Qaialdo 10 mg/ml perorální suspenze – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Qaialdo 10 mg/ml perorální suspenze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml suspenze obsahuje 10 mg spironolaktonu.

Jedna lahvička o objemu 150 ml obsahuje 1 500 mg spironolaktonu.

Pomocné látky se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,75 mg natrium-benzoátu, 400 mg sacharózy a 1,86 mg propylenglykolu v 1 ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Perorální suspenze

Bílá až téměř bílá viskózní perorální suspenze.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

K léčbě refrakterních otoků spojených s městnavým srdečním selháním, jaterní cirhózy s ascitem a otoky, maligního ascitu, nefrotického syndromu, k diagnostice a léčbě primárního hyperaldosteronismu, esenciální hypertenze.

Novorozence, děti a dospívající lze léčit pouze pod vedením pediatra. K dispozici jsou jen omezené pediatrické údaje (viz body 5.1 a 5.2).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí

Městnavé srdeční selhání s otoky

Obvyklá dávka – 100 mg denně. V obtížných nebo těžkých případech lze dávku postupně zvyšovat až na 200 mg denně. Při kontrole otoků je obvyklá udržovací dávka 75 až 200 mg denně.

Těžké srdeční selhání v kombinaci se standardní léčbou (třída III–IV podle klasifikace New York Heart Association)

Na základě randomizované studie hodnocení přípravku Aldactone (RALES) je třeba léčbu v kombinaci se standardní léčbou zahájit u pacientů se sérovým draslíkem ≤ 5,0 mekv/l a sérovým kreatininem ≤ 220 µmol/l dávkou spironolaktonu 25 mg jednou denně. Pacientům, kteří tolerují dávku 25 mg jednou denně, může být dávka podle klinické indikace zvýšena na 50 mg jednou denně. Pacientům, kteří dávku 25 mg jednou denně netolerují, může být dávka snížena na 25 mg každý druhý den. Pokyny pro sledování sérového draslíku a sérového kreatininu viz bod 4.4.

Jaterní cirhóza s ascitem a otoky

Pokud je poměr Na⁺/K⁺ v moči vyšší než 1,0, podává se 100 mg denně. Pokud je tento poměr nižší než 1,0, podává se 200 až 400 mg denně. Udržovací dávku je třeba stanovit individuálně.

Maligní ascites

Počáteční dávka je obvykle 100 až 200 mg denně. V těžkých případech lze dávku postupně zvyšovat až na 400 mg denně. Při kontrole otoků je třeba udržovací dávku stanovit individuálně.

Nefrotický syndrom

Obvyklá dávka – 100 až 200 mg denně. Nebylo prokázáno, že spironolakton působí protizánětlivě nebo že ovlivňuje základní patologický proces. Jeho použití se doporučuje pouze v případě, že glukokortikoidy samy o sobě nejsou dostatečně účinné.

Diagnostika a léčba primárního hyperaldosteronismu

Spironolakton může být použit při počátečním diagnostickém měření při předpokladu existence primárního hyperaldosteronismu, přičemž pacienti konzumují normální stravu.

• Dlouhý test: Spironolakton se podává v dávce 400 mg denně po dobu 3 až 4 týdnů. Korekce hypokalemie a hypertenze je předpokladem pro diagnózu primárního hyperaldosteronismu.
• Krátký test: Spironolakton se podává v dávce 400 mg denně po dobu 4 dnů. Pokud se sérový draslík během podávání spironolaktonu zvyšuje, ale po jeho vysazení klesá, je třeba zvážit předpokládanou diagnózu primárního hyperaldosteronismu.

Po stanovení diagnózy hyperaldosteronismu pomocí průkaznějších testů lze v rámci přípravy na chirurgický zákrok podávat spironolakton v dávkách 100 až 400 mg denně. U pacientů, u nichž chirurgický zákrok není vhodný, lze spironolakton použít k dlouhodobé udržovací léčbě v nejnižší účinné dávce stanovené pro konkrétního pacienta.

