EPLERENON ACTAVIS - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Eplerenon Actavis 25 mg potahované tablety

Eplerenon Actavis 50 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje eplerenonum 25 mg.

Jedna tableta obsahuje eplerenonum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna 25mg tableta obsahuje 35,7 mg monohydrátu laktosy (viz bod 4.4) Jedna 50mg tableta obsahuje 71,4 mg monohydrátu laktosy (viz bod 4.4)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Tableta 25 mg: světle žlutá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru přibližně 6 mm. Na tabletách je vyraženo „E9RN“ na jedné straně a „25“ na druhé straně tablety.

Tableta 50 mg: světle žlutá, kulatá, bikonvexní potahovaná tableta o průměru přibližně 8 mm. Na tabletách je vyraženo „E9RN“ na jedné straně a „50“ na druhé straně tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Eplerenon je indikován:

• jako doplněk standardní terapie, včetně terapie beta-blokátory, ke snížení rizika kardiovaskulární mortality a morbidity u stabilizovaných pacientů s dysfunkcí levé komory (LVEF < 40%) a s klinickými známkami srdečního selhání po nedávno prodělaném infarktu myokardu.
• jako doplněk standardní terapie, ke snížení rizika kardiovaskulární mortality a morbidity u dospělých pacientů s (chronickým) srdečním selháním třídy II New York Heart Association (NYHA) a se systolickou dysfunkcí levé komory (LVEF < 30%) (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pro individuální úpravu dávky jsou dostupné tablety o síle 25 mg a 50 mg eplerenonu. Maximální dávka je 50 mg denně.

Pacienti se srdečním selháním po prodělaném infarktu myokardu:

Doporučovaná udržovací dávka eplerenonu je 50 mg 1× denně. Léčba se má zahájit dávkou 25 mg 1× denně, která má být v průběhu nejlépe 4 následujících týdnů zvýšena na cílovou denní dávku 50 mg 1× denně. Dávku je nutno zvyšovat s ohledem na plazmatickou hladinu kalia (viz tabulka 1). Léčba eplerenonem se má obvykle zahájit během 3 – 14 dnů po prodělaném akutním infarktu myokardu.

Pacienti s (chronickým) srdečním selháním třídy II NYHA:

U pacientů s chronickým srdečním selháním třídy II NYHA má být léčba zahájena dávkou 25 mg jednou denně, která je titrována na cílovou dávku 50 mg jednou denně nejlépe během 4 týdnů; je však nutné vzít v úvahu sérové hladiny kalia (viz tabulka 1 a bod 4.4).

U pacientů s hladinou kalia v séru > 5,0 mmol/l nemá být léčba eplerenonem zahájena (viz bod 4.3).

Hladina kalia v séru má být stanovena před zahájením léčby eplerenonem, v průběhu prvního týdne léčby a za měsíc po zahájení léčby nebo po každé úpravě dávky. V průběhu další léčby se má sérová hladina kalia stanovovat pravidelně podle potřeby.

Po zahájení léčby má být dávka upravena v závislosti na hladině kalia v séru tak, jak znázorňuje tabulka 1.

Tab. 1: Úprava dávky po zahájení léčby.

Pokud bylo podávání eplerenonu zastaveno z důvodu hladiny kalia v séru dosahující > 6,0 mmol/l, eplerenon může být znovu nasazen až tehdy, když hladina kalia v séru poklesne pod 5,0 mmol/l, a to v dávce 25 mg, podávané obden.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost eplerenonu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná počáteční úprava dávky. Vzhledem k věkem podmíněnému poklesu funkce ledvin je u starších pacientů vyšší riziko vzniku hyperkalemie. Toto riziko může být dále zvýšeno, je-li spolu se zvýšenou systémovou expozicí přítomna komorbidita, a to zejména mírná až středně závažná porucha funkce jater. Doporučuje se pravidelné sledování hladiny kalia v séru (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin není nutná počáteční úprava dávky. Doporučuje se pravidelné sledování hladiny kalia v séru s dávkami upravenými podle tabulky 1.

