní účinek methyldopy (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Z nevelkého množství údajů týkajících se perorálního užívání trojmocného železa u těhotných žen nevyplývá, že by tato látka způsobovala malformace nebo fetotoxicitu/neonatální toxicitu. Systémová expozice intaktnímu komplexu železité soli maltolu je zanedbatelná.

Pokud je to nutné, lze zvážit užívání přípravku Ferracru v těhotenství.

Kojení

U kojených novorozenců/kojenců léčených matek nebyly prokázány žádné účinky perorálně podávaného trojmocného železa. Železitá sůl maltolu není dostupná systémově, a proto není pravděpodobné, že by přestupovala do lidského mateřského mléka. Přípravek Ferracru lze používat v období kojení, pokud je to z klinického hlediska nutné.

Fertilita

Údaje o vlivu železité soli maltolu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. Nepředpokládají se žádné účinky na fertilitu, protože systémová expozice železité soli maltolu je zanedbatelná.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ferracru nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly gastrointestinální příznaky (bolest břicha [8 %], flatulence [4 %], zácpa [4 %], abdominální diskomfort [2 %] / distenze [2 %] a průjem [3 %]), které byly většinou mírné až středně závažné intenzity. Jako závažné nežádoucí účinky byly hlášeny bolest břicha [4 %], zácpa [0,9 %] a průjem [0,9 %].

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

V tabulce 1 jsou uvedeny všechny nežádoucí účinky, které se vyskytly během dosavadních klinických studií u pacientů léčených přípravkem Feraccru.

Četnosti nežádoucích účinků jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); a velmi vzácné (< 1/10 000). Tabulka 1: Nežádoucí účinky pozorované během dosavadních klinických studií

Pediatrická populace

Bezpečnostní profil železité soli maltolu byl u pediatrických pacientů hodnocen ve dvou otevřených, randomizovaných studiích, fáze 1 a fáze 3 (viz bod 5.1). Do studie fáze 1 bylo zařazeno 37 pacientů ve věku 10 až < 18 let, kteří dostávali tobolky železité soli maltolu. Do studie fáze 3 bylo zařazeno 31 pacientů ve věku 2 až < 18 let, kteří dostávali perorální suspenzi železité soli maltolu. Celkově byl bezpečnostní profil hlášený v těchto dvou studiích v souladu s bezpečnostním profilem hlášeným u dospělých pacientů s nedostatkem železa.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování železem je nebezpečné; u dětí, kojenců a batolat může být život ohrožující a vyžaduje okamžitou pomoc.

Příznaky předávkování železem

Časné známky a příznaky zahrnují nauzeu, zvracení, bolest břicha a průjem. Zvratky a stolice mohou být šedé nebo černé. V mírných případech se časné příznaky zlepší, avšak v závažnějších případech se mohou objevit známky hypoperfuze (studené periferie a hypotenze), metabolické acidózy a systémové toxicity. V závažných případech se může znovu vyskytnout zvracení a gastrointestinální krvácení, a to až 12 hodin po požití. Hypovolemie nebo přímá kardiotoxicita mohou vyvolat šok. V tomto stádiu se objevují příznaky hepatocelulární nekrózy, např. žloutenka, krvácení, hypoglykemie, encefalopatie a metabolická acidóza s pozitivní aniontovou mezerou. Nedostatečná perfuze tkání může vést k selhání ledvin. Ve vzácných případech může zjizvení žaludku způsobující strikturu nebo pylorostenózu (samostatně nebo v kombinaci) vést k částečné nebo úplné obstrukci střev 2–5 týdnů po požití.

Požití elementárního železa v dávce 20 mg/kg je potenciálně toxické a dávka 200–250 mg/kg může vést k úmrtí. Žádná jednotlivá metoda vyšetření není zcela dostačující – je třeba vzít v úvahu jak klinické známky, tak laboratorní analýzu. Nejlepším laboratorním měřítkem závažnosti je hladina železa v séru naměřená přibližně 4 hodiny po podání.

Léčba

Mají se provést podpůrná a symptomatická opatření odrážející nejlepší standardní lékařskou péči. Má se zvážit použití deferoxaminu: podrobné informace naleznete v údajích o přípravku od výrobce. Hemodialýza neodstraňuje železo účinně, avšak měla by se zvážit jako podpůrné opatření pro akutní renální selhání, neboť usnadní odstranění komplexu železo–deferoxamin.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antianemika, perorální přípravky obsahující trojmocné železo, ATC kód: B03AB10.