Esenciální hypertenze

Obvyklá dávka – 50 až 100 mg denně, kterou lze u obtížných nebo těžkých případů postupně zvyšovat ve dvoutýdenních intervalech až na 200 mg denně. Léčba má pokračovat 2 týdny nebo déle, protože do této doby nemusí dojít k adekvátní odpovědi. Dávku je třeba následně upravit podle odpovědi pacienta.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Doporučuje se zahájit léčbu nejnižší dávkou a podle potřeby ji zvyšovat, aby se dosáhlo maximálního přínosu. Opatrnosti je třeba při těžké poruše funkce jater a ledvin, které mohou mít vliv na metabolismus a vylučování spironolaktonu.

Porucha funkce ledvin nebo jater

U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (glomerulární filtrace (GFR) 60–90 ml/min) je třeba léčbu zahájit podáváním nejnižší dávky. Je třeba pečlivě sledovat hladinu sérového draslíku a funkci ledvin.

U dospělých pacientů s těžkou (GFR < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin je spironolakton kontraindikován (viz bod 4.3).

U pediatrických pacientů se středně těžkou (GFR 30 – < 60 ml/min) až těžkou (GFR < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin je spironolakton kontraindikován (viz body 4.3 a 4.4).

Vzhledem k tomu, že porucha funkce jater může mít za následek snížené vylučování spironolaktonu a jeho metabolitů, je třeba u pacientů s poruchou funkce jater léčbu zahájit podáváním nejnižší dávky a pomalu ji zvyšovat. Pacienty je třeba pečlivě sledovat z hlediska nežádoucích účinků souvisejících s dávkou (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Léčbu je třeba zahájit podáváním nejnižší dávky a upravit ji podle odpovědi a snášenlivosti (viz body 4.3 a 4.4).

Diuréza při městnavém srdečním selhání, ascitu, otoku a nefrotickém syndromu:

• novorozenci: 1–2 mg/kg/den v 1–2 rozdělených dávkách,

• kojenci a děti od 1 měsíce do 18 let: 1–3 mg/kg/den v 1–2 rozdělených dávkách (maximálně

  200 mg denně).

Primární hyperaldosteronismus; rezistentní ascites:

• novorozenci: lze použít maximálně 7 mg/kg/den,
• kojenci nebo děti od 1 měsíce do 18 let: lze použít maximálně 9 mg/kg/den (celkem maximálně 400 mg denně).

Novorozence, děti a dospívající lze léčit pouze pod vedením pediatra. K dispozici jsou jen omezené pediatrické údaje (viz body 5.1 a 5.2).

V tabulce níže je uveden převod dávky (mg) na objem (ml) za použití dvou stříkaček pro perorální podání pro různý věk, tělesnou hmotnost a dávku.

Tabulka 1: Převod dávky (mg) na objem (ml) za použití stříkačky pro perorální podání. Uvedeny jsou denní dávky.

*50. percentil u chlapců získaný z růstových grafů WHO (0–10 let).

†Dávky nižší než nebo rovnající se 10 mg lze natáhnout za použití stříkačky pro perorální podání

o objemu 1 ml. Dávky vyšší než 10 mg lze natáhnout za použití stříkačky pro perorální podání

o objemu 5 ml nebo za pomocí obou stříkaček (vystínovaná políčka).

Způsob podání

Spironolakton je nutno užívat spolu s jídlem.

Tento léčivý přípravek se užívá perorálně. Lahvičku je třeba před použitím důkladně protřepat, aby se suspenze znovu rozptýlila.

K přesnému odměření předepsané dávky perorální suspenze jsou dodávány dvě dávkovací stříkačky (stříkačka o objemu 1 ml a stříkačka o objemu 5 ml).

Menší 1ml stříkačka je určena k odměřování dávek nižších nebo rovných 10 mg. Stříkačka má vyznačené intervaly po 0,1 ml, což umožňuje dávkování na stupnici po 1 mg.

Větší 5ml stříkačka je určena k odměřování dávek vyšších než 10 mg. Stříkačka má stupnici po 0,2 ml (2 mg) a má vyznačené intervaly po 1 ml a 2,5 ml. 1 ml obsahuje 10 mg spironolaktonu.

Zdravotnický pracovník má pacientovi nebo pečující osobě doporučit, kterou stříkačku použít, aby bylo zajištěno podání správného objemu.

Je třeba, aby zdravotnický pracovník pacienta nebo pečující osobu instruoval, aby vložil(a) špičku stříkačky do úst na vnitřní stranu tváře a obsah pomalu uvolnil(a). Aby se do žaludku dostala přesná a vždy stejná dávka, je třeba každou dávku spironolaktonu zapít vodou.