Pacienti se středně závažnou poruchou funkce ledvin (CrCl 30–60 ml/min) začínají dávkou 25 mg obden, poté je dávka upravena dle hladiny kalia (viz tabulka 1). Je doporučováno pravidelné sledování sérové hladiny kalia (viz bod 4.4).

S podáváním eplerenonu u pacientů s CrCl<50 ml/min se srdečním selháním po prodělaném infarktu myokardu nejsou zkušenosti. Užití eplerenonu u těchto pacientů musí být pečlivě zváženo.

U pacientů s CrCl<50 ml/min nebyly studovány dávky nad 25 mg denně.

Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin (CrCl <30 ml/min) jsou kontraindikováni (viz bod 4.3).

Eplerenon nelze odstranit dialýzou.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není nutná počáteční úprava dávky. Vzhledem ke zvýšené systémové expozici eplerenonu u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater se u těchto pacientů, a to zejména u starších, doporučuje časté a pravidelné sledování hladiny kalia v séru (viz bod 4.4).

Souběžná léčba

• V případě souběžné léčby mírnými až středně silnými inhibitory CYP3A4, např. amiodaronem, diltiazemem a verapamilem, může být léčba zahájena počáteční dávkou 25 mg 1× denně. Dávka nemá překročit 25 mg 1× denně (viz bod 4.5).

Způsob podání

Eplerenon se může podávat s jídlem nebo na lačno (viz bod 5.2).

4.3  Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Pacienti s hladinou kalia v séru > 5,0 mmol/l při zahájení léčby.
• Pacienti s těžkou renální insuficiencí (eGFR < 30 ml/min/1,73m2).
• Pacienti s těžkou jaterní insuficiencí (Třída C podle Child-Pugha).
• Pacienti užívající kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující draslík nebo silné inhibitory enzymu CYP3A4 (např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klarithromycin, telithromycin a nefazodon) (viz bod 4.5).
• Kombinace inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátoru receptoru pro angiotenzin (ARB) s eplerenonem

4.4  Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hyperkalemie

• V souvislosti s mechanismem účinku eplerenonu může v průběhu jeho užívání dojít ke vzniku hyperkalemie. Hladiny kalia v séru mají být sledovány u všech pacientů před zahájením léčby a při úpravě dávky. Během léčby je doporučováno pravidelné sledování hladiny kalia v séru, zejména u pacientů s rizikem rozvoje hyperkalemie, jako jsou starší pacienti, pacienti s renální insuficiencí (viz bod 4.2) a pacienti s diabetem. Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalemie se užívání doplňků stravy obsahujících draslík po zahájení léčby eplerenonem nedoporučuje. Bylo prokázáno, že snížení dávky eplerenonu snižuje hladiny kalia v séru. V jedné studii bylo prokázáno, že přidání hydrochlorothiazidu k eplerenonu zamezuje zvýšení hladiny kalia v séru.

Riziko hyperkalemie se může zvýšit při použití eplerenonu v kombinaci s inhibitorem angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a/nebo s blokátorem receptoru pro angiotenzin (ARB). Tato kombinace inhibitoru angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) a blokátoru receptoru pro angiotenzin (ARB) s eplerenonem nesmí být použita (viz body 4.3 a 4.5).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou renální funkce včetně diabetické mikroalbuminurie mají být pravidelně sledovány hladiny kalia. Riziko hyperkalemie se zvyšuje se snižující se funkcí ledvin. Ačkoli jsou údaje ze studie Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study EPHESUS u pacientů s diabetem 2. typu a mikroalbuminurií omezeny malým počtem pacientů, byl u nich pozorován zvýšený výskyt hyperkalemie. Proto mají být tito pacienti léčeni s opatrností. Eplerenon není odstranitelný hemodialýzou.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater nebylo pozorováno zvýšení hladiny kalia v séru nad 5,5 mmol/l (třída A a B podle Child Pugha). U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater je třeba monitorovat hladiny minerálů. Použití eplerenonu u pacientů se

3/12

závažnou poruchou funkce jater nebylo hodnoceno, a proto je u těchto pacientů jeho použití kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).

Induktory enzymu CYP3A4

Současné podávání eplerenonu se silnými induktory enzymu CYP3A4 se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Lithium, cyklosporin, takrolimus se nemají v průběhu léčby eplerenonem užívat (viz bod 4.5).