Mechanismus účinku

Železitá sůl maltolu obsahuje železo ve stabilní trojmocné formě jako komplex s trimaltolovým ligandem. Tento komplex je vytvořen tak, aby kontrolovaným způsobem zabezpečoval absorpci využitelného železa ke vstřebání skrz stěnu střeva a přenos do proteinů pro transport a skladování železa v těle (transferrin a ferritin). Komplex se při vstřebání z gastrointestinálního traktu rozpadá a jako takový nevstupuje do systémového oběhu.

Klinická účinnost

Dospělí

Studie IBD

Bezpečnost a účinnost železité soli maltolu při léčbě anémie z nedostatku železa byla studována u 128 pacientů (ve věkovém rozmezí 18–76 let; 45 mužů a 83 žen) s inaktivním až mírně aktivním zánětlivým střevním onemocněním (58 pacientů s ulcerózní kolitidou a 70 pacientů s Crohnovou chorobou) a výchozími koncentracemi hemoglobinu (Hb) mezi 9,5 g/dl a 12g/dl u žen a mezi 9,5 g/dl a 13 g/dl u mužů. Pacienti byli zařazeni do jedné kombinované randomizované, placebem kontrolované klinické studie (AEGIS 1/2). 69 % pacientů s ulcerózní kolitidou mělo skóre SCCAI ≤ 2 a 31 % mělo skóre SCCAI rovno 3. 83 % pacientů s Crohnovou chorobou mělo skóre CDAI ≤ 150 a 17 % mělo skóre CDAI > 150–220. Všichni pacienti ukončili předchozí perorální užívání léčivého přípravku obsahujícího železo: více než 60 % pacientů ukončilo užívání předchozího léčivého přípravku obsahujícího železo v důsledku nežádoucích účinků. Medián doby od poslední dávky léčivého přípravku obsahujícího železo byl 22 měsíců v experimentální skupině a 17 měsíců ve skupině s placebem. U 52 % pacientů ve studii AEGIS 1 a 33 % ve studii AEGIS 2 došlo v předchozích 6 měsících ke vzplanutí nemoci. Medián (min–max) doby od posledního vzplanutí nemoci činil přibližně 7 měsíců (0,0–450 měsíců). Pacienti byli randomizováni buď do skupiny užívající 30 mg železité soli maltolu dvakrát denně nebo do kontrolní skupiny užívající odpovídající placebo po dobu 12 týdnů. Rozdíl mezi změnou od výchozí hodnoty pro železitou sůl maltolu v porovnání s placebem ve

1. 12. týdnu činil 2,25 g/dl (p < 0,0001). Po dokončení 12 týdenní placebem kontrolované fáze studií byli všichni pacienti převedeni na otevřenou léčbu železitou solí maltolu v dávce 30 mg dvakrát denně po dalších 52 týdnů.

Výsledky dalších hlavních cílových parametrů účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulka 2: Souhrn dalších hlavních cílových parametrů účinnosti (AEGIS 1/2)

* Průměrná výchozí hodnota Hb (SE): železitá sůl maltolu 11,0 (1,027) g/dl, placebo 11,1 (0,851) g/dl; ***p < 0,0001 v porovnání se skupinou užívající placebo.

90 % pacientů v podskupině s ulcerózní kolitidou (n = 29) a 69 % pacientů v podskupině s Crohnovou chorobou (n = 35) dosáhlo ve 12. týdnu zvýšení Hb o ≥ 1 g/dl. 62 % pacientů v podskupině s ulcerózní kolitidou a 51 % pacientů v podskupině s Crohnovou chorobou dosáhlo ve 12. týdnu zvýšení Hb o ≥ 2 g/dl. V obou studiích se ukázalo, že nedostatek železa je korigován zvýšenými hladinami ferritinu. Průměrné hladiny ferritinu (µg/l) u pacientů užívajících železitou sůl maltolu se plynule zlepšovaly oproti výchozí hodnotě (průměr 8,6 µg/l [směrodatná odchylka 6,77]) až do 12. týdne (průměr 26,0 µg/l [směrodatná odchylka 30,57]), s průměrným celkovým zlepšením o 17,4 µg/l. Hladina ferritinu se nadále zvyšovala při dlouhodobé léčbě železitou solí maltolu (průměr 68,9 µg/l [směrodatná odchylka 96,24] v 64. týdnu, s průměrným celkovým zlepšením o 60,3 µg/l).