U dospělých bez obtíží s polykáním mohou být vhodnější a pohodlnější pevné perorální lékové formy.

4.3 Kontraindikace

Spironolakton je kontraindikován u dospělých a pediatrických pacientů v těchto situacích:

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• akutní renální insuficience, těžká porucha funkce ledvin (GFR < 30 ml/min), anurie,
• u pediatrických pacientů se středně těžkou (GFR 30 – < 60 ml/min) až těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min),
• Addisonova choroba,
• hyperkalemie (> 5,5 mekv/l),
• souběžné užívání eplerenonu.

Spironolakton nesmí být podáván souběžně s jinými diuretiky šetřícími draslík a nesmí s ním být rutinně podávány doplňky draslíku, protože může dojít k hyperkalemii.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledování stavu tekutin a elektrolytů

Pacienti léčení tímto přípravkem vyžadují pravidelný dohled zahrnující sledování stavu tekutin a elektrolytů. Vzhledem k možnosti hyperkalemie, hyponatremie a možného přechodného zvýšení hladiny močovinového dusíku (BUN) v krvi, zejména u starších pacientů a/nebo u pacientů s preexistující poruchou funkce ledvin nebo jater, se doporučuje pravidelné stanovení sérových elektrolytů.

Přípravek je třeba používat se zvláštní opatrností u starších pacientů nebo u pacientů s možnou obstrukcí močových cest nebo s poruchami, které způsobují kolísání elektrolytové rovnováhy.

Souběžné užívání spironolaktonu s jinými diuretiky šetřícími draslík, inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), nesteroidními protizánětlivými léčivými přípravky, antagonisty angiotenzinu II, blokátory aldosteronu, heparinem, nízkomolekulárním heparinem nebo jinými léčivými přípravky nebo onemocněními, o nichž je známo, že způsobují hyperkalemii, doplňky draslíku, stravou bohatou na draslík nebo náhražkami soli obsahujícími draslík mohou vést k těžké hyperkalemii (viz bod 4.5).

Hyperkalemie se může vyskytnout také u pacientů s poruchou funkce ledvin. Může dojít k poruchám srdečního rytmu, někdy i fatálním.

U některých pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou byla hlášena reverzibilní hyperchloremická metabolická acidóza, obvykle ve spojení s hyperkalemií, a to i při normální funkci ledvin.

V kombinaci s jinými diuretiky se může vyskytnout diluční hyponatremie (viz bod 4.5).

Hyperkalemie u pacientů s těžkým srdečním selháním

Hyperkalemie může být fatální. U pacientů s těžkým srdečním selháním, kterým je podáván spironolakton, je velmi důležité monitorovat a regulovat hladinu sérového draslíku. Nesmí se podávat jiná diuretika šetřící draslík. U pacientů se sérovým draslíkem > 3,5 mekv/l se nesmí podávat perorální doplňky draslíku. Doporučené monitorování hladiny draslíku a kreatininu je 1 týden po zahájení podávání spironolaktonu nebo zvýšení dávky spironolaktonu, poté měsíčně po dobu prvních 3 měsíců, poté čtvrtletně po dobu jednoho roku a poté každých 6 měsíců. Při sérovém draslíku > 5 mekv/l nebo sérovém kreatininu > 350 µmol/l je třeba léčbu přerušit nebo ukončit (viz bod 4.2).

Souběžné užívání se srdečními glykosidy nebo hypotenzivy

Souběžné podávání tohoto přípravku se srdečními glykosidy nebo hypotenzivy může vyžadovat úpravu dávkování těchto léčivých přípravků (viz bod 4.5).

Močovina

Během užívání spironolaktonu může dojít k reverzibilnímu zvýšení močoviny v krvi, zejména při poruše funkce ledvin.

Pediatrická populace

Diuretika šetřící draslík je třeba u pediatrických pacientů s hypertenzí a mírnou renální insuficiencí používat s opatrností kvůli riziku hyperkalemie. Spironolakton je kontraindikován u pediatrických pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).

Pomocné látky se známým účinkem

Natrium-benzoát

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,75 mg natrium-benzoátu v 1 ml, což odpovídá 112,5 mg / 150 ml. Zvýšení hladiny bilirubinu v krvi po jeho uvolnění z albuminu může zesílit novorozenecký ikterus, který se může vyvinout do kernikteru (ložiska nekonjugovaného bilirubinu v mozkové tkáni).