Laktóza

Tablety přípravku Eplerenon Actavis obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerance galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy by neměli tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakodynamické interakce

Kalium šetřící diuretika a doplňky stravy obsahující draslík

Vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku hyperkalemie nemá být eplerenon podáván pacientům užívajícím jiná kalium šetřící diuretika a doplňky stravy obsahující draslík (viz bod 4.3). Kalium šetřící diuretika mohou také zesilovat účinek antihypertenziv a jiných diuretik.

Inhibitory ACE, blokátory receptoru pro angiotenzin (ARB)

Riziko vzniku hyperkalemie může být zvýšeno, je-li eplerenon podáván v kombinaci s inhibitorem ACE a/nebo blokátorem receptoru pro angiotenzin (ARB). Je doporučováno pečlivé sledování sérových hladin kalia a renální funkce, speciálně u pacientů s rizikem poruchy funkce ledvin, jako jsou např. starší pacienti. Trojkombinace inhibitoru ACE a blokátoru receptoru pro angiotenzin (ARB) s eplerenonem nesmí být použita (viz body 4.3 a 4.4).

Lithium

Nebyly provedeny studie lékových interakcí eplerenonu s lithiem. Nicméně u pacientů užívajících lithium současně s diuretiky a inhibitory ACE byla zjištěna toxicita lithia (viz bod 4.4). Eplerenon proto nemá být podáván současně s lithiem. Pokud je tato kombinace nezbytná, mají být sledovány plazmatické hladiny lithia (viz bod 4.4).

Cyklosporin, takrolimus

Cyklosporin a takrolimus mohou způsobit poruchu funkce ledvin a zvyšují riziko vzniku hyperkalemie. Eplerenon se proto nemá podávat současně s cyklosporinem nebo takrolimem. Pokud je to nutné, má být pečlivě sledována plazmatická hladina kalia a renální funkce (viz bod 4.4), pokud je cyklosporin a takrolimus podáván během léčby eplerenonem.

Nesteroidní protizánětlivé látky (NSAID)

Použití NSAID může způsobit, zejména u rizikových pacientů (starších a/nebo dehydratovaných), akutní selhání ledvin, a to účinkem přímo na glomerulární filtraci. Pacienti užívající eplerenon a NSAID mají být přiměřeně hydratováni a před zahájením léčby se jim má vyšetřit jejich funkce ledvin.

Trimethoprim

Souběžné podávání trimethoprimu s eplerenonem zvyšuje riziko vzniku hyperkalemie. Proto má být sledována hladina kalia v séru a funkce ledvin, a to zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin a u starších pacientů.

Alfa-1-blokátory (např. prazosin, alfuzosin)

Při kombinaci alfa-1-blokátorů s eplerenonem existuje riziko zvýšení hypotenzního účinku a/nebo posturální hypotenze. V průběhu současného podávání alfa-1-blokátorů se doporučuje sledování vzniku možné posturální hypotenze.

Tricyklická antidepresiva, neuroleptika, amifostin, baklofen

Současné podávání těchto léčivých látek s eplerenonem může potencovat antihypertenzní účinek a riziko posturální hypotenze.

Glukokortikoidy, tetrakosaktid

Současné podávání těchto léčivých látek s eplerenonem může potenciálně snižovat antihypertenzní účinky eplerenonu (retence sodíku a tekutin).

Farmakokinetické interakce

Studie in vitro naznačují, že eplerenon neinhibuje izoenzymy CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 nebo CYP3A4. Eplerenon není substrátem ani inhibitorem P-glykoproteinu.

Digoxin

Systémová expozice (AUC) digoxinu se zvýšila o 16 % (90 % CI: 4 % – 30 %), pokud byl podáván spolu s eplerenonem. Při podávání digoxinu v dávkách blížících se horní hranici terapeutického rozmezí je nutná opatrnost.

Warfarin

Při současném podávání warfarinu nebyly zaznamenány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. Při podávání warfarinu v dávkách blížících se horní hranici terapeutického rozmezí je nutná opatrnost.

