ELZONRIS 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ELZONRIS 1 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 1 mg tagraxofuspu. Jedna injekční lahvička obsahuje 1 mg tagraxofuspu.

Tagraxofusp je fúzní protein difterického toxinu a interleukinu-3 (IL-3) produkovaný rekombinantní DNA technologií v Escherichia coli.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje 50 mg sorbitolu (E 420).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Čirá, bezbarvá tekutina. Může být přítomno několik bílých až průsvitných částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

ELZONRIS je indikován jako monoterapie k prvoliniové léčbě dospělých pacientů s nádorem z blastických plazmocytoidních dendritických buněk (blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm, BPDCN) (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

ELZONRIS má být podáván pod dohledem lékaře se zkušenostmi s používáním protinádorových látek. Musí být k dispozici vhodné resuscitační vybavení.

Dávkování

Doporučená dávka tagraxofuspu je 12 mikrogramů/kg podávaná jako intravenózní infuze po dobu 15 minut, jednou denně, 1. – 5. den z 21denního cyklu. Dávkovací období lze prodloužit o časový posun v podání dávky až do 10. dne cyklu. Léčba má pokračovat, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě (viz bod 4.4).

První léčebný cyklus

V prvním cyklu má být pacient během podávání přípravku ELZONRIS hospitalizován. Pacienti mají být sledováni z hlediska známek a příznaků hypersenzitivity nebo syndromu kapilárního úniku (viz bod 4.4) nejméně 24 hodin po poslední infuzi.

Následné léčebné cykly

Přípravek ELZONRIS lze podávat v lůžkovém zařízení nebo ve vhodném ambulantním zařízení, které má vybavení pro intenzivní sledování pacientů s hematopoetickými malignitami podstupujících léčbu.

Premedikace

Pacienti mají být premedikováni antagonistou H1-receptorů pro histamin (např. difenhydramin-hydrochloridem), antagonistou H2-receptorů pro histamin, kortikosteroidem (např. intravenózně 50 mg methylprednisolonu nebo jeho ekvivalentu) a paracetamolem přibližně 60 minut před zahájením infuze (viz bod 4.4).

Úpravy dávky

Před přípravou každé dávky přípravku ELZONRIS mají být sledovány vitální funkce a zkontrolován albumin, transaminázy a kreatinin. V tabulce 1 jsou uvedeny doporučené úpravy dávky a v tabulce 2 pokyny pro zvládání syndromu kapilárního úniku (capillary leak syndrome, CLS).

Během podávání mají být často sledovány vitální funkce.

Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkovacího režimu s přípravkem ELZONRIS

Tabulka 2: Pokyny pro zvládnutí CLS

¹ Pokud je podávání přípravku ELZONRIS pozastaveno:

• podávání přípravku ELZONRIS může pokračovat ve stejném cyklu, pokud všechny známky/příznaky

  CLS ustoupí a stav pacienta nevyžaduje opatření k léčbě hemodynamické nestability.

• podávání má být pozastaveno po zbytek cyklu, dokud známky/příznaky CLS nevymizí nebo dokud stav pacienta vyžaduje opatření k léčbě hemodynamické nestability (např. vyžaduje podávání intravenózních tekutin a/nebo vazopresorů k léčbě hypotenze) (i když ustoupí).
• podávání může pokračovat v dalším cyklu, pouze pokud všechny známky/příznaky CLS ustoupí a pacient je hemodynamicky stabilní.

Zvláštní populace

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 5.2).

Starší pacienti

U pacientů nad 65 let není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Obecně byla bezpečnost podobná u starších pacientů (ve věku ≥ 65 let) a pacientů do 65 let léčených přípravkem ELZONRIS.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku ELZONRIS u dětí a dospívajících do 18 let nebyly stanoveny (viz bod 5.1).

Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

ELZONRIS je určen k intravenóznímu podání.