Studie chronického onemocnění ledvin (CKD)

Účinnost, bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetické (PK) vlastnosti železité soli maltolu při léčbě anémie způsobené nedostatkem železa u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) byly studovány v randomizované, placebem kontrolované klinické studii fáze III (AEGIS-CKD). 167 pacientů (věkové rozmezí 30–90 let; 50 mužů a 117 žen) s eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m² a < 60 ml/min/1,73 m², výchozí hodnotou Hb ≥ 8,0 g/dl a < 11,0 g/dl a ferritinem < 250 ng/ml se saturací transferrinu (TSAT) < 25 % nebo ferritinem < 500 ng/ml s TSAT < 15 % bylo randomizováno v poměru 2 : 1 k užívání kapslí železité soli maltolu 30 mg dvakrát denně nebo placeba dvakrát denně v léčebném období 16 týdnů. Následovala otevřená fáze léčby, která zahrnovala až 36 týdnů užívání pouze železité soli maltolu.

Podávání železité soli maltolu vedlo ke klinicky a statisticky významnému zvýšení Hb oproti placebu během dvojitě zaslepeného 16 týdenního období léčby. Změna průměru získaného metodou nejmenších čtverců (LSM) v koncentraci Hb od výchozího bodu do týdně 16 byla 0,50 g/dl pro skupinu užívající železitou sůl maltolu a -0,02 g/dl pro skupinu užívající placebo se statisticky významným rozdílem LSM 0,52 (p = 0,0149).

Změna LSM v koncentraci ferritinu od výchozí hodnoty do týdne 16 s LOCF byla 25,42 µg/l pro skupinu užívající železitou sůl maltolu a -7,23 µg/l ve skupině užívající placebo, se statisticky významným rozdílem LSM 32,65 (p = 0,0007).

Pediatrická populace

Dvě klinické studie (studie fáze 1 a fáze 3) poskytují údaje o bezpečnosti a účinnosti železité soli maltolu v pediatrické populaci (viz také bod 4.8).

V randomizované, otevřené, aktivně kontrolované studii fáze 3 dostávali pacienti ve věku od 2 do < 18 let s anémií z nedostatku železa perorální suspenzi železité soli maltolu v dávkách podle věku (pacienti ve věku od 2 do 11 let: 15 mg na dávku; pacienti ve věku od 12 do < 18 let: 30 mg na dávku) nebo síran železnatý ve formě perorálního roztoku (3 mg/kg/dávka), obojí podávané dvakrát denně po dobu 12 týdnů.

Cílovými parametry účinnosti studie byly změny standardních markerů železa od výchozího stavu do

1. 12. týdne. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna Hb ve 12. týdnu. Sekundárními cílovými parametry účinnosti byly změny feritinu, sérového železa a saturace transferinu (TSAT) ve
2. 12. týdnu.

Výsledky cílových parametrů účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Souhrn cílových parametrů účinnosti u pacientů ve věku 2 až < 18 let

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a eliminace

Farmakokinetické vlastnosti železité soli maltolu byly hodnoceny pomocí měření koncentrací maltolu a maltol-glukuronidu v plazmě a moči spolu s parametry železa v séru po jednorázové dávce a v ustáleném stavu (po 1 týdnu) u 24 pacientů s nedostatkem železa randomizovaných do skupin užívajících 30 mg, 60 mg nebo 90 mg železité soli maltolu dvakrát denně. Vzorky krve a moči byly testovány na maltol a maltol-glukuronid. Vzorky séra byly testovány na parametry železa.

Maltol se přechodně měřil v plazmě, přičemž hodnota AUC_0-t se pohybovala v rozmezí 0,022 až 0,205 h.µg/ml ve všech režimech dávek a obou dnech studie. Neklinické studie prokázaly, že je maltol metabolizován prostřednictvím UGT1A6 a sulfatací. Není známo, zda léčivé přípravky inhibující enzymy UGT mají potenciál zvyšovat koncentraci maltolu (viz bod 4.5). Ukázalo se, že maltol je rychle metabolizován na maltol-glukuronid (AUC_0-tv rozmezí 9,83 až 30,9 h.µg/ml ve všech režimech dávek). Maximálních koncentrací maltolu a maltol-glukuronidu bylo dosaženo 1 až 1,5 hodiny po perorálním podání železité soli maltolu. Expozice maltol-glukuronidu se zvyšovala úměrně dávce v rozmezí dávkování železité soli maltolu 30 až 90 mg dvakrát denně a nedošlo k žádnému významnému nahromadění ani po 7 dnech léčby železitou solí maltolu. Z celkového množství požitého maltolu se průměrně 39,8 % až 60 % vyloučilo ve formě maltol-glukuronidu. Maximální saturace transferrinu (TSAT) a hodnoty celkového železa v séru bylo dosaženo 1,5 až 3 hodiny po perorálním podání železité soli maltolu. Koncentrace celkového železa v séru a hodnoty TSAT byly obvykle vyšší při zvyšujících se dávkách železité soli maltolu. Hodnoty TSAT a profily celkového železa v séru mezi 1. dnem a

1. 8. dnem byly srovnatelné.