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje v doporučeném dávkovacím rozmezí méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Sacharóza

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento léčivý přípravek užívat. Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje 400 mg sacharózy v 1 ml, je třeba to vzít v úvahu z hlediska denního příjmu. Tuto skutečnost je nutno vzít v úvahu u pacientů s diabetem mellitem. Přípravek Qaialdo 10 mg/ml může být škodlivý pro zuby.

Propylenglykol

Tento léčivý přípravek obsahuje 1,86 mg propylenglykolu v jedné ml, což odpovídá 279 mg/150 ml. Současné podávání s jakýmkoli substrátem alkoholdehydrogenázy, jako je ethanol, může vyvolat závažné nežádoucí účinky u novorozenců.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce ovlivňující použití tohoto léčivého přípravku

Interakce ovlivňující homeostázu draslíku

Souběžné užívání léčivých přípravků, o nichž je známo, že způsobují hyperkalemii (např. lisinopril, valsartan, indometacin), se spironolaktonem může vést k těžké hyperkalemii. Dále souběžné užívání trimethoprimu/sulfamethoxazolu (kotrimoxazolu) se spironolaktonem může vést ke klinicky významné hyperkalemii.

Vzhledem k tomu, že inhibitory ACE snižují produkci aldosteronu, nesmí se běžně používat se spironolakto, zejména u pacientů s výraznou poruchou funkce ledvin.

U pacientů, kterým byl podáván spironolakton souběžně s chloridem amonným nebo kolestyraminem, byla hlášena hyperkalemická metabolická acidóza.

Interakce oslabující natriuretický účinek spironolaktonu

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky, jako je kyselina acetylsalicylová, indometacin a kyselina mefenamová, mohou oslabovat natriuretickou účinnost diuretik v důsledku inhibice intrarenální syntézy prostaglandinů a bylo prokázáno, že oslabují diuretický účinek spironolaktonu.

Interakce ovlivňující použití jiných léčivých přípravků

Souběžnému užívání s karbenoxolonem je třeba se vyhnout.

Spironolakton snižuje renální clearance lithia, čímž zvyšuje riziko toxicity lithia. Při současném podávání spironolaktonu pravidelně sledujte hladiny lithia.

Spironolakton se váže na androgenní receptor a může zvyšovat hladiny prostatického specifického antigenu (PSA) u pacientů s karcinomem prostaty léčených abirateronem. Souběžné užívání s abirateronem se nedoporučuje.

Dochází k potenciaci účinku jiných diuretik a antihypertenziv a po doplnění spironolaktonu do léčebného režimu může být nutné snížit jejich dávku přibližně o 50 % a následně ji podle potřeby upravit. Souběžné podávání se srdečními glykosidy může vyžadovat úpravu dávek těchto léčivých přípravků.

Bylo prokázáno, že spironolakton zvyšuje poločas eliminace digoxinu. Bylo hlášeno, že spironolakton zvyšuje koncentraci digoxinu v séru a interferuje s některými testy na stanovení digoxinu v séru. U pacientů, kteří dostávají digoxin a spironolakton, je třeba odpověď na digoxin sledovat jinými prostředky než sérovými koncentracemi digoxinu, pokud nebylo prokázáno, že použitý test na digoxin není léčbou spironolaktonem ovlivněn. Pokud se ukáže, že je nutné upravit dávku digoxinu, je třeba pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich neprokáže zvýšený nebo snížený účinek digoxinu.

Spironolakton snižuje reaktivitu cév na norepinefrin.

Při léčbě spironolaktonem je třeba dbát zvýšené opatrnosti u pacientů, kteří podstupují regionální nebo celkovou anestezii.

Spironolakton zvyšuje metabolismus antipyrinu.

Při fluorimetrických testech může spironolakton interferovat se stanovením sloučenin s podobnými fluorescenčními vlastnostmi.

Spironolakton může snižovat plazmatické hladiny mitotanu u pacientů s adrenokortikálním karcinomem léčených mitotanem a nesmí být podáván současně s mitotanem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Neexistují žádné studie hodnotící použití spironolaktonu u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Qaialdo se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Kojení

Kanrenon se vylučuje do lidského mateřského mléka. Přípravek Qaialdo se během kojení nemá podávat.