Připravená dávka naředěného přípravku ELZONRIS se má podávat pomocí infuzní injekční pumpy po dobu 15 minut. Celková doba infuze má být kontrolována pomocí infuzní injekční pumpy, aby byla do 15 minut podána celá dávka a injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

ELZONRIS se nesmí podat formou intravenózní injekce nebo jako bolus. Má být podáván specializovanou intravenózní linkou a nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky (viz bod 6.2).

Před infuzí je třeba zajistit žilní přístup a udržovat jej pomocí injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

Návod k přípravě a podání tohoto léčivého přípravku je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Syndrom kapilárního úniku

Syndrom kapilárního úniku (CLS), včetně život ohrožujících a fatálních případů, byl hlášen u většiny příhod během prvních pěti dnů prvního cyklu léčby. Mezi nejčastější známky a příznaky CLS patřilo zvýšení tělesné hmotnosti, hypoalbuminemie a hypotenze. Incidence zvýšení tělesné hmotnosti, hypoalbuminemie, hypotenze a zvýšení alkalické fosfatázy v krvi jsou všechny vyšší u pacientů, u kterých došlo k CLS, ve srovnání s pacienty, u kterých CLS nenastalo. Selhání ledvin a akutní renální selhání byly hlášeny u dvou pacientů s BPDCN a u jednoho pacienta s AML sekundárně k CLS (viz bod 4.8).

Před zahájením léčby se ujistěte, že má pacient adekvátní srdeční funkci a sérový albumin ≥ 3,2 g/dl. Během léčby pravidelně sledujte hladiny albuminu v séru, před zahájením každé dávky nebo častěji, jak je klinicky indikováno. Dále u pacientů posuďte další známky/příznaky CLS, včetně nárůstu tělesné hmotnosti, nově vzniklého edému nebo jeho zhoršení, včetně plicního edému a hypotenze včetně hemodynamické nestability (viz tabulka 2).

Pacienti mají být informováni o identifikaci příznaků CLS a o tom, kdy je třeba vyhledat okamžitou lékařskou pomoc. Může být nutné intravenózně doplnit albumin a přerušit dávkování (viz bod 4.2).

Hypersenzitivní reakce

U přípravku ELZONRIS byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce. Mezi často hlášené reakce patří vyrážka (generalizovaná/makulopapulózní), sípání, pruritus, angioedém, otok obličeje a návaly (viz bod 4.8). Během léčby sledujte pacienty, zda se u nich neobjeví hypersenzitivní reakce. V závislosti na závažnosti a požadovaných zákrocích dočasně přerušte léčbu a pokračujte v ní po vymizení příznaků (viz bod 4.2).

Hematologické abnormality

U pacientů léčených přípravkem ELZONRIS v monoterapii byla hlášena trombocytopenie a neutropenie (viz bod 4.8). Většina příhod byla hlášena v 1. a 2. cyklu léčby, neomezovaly dávku a v následujících cyklech se neopakovaly. Pacienti mají být pravidelně sledováni a léčeni podle klinické indikace.

Syndrom nádorového rozpadu

Důsledkem rychlé protinádorové aktivity přípravku ELZONRIS může být syndrom nádorového rozpadu (TLS), který může být fatální (viz bod 4.8).

Přítomnost TLS zjistíte na základě klinických známek a příznaků, včetně akutního selhání ledvin, hyperkalemie, hypokalcemie, hyperurikemie nebo hyperfosfatemie z rozpadu nádoru. Pacienti považovaní z hlediska TLS za vysoce rizikové kvůli vysoké nádorové zátěži musí být léčeni dle klinické indikace, včetně úprav elektrolytových abnormalit, sledování funkce ledvin, rovnováhy tekutin a podávání podpůrné péče.