Substráty enzymu CYP3A4

Výsledky farmakokinetických studií s pokusnými substráty enzymu CYP3A4, tj. s midazolamem a cisapridem, neprokázaly při podávání těchto léčivých látek současně s eplerenonem žádné významné farmakokinetické interakce.

Inhibitory enzymu CYP3A4

• – Silné inhibitory enzymu CYP3A4: Je-li eplerenon podáván současně s látkami inhibujícími enzym CYP3A4, může dojít k významným farmakokinetickým interakcím. Při současném podání eplerenonu se silným inhibitorem enzymu CYP3A4 (ketokonazol 200 mg dvakrát denně) došlo ke 441% zvýšení AUC eplerenonu (viz bod 4.3). Současné užívání eplerenonu a silných inhibitorů enzymu CYP3A4, jako je např. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klarithromycin, telithromycin a nefazadon, je kontraindikováno (viz bod 4.3).

• – Mírné až střední inhibitory enzymu CYP3A4: Současné podávání erythromycinu, sachinaviru, amiodaronu, diltiazemu, verapamilu nebo flukonazolu vedlo k významným farmakokinetickým interakcím s řádovým zvýšením AUC pohybujícím se od 98 % do 187 %. Při současném podávání těchto inhibitorů enzymu CYP3A4 nemá dávka eplerenonu překročit 25 mg (viz bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Potřebné údaje o použití eplerenonu u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokázaly přímé nebo nepřímé nežádoucí účinky na průběh těhotenství, embryofetální vývoj, porod a postnatální vývoj dítěte (viz bod 5.3). Eplerenon se má těhotným ženám předepisovat se zvýšenou opatrností.

Kojení

Není známo, zda dochází po perorálním podání eplerenonu k jeho vylučování do lidského mateřského mléka. Nicméně předklinické údaje ukázaly, že eplerenon a/nebo jeho metabolity jsou přítomny v mateřském mléce potkanů, a že mláďata vystavená eplerenonu touto cestou se vyvíjela normálně. Vzhledem k neznámým potenciálním nežádoucím účinkům na kojence je nutno zvážit, zda přerušit kojení, nebo přerušit užívání přípravku s ohledem na důležitost přípravku pro matku.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o lidské fertilitě.

4.7   Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky eplerenonu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Eplerenon nezpůsobuje ospalost nebo poruchu kognitivních funkcí, ale při řízení a obsluze strojů by se mělo počítat s možným rizikem vzniku závratí, které se mohou v průběhu léčby vyskytnout.

4.8  Nežádoucí účinky

Ve dvou studiích (Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study [EPHESUS] a Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]), byla celková incidence nežádoucích účinků zaznamenaná ve skupině léčené eplerenonem srovnatelná s incidencí nežádoucích účinků ve skupině s placebem.

Níže jsou uvedené ty nežádoucí účinky, u nichž existuje pravděpodobná příčinná souvislost s léčbou, nebo jsou závažné a jejichž incidence byla významně vyšší ve skupině léčené eplerenonem v porovnání se skupinou užívající placebo, nebo byly pozorovány po uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky jsou uvedeny po orgánových systémech a s absolutní frekvencí.

Frekvence výskytu je definována jako

Velmi časté (> 1/10)

Časté (>1/100 až <1/10)

Méně časté (>1/1 000 až <1/100)

Vzácné (> 1/10 000 až <1/1 000)

Velmi vzácné (<1/10 000)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Méně časté: pyelonefritida, infekce, faryngitida

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté: eozinofilie

Endokrinní poruchy

Méně časté: hypotyreóza

Poruchy metabolismu a výživy

Časté: hyperkalemie (viz body 4.3 a 4.4), hypercholeste­rolemie

Méně časté: hyponatremie, dehydratace, hypertriglyce­ridemie

Psychiatrické poruchy

Časté: insomnie

Poruchy nervového systému

Časté: závratě, synkopa, bolesti hlavy

Méně časté: hypoestezie

Srdeční poruchy

Časté: selhání levé komory, fibrilace síní

Méně časté: tachykardie

Cévní poruchy

Časté: hypotenze

Méně časté: arteriální trombóza končetin, ortostatická hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: kašel