Fertilita

Ze studií na zvířatech vyplývá, že spironolakton může mít negativní vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů byla hlášena somnolence a závratě. Doporučuje se opatrnost při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů, dokud nebude známa odpověď na počáteční léčbu.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Mezi nejčastější nežádoucí účinky spironolaktonu patří: hyperkalemie, hlášená u 17,5 % pacientů, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo při souběžném užívání inhibitorů ACE nebo antagonistů angiotenzinu II; gynekomastie a bolest prsou, hlášená u 9 % mužů.

V klinických studiích byly pozorovány a během léčby spironolaktonem hlášeny tyto nežádoucí účinky s těmito frekvencemi: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 2 uvedená níže vychází z klasifikace orgánových systémů a frekvencí podle databáze MedDRA. V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2 Tabulkový přehled nežádoucích účinků

* V souvislosti s užíváním spironolaktonu se může rozvinout gynekomastie. Zdá se, že její rozvinutí souvisí s výší dávky a délkou léčby a po ukončení léčby léčivým přípravkem je obvykle reverzibilní. Ve vzácných případech může zvětšení prsou přetrvávat. ** V klinických studiích byla bolest prsou hlášena častěji u mužů než u žen. *** Arytmie, bolest na hrudi, nauzea, průjem, parestezie, slabost, flacidní paralýza nebo svalové křeče; může být obtížné je klinicky odlišit od hypokalemie. Nejčasnějšími specifickými známkami poruchy týkající se draslíku jsou elektrokardiografické změny.

Pediatrická populace

Očekává se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí budou podobné jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky

Akutní předávkování se může projevit ospalostí, duševní zmateností, nauzeou, zvracením, závratěmi, průjmem nebo makulopapulózní či erytematózní vyrážkou. Může dojít k dehydrataci. Může být vyvolána hyponatremie nebo hyperkalemie, tyto účinky však nejsou pravděpodobně spojeny s akutním předávkováním. Příznaky hyperkalemie viz bod 4.8.

Léčba

Nebylo zjištěno žádné specifické antidotum. Užívání spironolaktonu je třeba přerušit. Po vysazení léčivého přípravku lze očekávat zlepšení. Mohou být indikována obecná podpůrná opatření, včetně náhrady tekutin a elektrolytů. Při hyperkalemii je třeba snížit příjem draslíku a podat draslík vylučující diuretika, intravenózní glukózu s rychle působícím inzulínem nebo perorální iontoměničové pryskyřice.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: diuretika, antagonisté aldosteronu a jiná kalium šetřící diuretika, ATC kód C03DA01

Mechanismus účinku

Spironolakton jako kompetitivní antagonista aldosteronu zvyšuje vylučování sodíku a zároveň snižuje ztráty draslíku v renálním distálním tubulu. Působí postupně a dlouhodobě, maximální odpovědi se obvykle dosáhne po 2 až 3 dnech léčby. Kombinace spironolaktonu s běžným, proximálněji působícím diuretikem obvykle zvyšuje diurézu bez nadměrných ztrát draslíku.

Klinická účinnost a bezpečnost

Těžké srdeční selhání

RALES byla mezinárodní, dvojitě zaslepená studie, do které bylo zařazeno 1 663 pacientů s ejekční frakcí ≤ 35 %, srdečním selháním třídy IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA) v posledních 6 měsících a srdečním selháním třídy III–IV v době randomizace. Všichni pacienti museli užívat kličkové diuretikum, a pokud ho tolerovali, také inhibitor ACE. Pacienti s výchozí hodnotou sérového kreatininu > 220 µmol/l nebo s nedávným zvýšením o 25 % nebo s výchozí hodnotou sérového draslíku > 5,0 mekv/l byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 do skupiny užívající spironolakton 25 mg perorálně jednou denně, nebo do skupiny užívající odpovídající placebo. Pacientům, kteří tolerovali dávku 25 mg jednou denně, byla dávka podle klinické indikace zvýšena na 50 mg jednou denně. Pacientům, kteří dávku 25 mg jednou denně netolerovali, byla dávka snížena na 25 mg každý druhý den. Primárním cílovým ukazatelem studie RALES byla doba do úmrtí bez ohledu na příčinu. Studie RALES byla předčasně ukončena po průměrné době sledování 24 měsíců, protože v plánované průběžné analýze byl zjištěn významný přínos spironolaktonu s ohledem na úmrtnost. Spironolakton snížil riziko úmrtí o 30 % ve srovnání s placebem (p< 0,001–95%, interval spolehlivosti 18–40 %). Spironolakton snížil riziko úmrtí ze srdečních příčin, především náhlého úmrtí a úmrtí v důsledku progresivního srdečního selhání o 31 % ve srovnání s placebem (p< 0,001–95%, interval spolehlivosti 18–42 %).