Farmakokinetické vlastnosti železité soli maltolubyly rovněž zkoumány v ustáleném stavu u 15 pacientů, kteří se již účastnili výše popsané studie AEGIS 1/2 a kteří byli v otevřené léčebné fázi po dobu alespoň 7 dnů (železitá sůl maltolu30 mg dvakrát denně). Opět se přechodně měřil maltol v plazmě s poločasem 0,7 hodiny a hodnotou C_max rovnající se 67,3 ± 28,3 ng/ml. Ukázalo se, že maltol je rychle metabolizován na maltol-glukuronid (C_max = 4 677 ± 1 613 ng/ml). Maximálních koncentrací maltolu a maltol-glukuronidu bylo dosaženo přibližně 1 hodinu po perorálním podání železité soli maltolu. Maximální koncentrace celkového železa v séru byly naměřeny 1–2 hodiny po podání. Farmakokinetické profily maltolu/maltol-glukuronidu a parametry železa byly na sobě navzájem nezávislé.

Vliv potravy na farmakokinetické vlastnosti tobolek se železitou solí maltolu (30 mg) byl zkoumán v otevřené, randomizované, zkřížené studii fáze 1 u zdravých dospělých. Konzumace jídla s vysokým obsahem tuku a kalorií před podáním tobolek se železitou solí maltolu snížila C_max (průměrná výchozí korigovaná hodnota 44,47 ± 73,06 ng/ml po jídle a 89,94 ± 50,99 ng/ml nalačno) a AUC_last (průměrná výchozí korigovaná hodnota 3 697,5 ± 5 587,7 h·ng/ml po jídle a 6 520,3 ± 4 449,8 h·ng/ml nalačno) a prodloužila T_max (průměrné hodnoty 7,4 ± 9,2 hodiny po jídle a 3,7 ± 4,1 hodiny nalačno) sérového železa. Příjem potravy ovlivnil absorpci a celkovou expozici sérového železa v průběhu času.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Železitá sůl maltolu

Neklinické údaje získané na základě studií toxicity po opakovaném podávání a lokální snášenlivosti provedených se železitou solí maltolu neodhalily pro člověka žádné zvláštní riziko.

U psů, kterým se podávala železitá sůl maltolu v množství 250 mg/kg/den, bylo zaznamenáno ukládání železa v retikuloendoteliálním systému, játrech a slezině.

Se železitou solí maltolu nebyly provedeny žádné studie reprodukční a vývojové toxicity nebo karcinogenity.

Maltol

V Kupfferových buňkách psů, kterým byl podáván maltol v dávce 250 mg/kg/den, byl pozorován hemosiderin. Při dávkách 500 mg/kg/den byla pozorována testikulární degenerace a toxické známky svědčící o chelataci železa. Ve druhé studii na psech, kterým byla podávána dávka až 300 mg/kg/den, tyto účinky pozorovány nebyly.

Možný genotoxický potenciál maltolu nebylo možné zcela vyloučit. Ve studiích provedených na myších a potkanech, kterým byl podáván maltol v dávce až 400 mg/kg/den, však nebyly zaznamenány žádné karcinogenní účinky.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:

monohydrát laktózy

natrium-lauryl-sulfát

magnesium-stearát

koloidní bezvodý oxid křemičitý

krospovidon (typ A)

Obal tobolky:

hypromelóza

brilantní modř FCF (E133)

červeň Allura AC (E129)

oxid titaničitý (E171)

oranžová žluť SY (E110)

Potisk:

glazura Shellac 45 % (20 % esterifikovaná) v ethanolu

černý oxid železa

propylenglykol

hydroxid amonný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 roky

Doba použitelnosti po prvním otevření balení: 45 dnů.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvičky z HDPE s polypropylenovým stlačovacím uzávěrem odolným proti otevření dětmi. Jedno balení obsahuje 14, 50, 56 nebo 100 (2 lahvičky po 50) tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Norgine B.V.

Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Amsterdam

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/15/1075/001

EU/1/15/1075/002

EU/1/15/1075/003

EU/1/15/1075/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. února 2016

Datum posledního prodloužení registrace: 25. listopadu 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

<{MM/RRRR}>

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.