Gastrointestinální poruchy

Časté: průjem, nauzea, zácpa, zvracení

Méně časté: flatulence

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: cholecystitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: vyrážka, pruritus

Méně časté: hyperhidróza, angioedém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: svalové křeče, bolest zad

Méně časté: muskuloskeletární bolest

Poruchy ledvin a močových cest

Časté: porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 4.5)

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté: astenie

Méně časté: malátnost

Vyšetření

Časté: zvýšení hladiny močoviny v krvi, zvýšení hladiny kreatininu v krvi

Méně časté: snížení exprese receptoru epidermálního růstového faktoru, zvýšení glykemie

Ve studii EPHESUS bylo zaznamenáno číselně více případů cévní mozkové příhody u mnohem starších pacientů (> 75 let věku). Nicméně v incidenci cévní mozkové příhody u této věkové kategorie nebyl statisticky významný rozdíl mezi skupinou pacientů léčených eplerenonem (30) a skupinou užívající placebo (22). Ve studii EMPHASIS-HF bylo zaznamenáno 9 případů cévní mozkové příhody u starších (> 75 let věku) pacientů ve skupině užívající epleronon a 8 případů cévní mozkové příhody u pacientů ve skupině užívající placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky spojené s předávkováním eplerenonu u člověka. Jako nejpravděpodobnější klinická manifestace předávkování by se dala očekávat hypotenze nebo hyperkalemie. Eplerenon není odstranitelný hemodialýzou. Bylo prokázáno, že se eplerenon významně váže na aktivní uhlí. Vyskytne-li se symptomatická hypotenze, je třeba zahájit podpůrnou léčbu. V případě výskytu hyperkalemie je nutné zahájit standardní léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté aldosteronu, ATC kód: C03DA04.

Mechanismus účinku

Eplerenon je selektivnější pro rekombinantní lidské mineralokortikoidní receptory ve srovnání s vazbou na rekombinantní lidské glukokortikoidní receptory, receptory pro progesteron a androgeny. Eplerenon brání vazbě aldosteronu na mineralokortikoidní receptory; aldosteron je klíčový hormon v systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS), který se účastní regulace krevního tlaku a patofyziologie kardiovaskulárních chorob.

Farmakodynamické účinky

Bylo prokázáno, že eplerenon způsobuje trvalý vzestup plazmatické hladiny reninu a aldosteronu v důsledku inhibice negativní zpětné vazby aldosteronu na sekreci reninu. Z toho vyplývající zvýšená plazmatická reninová aktivita a cirkulující hladiny aldosteronu nepřevyšují účinek eplerenonu.

Ve studiích zabývajících se stanovením velikostí léčebné dávky u chronického srdečního selhání (NYHA klasifikace II-IV) mělo přidání eplerenonu ke standardní terapii za následek předpokládané, na dávce závislé zvýšení aldosteronu. Stejně tak v kardiorenální vedlejší studii studie EPHESUS vedla terapie eplerenonem k významnému vzestupu hladiny aldosteronu. Tyto výsledky potvrzují blokádu mineralokorti­koidních receptorů u pacientů s chronickým srdečním selháním.

Eplerenon byl hodnocen ve studii účinnosti a přežití při podávání eplerenonu u srdečního selhání po akutním infarktu myokardu (studie EPHESUS). EPHESUS byla dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie trvající 3 roky a bylo do ní zařazeno 6632 subjektů s akutním infarktem myokardu (IM), dysfunkcí levé komory (která byla stanovena pomocí měření ejekční frakce levé komory [LVEF] < 40%) a s klinickými známkami srdečního selhání. Během 3 – 14 dnů (průměrně 7 dnů) po prodělání akutního IM dostávali subjekty eplerenon nebo placebo navíc ke standardní léčbě, a to v počáteční dávce 25 mg 1× denně. Tato dávka byla zvyšována po 4. týdnu na cílovou dávku 50 mg 1× denně, pokud hladiny kalia v séru dosahovaly hodnot < 5,0 mmol/l. V průběhu studie dostávali subjekty standardní léčbu včetně acetylsalicylové kyseliny (92 %), inhibitorů ACE (90 %), beta-blokátorů (83 %), nitrátů (72 %), kličkových diuretik (66 %) nebo inhibitorů HMG CoA reduktázy (60 %).