Spironolakton rovněž snížil riziko hospitalizace z důvodů srdečních problémů (definovaných jako zhoršení srdečního selhání, angina pectoris, komorové arytmie nebo infarkt myokardu) o 30 % (p < 0,001–95%, interval spolehlivosti 18–41 %). Změny třídy NYHA byly u spironolaktonu příznivější: ve skupině léčené spironolaktonem se třída NYHA na konci studie zlepšila u 41 % pacientů a zhoršila u 38 % pacientů ve srovnání se zlepšením u 33 % pacientů a zhoršením u 48 % pacientů ve skupině, které bylo podáváno placebo (p < 0,001).

Pediatrická populace

O spironolaktonu u dětí nejsou k dispozici dostatečné informace z klinických studií. Je to dáno několika faktory: malým počtem studií provedených u pediatrické populace, použitím spironolaktonu v kombinaci s jinými přípravky, malým počtem pacientů hodnocených v jednotlivých studiích a různými zkoumanými indikacemi. Doporučení pro dávkování u pediatrických pacientů jsou založena na klinických zkušenostech a případových studiích doložených ve vědecké literatuře.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Spironolakton se dobře vstřebává perorálně a je metabolizován hlavně na aktivní metabolity: metabolity obsahující síru (80 %) a částečně kanrenon (20 %). Ačkoli je plazmatický poločas eliminace samotného spironolaktonu krátký (1,3 hodiny), poločasy aktivních metabolitů jsou delší (od 2,8 do 11,2 hodiny).

Pediatrická populace

O použití přípravku u pediatrické populace nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Doporučení pro dávkování u pediatrických pacientů jsou založena na klinických zkušenostech a případových studiích doložených ve vědecké literatuře.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenita

Perorálně podávaný spironolakton se ve studiích podávání látky v krmivu provedených na potkanech projevil jako tumorigenní látka, přičemž jeho proliferační účinky se projevily na endokrinních orgánech a játrech. V 18měsíční studii s dávkami přibližně 50, 150 a 500 mg/kg/den (přibližně 1násobek, 4násobek resp. 12násobek maximální doporučené denní dávky 400 mg denně pro člověka na základě tělesného povrchu) došlo ke statisticky významnému zvýšení výskytu benigních adenomů štítné žlázy a varlat a u samců potkanů ke zvýšení proliferačních změn v játrech v závislosti na dávce (včetně hepatocytomegalie a hyperplastických uzlů). Ve 24měsíčních studiích, v nichž byly potkanům podávány dávky přibližně 10, 30, 100 a 150 mg/kg/den spironolaktonu (přibližně 0,2násobek, 0,7násobek resp. 2násobek maximální doporučené denní dávky 400 mg denně pro člověka na základě tělesného povrchu), patřily mezi proliferační účinky významné zvýšení hepatocelulárních adenomů a testikulárních intersticiálních buněčných nádorů u samců a významné zvýšení adenomů a karcinomů folikulárních buněk štítné žlázy u obou pohlaví. U samic byl rovněž zaznamenán statisticky významný nárůst benigních děložních endometriálních stromálních polypů.

U potkanů, kterým byly podávány denní dávky kalium-kanrenoátu (sloučeniny chemicky podobné spironolaktonu, jejíž primární metabolit, kanrenon, je rovněž hlavním produktem metabolismu spironolaktonu u člověka) po dobu jednoho roku, byl pozorován výskyt myelocytární leukémie v závislosti na dávce (více než 30 mg/kg/den). Ve dvouletých studiích na potkanech bylo perorální podávání kalium-kanrenoátu spojeno s myelocytární leukémií a nádory jater, štítné žlázy, varlat a mléčné žlázy.

Genotoxicita

Ani spironolakton, ani kalium-kanrenoát nevyvolaly v testech s bakteriemi nebo kvasinkami mutagenní účinky. Bez metabolické aktivace se neprokázalo, že by spironolakton nebo kalium-kanrenoát byly mutagenní v testech na savcích in vitro. Při metabolické aktivaci byl spironolakton v některých testech mutagenity na savcích in vitro negativní a v jiných testech na savcích in vitro pozitivní na mutagenitu. Při metabolické aktivaci byl kalium-kanrenoát v některých testech in vitro na savcích pozitivní, v jiných neprůkazný a v dalších negativní.

Fertilita a reprodukční toxicita

V reprodukční studii se třemi vrhy, kdy samice potkanů dostávaly v krmivu dávky spironolaktonu 15 a 50 mg/kg/den (což je přibližně 0,4násobek resp. 1násobek maximální doporučené denní dávky 400 mg denně pro člověka na základě tělesného povrchu), nebyly pozorovány žádné účinky na páření a fertilitu, ale při dávce 50 mg/kg/den došlo k malému zvýšení výskytu mrtvě narozených mláďat. Spironolakton neměl u myší teratogenní účinky. U králíků, kteří dostávali spironolakton, se snížila míra početí, zvýšila se míra resorpce a snížil se počet živě narozených mláďat. U potkanů, kterým byly podávány vysoké dávky, nebyly pozorovány žádné embryotoxické účinky, ale byla zaznamenána omezená hypoprolaktinemie související s dávkou a snížení tělesné hmotnosti ventrální prostaty a semenných váčků u samců a zvýšení sekrece luteinizačního hormonu a hmotnosti vaječníků a dělohy u samic. V jiné studii na potkanech byla hlášena feminizace vnějších genitálií samčích plodů. Při injekčním podání samicím potkanů (100 mg/kg/den po dobu 7 dnů, i.p.) (přibližně 2násobně vyšší než maximální doporučená denní dávka 400 mg denně pro člověka na základě tělesného povrchu) bylo zjištěno, že spironolakton prodlužuje délku estrálního cyklu tím, že během léčby prodlužoval diestrus a během 2týdenního pozorovacího období po léčbě vyvolával konstantní diestrus. Tyto účinky byly spojeny se zpomaleným vývojem ovariálních folikulů a snížením hladiny cirkulujících estrogenů, což může zhoršit páření, fertilitu a fekunditu. Spironolakton (100 mg/kg/den) (přibližně 1násobek maximální doporučené denní dávky 400 mg denně pro člověka na základě tělesného povrchu) podávaný i.p. samicím myší během dvoutýdenního soužití s neléčenými samci, snížil počet myší, které zabřezly (účinek byl prokazatelně způsoben inhibicí ovulace), a snížil počet implantovaných embryí u myší, které zabřezly (účinek byl prokazatelně způsoben inhibicí implantace), a při dávce 200 mg/kg (přibližně 2násobek maximální doporučené denní dávky 400 mg denně pro člověka na základě tělesného povrchu) také prodloužil latentní dobu do páření.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Natrium-benzoát (E 211)

Sacharóza

Natrium-citrát (E 331)

Monohydrát kyseliny citronové (E 330)

Tekuté jahodové aroma

Ochucovací aroma [obsahuje propylenglykol (E 1520)]

Polysorbát 80 (E 433)

Simetikonová emulze 30%

Xanthanová klovatina (E 415)

Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená lahvička: 2 roky

Po prvním otevření: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce při teplotě do 25 °C. Po 12 týdnech veškerý nepoužitý obsah zlikvidujte.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Před prvním otevřením tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Jantarově hnědá lahvička ze skla třídy III s dětským bezpečnostním uzávěrem s garancí neporušenosti obalu (z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s rozšířenou polyethylenovou vložkou) obsahující 150 ml perorální suspenze.

Jedno balení obsahuje jednu lahvičku, adaptér na lahvičku z polyethylenu s nízkou hustotou (LDPE) a 2 dávkovací stříkačky (stříkačku o objemu 1 ml se stupnicí po 0,01 ml a stříkačku o objemu 5 ml se stupnicí po 0,2 ml).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Lahvičku je nutné před použitím důkladně protřepat, aby se zajistilo dobré promíchání perorální suspenze.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Lipomed GmbH

Hegenheimer Strasse 2

79576 Weil am Rhein

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1731/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. května 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.