Ve studii EPHESUS byly dva primární výsledné parametry: mortalita ze všech příčin a kombinovaný výsledný parametr úmrtí na kardiovaskulární (KV) onemocnění nebo hospitalizace z kardiovasku­lárních příčin; 14,4 % subjektů užívajících eplerenon a 16,7 % subjektů užívajících placebo zemřelo (ze všech příčin), zatímco 26,7% pacientů užívajících eplerenon a 30,0% pacientů užívajících placebo zemřelo nebo bylo hospitalizováno z KV příčin. Ve studii EPHESUS snížil tedy eplerenon riziko smrti ze všech příčin o 15% (relativní riziko – RR 0,85; 95% interval spolehlivosti CI 0,75 – 0,96; p = 0,008) ve srovnání s placebem, a to zejména snížením KV mortality. Riziko KV smrti nebo KV hospitalizace bylo s eplerenonem sníženo o 13 % (RR 0,87; 95% CI, 0,79 – 0,95; p = 0,002). Absolutní snížení rizika výsledných parametrů mortality ze všech příčin činilo 2,3 % a KV smrti/hospitalizace činilo 3,3 %. Klinická účinnost byla prokázána zejména při zahájení léčby u lidí mladších 75 let. Přínos léčby u subjektů ve věku nad 75 let nebyl zjevný. Funkční klasifikace NYHA se zlepšila nebo zůstala stejná u statisticky významně většího počtu subjektů užívajících eplerenon oproti subjektům užívajícím placebo. Výskyt hyperkalemie byl 3,4 % ve skupině s eplerenonem oproti 2,0 % ve skupině s placebem (p < 0,001). Výskyt hypokalemie byl 0,5 % ve skupině s eplerenonem oproti 1,5 % ve skupině s placebem (p < 0,001).

Ve farmakokinetických studiích byly hodnoceny elektrokardio­grafické změny u 147 zdravých jedinců a byly zaznamenány nejednoznačné účinky eplerenonu na srdeční frekvenci, šíři QRS, PR nebo QT intervalu.

Ve studii EMPHASIS-HF byl hodnocen účinek eplerenonu jako doplňku standardní terapie na klinický výsledek u subjektů se systolickým srdečním selháním a mírnými symptomy (funkční třída II NYHA).

Subjekty byli zahrnuti do studie, pokud dosáhli 55 let věku, měli ejekční frakci levé komory (LVEF) < 30% nebo LVEF <35%, a doba trvání QRS >130 ms, kteří byli buď hospitalizováni z kardiovasku­lárních (KV) důvodů 6 měsíců před zahrnutím do studie nebo měli plazmatickou hladinu natriuretického peptidu typu B (BNP) alespoň 250 pg/ml nebo plazmatickou hladinu N-terminálního propeptidu typu B (NT-proBNP) alespoň 500 pg/ml u mužů (750 pg/ml u žen). Počáteční dávka eplerenonu byla 25 mg jednou denně. Po 4 týdnech byla dávka navýšena na 50 mg jednou denně pokud sérové hladiny draslíku byly < 5,0 mmol/l. Eventuálně, pokud odhad glomerulární filtrace (GRF) byl v rozmezí 30–49 ml/min/1,73 m², byla počáteční dávka eplerenonu 25 mg každý druhý den. Tato dávka pak byla navýšena na 25 mg jednou denně.

Celkem bylo randomizováno pro léčbu eplerenonem nebo placebem 2 737 subjektů (dvojité zaslepení) s výchozí léčbou diuretiky (85%), ACE inhibitory (78%), blokátory receptoru pro angiotenzin II (19%), beta-blokátory (87%), antitrombotiky (88%) hypolipidemiky (63%) a glykosidy (27%). Průměrná hodnota LVEF byla 26% a průměrná doba trvání QRS byla 122 ms. Většina subjektů (83,4%) byla již hospitalizována z kardiovakulárních příčin během 6 měsíců randomizace, z toho okolo 50% z nich z důvodu srdečního selhání. Okolo 20% subjektů mělo implantováno defibrilátory nebo byli na kardiální resynchronizační terapii.

Primární cílový parametr, úmrtí z kardiovasku­lárních příčin nebo hospitalizace v důsledku srdečního selhání, se vyskytl u 249 subjektů (18,3%) ve skupině léčené eplerenonem a u 356 subjektů (25,9%) ve skupině léčené placebem (RR 0,63, 95% CI, 0,54–0,74; p<0,001). Účinek eplerenonu na primární cílový parametr byl shodný u všech předem stanovených podskupin.

Sekundární cílový parametr celkové mortality byl ve skupině užívající eplerenon u 171 subjektů (12,5%) a u 213 subjektů (15,5%) ve skupině užívající placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,62–0,93; p = 0,008). Úmrtí z kardiovasku­lárních příčin bylo hlášeno u 147 (10,8%) subjektů ve skupině užívající eplerenon a u 185 (13,5%) subjektů ve skupině užívající placebo (RR 0,76; 95% CI, 0,61–0,94; p = 0,01).

Během studie byla hlášena hyperkalemie (sérová hladina draslíku > 5,5 mmol/l) u 158 subjektů (11,8%) ve skupině užívající eplerenon a u 96 subjektů (7,2%) ve skupině užívající placebo (p < 0,001). Hypokalemie, definovaná jako sérové hladiny draslíku < 4,0 mmol/l, byla statisticky nižší u eplerenonu v porovnání s placebem (38,9% u eplerenonu v porovnání s 48,4 % u placeba, p < 0,0001).

Pediatrická populace

Eplerenon nebyl studován u pediatrických subjektů se srdečním selháním.

V 10ti týdenní studii u pediatrických subjektů s hypertenzí (ve věku od 4 do 17 let, n=304), eplerenon při dávkách (od 25 mg až do 100 mg denně), které představovaly podobnou expozici jako u dospělých, účinně nesnižoval krevní tlak. V této studii a v 1leté studii pediatrické bezpečnosti u 149 subjektů byl bezpečnostní profil podobný tomu u dospělých. Eplerenon nebyl studován u subjektů s hypertenzí mladších 4 let, protože studie u starších pediatrických subjektů prokázala nedostatek účinnosti (viz bod 4.2).

Jakýkoliv (dlouhodobý) vliv na hormonální stav u pediatrických subjektů nebyl zjišťován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Absolutní biologická dostupnost eplerenonu je 69% po podání 100mg perorální tablety. Maximální plazmatické koncentrace jsou dosaženy přibližně za 2 hodiny. Jak vrcholová plazmatická koncentrace (C max ), tak plocha pod křivkou (AUC), jsou závislé na dávce v rozmezí dávek 10 až 100 mg a méně významná úměra je při dávkách nad 100 mg. Ustálený stav je dosažen v průběhu 2 dnů. Absorpce není ovlivněna jídlem.

Distribuce

Vazba eplerenonu na plazmatické proteiny je okolo 50 % a eplerenon se váže zejména na alfa 1-kyselé glykoproteiny. Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je odhadován na 50 (±7) litrů. Eplerenon se neváže přednostně na červené krvinky.

Biotransformace

Metabolismus eplerenonu je primárně zprostředkován CYP3A4. V lidské plazmě nebyly nalezeny aktivní metabolity eplerenonu.

Eliminace

Méně než 5% dávky eplerenonu se vylučuje v nezměněné podobě močí a stolicí. Po jednorázovém perorálním podání radioaktivně značené dávky bylo vyloučeno přibližně 32 % dávky stolicí a přibližně 67 % močí. Eliminační poločas eplerenonu činí přibližně 3 až 5 hodin. Zdánlivá plazmatická clearance je přibližně 10 l/hod.

Zvláštní skupiny pacientů

Věk, pohlaví a rasa

Farmakokinetika eplerenonu v dávce 100 mg 1× denně byla studována u starších lidí (>65 let), mužů, žen a u černochů. Farmakokinetika eplerenonu se významně nelišila mezi muži a ženami. V ustáleném stavu měli starší pacienti ve srovnání s mladšími (18 až 45 let) zvýšenou Cmax (22 %) a AUC (45 %). U černochů byla v ustáleném stavu Cmax o 19 % a AUC o 26 % nižší (viz bod 4.2.)

Pediatrická populace

Populační farmakokinetický model koncentrací eplerenonu ze dvou studií u 51 pediatrických subjektů s hypertenzí ve věku od 4 do 16 let ukázal, že tělesná hmotnost pacienta má statisticky významný vliv na distribuční objem eplerenonu, ale ne na jeho clearance. Distribuční objem eplerenonu a vrcholová expozice u těžšího pediatrického pacienta jsou předpokládány podobné jako u dospělého s podobnou tělesnou hmotností; u lehčího 45 kg pacienta je distribuční objem přibližně o 40% nižší a předpokládá se, že vrcholová expozice bude vyšší než u typických dospělých. Léčba eplerenonem byla u pediatrických pacientů zahájena dávkami 25 mg jednou denně a navýšila se na 25 mg dvakrát denně po 2 týdnech případně na 50 mg dvakrát denně, pokud to bylo klinicky indikováno. Při těchto dávkách nebyly nejvyšší pozorované koncentrace eplerenonu u pediatrických pacientů podstatně vyšší než ty u dospělých se zahájením dávky 50 mg jednou denně.

Renální insuficience

Farmakokinetika eplerenonu byla hodnocena u pacientů s různým stupněm renální insuficience a u pacientů podstupujících hemodialýzu. Ve srovnání s kontrolními jedinci byla v ustáleném stavu AUC o 38 % vyšší a Cmax o 24% vyšší u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin a o 26 % resp. 3 % nižší u pacientů na hemodialýze. Nebyl zjištěn žádný vztah mezi plazmatickou clearance eplerenonu a clearance kreatininu. Eplerenon není odstranitelný hemodialýzou (viz bod 4.4.).

Jaterní insuficience

Farmakokinetika eplerenonu 400 mg byla studována a srovnávána u pacientů s mírnou poruchou funkce jater (třída B podle Child-Pugha) a u jedinců s normálními jaterními funkcemi. V ustáleném stavu byla Cmax zvýšena o 3,6 % a AUC byla zvýšena o 42 % (viz bod 4.2). Protože použití eplerenonu nebylo hodnoceno u pacientů se závažnou poruchou funkce jater, je eplerenon u této skupiny pacientů kontraindikován (viz bod 4.3).

Srdeční selhání

Farmakokinetika eplerenonu 50 mg byla hodnocena u pacientů se srdečním selháním (II. – IV. stupně podle NYHA klasifikace). Ve srovnání se zdravými jedinci odpovídajícího věku, hmotnosti a pohlaví byla AUC a Cmax v ustáleném stavu u pacientů se srdečním selháním o 38 % resp. 30 % vyšší. Ve shodě s těmito výsledky prokázala populační farmakokinetická analýza eplerenonu v podskupině pacientů ze studie EPHESUS, že clearance eplerenonu byla u pacientů se srdečním selháním podobná clearance u zdravých starších osob.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve farmakologických studiích toxicity byla po opakovaném podávání u potkanů a psů zaznamenána atrofie prostaty po expozicích mírně převyšujících klinické expoziční hladiny. Změny na prostatě nebyly spojeny s nežádoucími funkčními následky. Klinický význam těchto nálezů není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktosy

Mikrokrystalická celulosa (E460)

Sodná sůl kroskarmelosy (E468)

Hypromelosa (E464)

Natrium-lauryl-sulfát

Mastek (E553b)

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:

Hypromelosa (E464)

Polysorbát 80 (E433)

Makrogol 400

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Al blistry

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 nebo 100 tablet

Jednodávkové blistry obsahují 10 × 1, 14 × 1, 20 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 50 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1 nebo 100 × 1 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76–78

200 Hafnarfjordur

Island

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

34/736/11-C

34/737/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 11. 2011

Datum posledního prodloužení registrace: 4. 2. 2017

Další informace o léčivu EPLERENON ACTAVIS

Jak se EPLERENON ACTAVIS podává: perorální podání - potahovaná tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 90

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Actavis Group PTC ehf., Hafnarfjördur
E-mail: vois@teva.cz
Telefon: +420 251 007 111