Hepatotoxicita

Léčba přípravkem ELZONRIS byla spojena se zvýšením jaterních enzymů (viz bod 4.8). U pacienta léčeného přípravkem ELZONRIS vyšší dávkou (16 mikrogramů/kg) bylo hlášeno akutní selhání jater a jaterní encefalopatie. Během léčby před zahájením každé dávky pravidelně sledujte hladiny ALT a AST. Dočasně pozastavte léčbu, pokud transaminázy vzrostou na více než 5násobek horní hranice normálu, a pokračujte v léčbě, pokud je zvýšení transamináz ≤ 2,5násobek horní hranice normálu (viz bod 4.2).

Léze chorioidálního plexu

Během neklinických studií byl zjištěn zánět chorioidálního plexu (viz bod 5.3). I když v klinických studiích nebylo pozorováno poškození centrálního nervového systému (CNS), pokud se vyskytnou klinické známky nebo příznaky naznačující takovéto poškození, doporučuje se úplné klinické a neurozobrazovací vyšetření včetně fundoskopie a magnetické rezonance mozku.

BPDCN postihující CNS

Přestup tagraxofuspu přes hematoencefalickou bariéru není znám. Je-li přítomno onemocnění CNS, je třeba zvážit další alternativy léčby.

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce

U žen ve fertilním věku je třeba provést negativní těhotenský test během 7 dnů před zahájením léčby. Před podáním první dávky a nejméně jeden týden po poslední dávce má být používána účinná antikoncepce.

Hereditární intolerance fruktózy

Pacientům s hereditární intolerancí fruktózy (HFI) nesmí být tento přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné.

Před podáním tohoto léčivého přípravku je třeba u každého pacienta zaznamenat podrobnou anamnézu, pokud jde o příznaky HFI.

Citlivost na sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce

U žen ve fertilním věku je třeba provést negativní těhotenský test během 7 dnů před zahájením léčby. Účinná antikoncepce má být používána před podáním první dávky a nejméně jeden týden po poslední dávce.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku ELZONRIS těhotným ženám nejsou k dispozici. Reprodukční studie s tagraxofuspem nebyly na zvířatech provedeny (viz bod 5.3).

ELZONRIS lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud klinický stav ženy vyžaduje léčbu tagraxofuspem.

Kojení

Není známo, zda se tagraxofusp/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Kojení má být během léčby přípravkem ELZONRIS a nejméně jeden týden po poslední dávce přerušeno.

Fertilita

S tagraxofuspem nebyly provedeny žádné studie fertility (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje

o účinku tagraxofuspu na fertilitu člověka.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

ELZONRIS nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejzávažnějším nežádoucím účinkem, který se může objevit během léčby přípravkem ELZONRIS, je CLS (viz body 4.2 a 4.4), který byl hlášen u 18 % pacientů s mediánem doby nástupu CLS 6 dnů.

Nežádoucí účinky vyskytující se u ≥ 20 % pacientů léčených přípravkem ELZONRIS byly hypoalbuminemie, zvýšení transamináz, trombocytopenie, nauzea, únava a pyrexie.

K nežádoucím účinkům klasifikovaným jako stupeň 3 a vyšší podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky (CTCAE) a vyskytujícím se u > 5 % pacientů patřily zvýšení transamináz, trombocytopenie a anémie.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Četnost nežádoucích účinků je uvedena podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA podle preferovaných termínů. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100).

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly identifikovány v klinických studiích u pacientů s hematologickými malignitami (n = 176), včetně 89 pacientů s BPDCN. V těchto studiích byl přípravek ELZONRIS podáván v monoterapii v dávkách 7 mikrogramů/kg (12/176; 7 %), 9 mikrogramů/kg (9/176; 5 %) a 12 mikrogramů/kg (155/176; 88 %). Výskyt a závažnost nežádoucích účinků u pacientů s BPDCN byly podobné jako u celé hodnocené populace.

Tabulka 3: Seznam nežádoucích účinků v tabulce podle třídy orgánových systémů MedDRA

^a Zahrnuje procedurální hypotenzi, ortostatickou hypotenzi

^b Zahrnuje pustulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, erytematózní vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku

^c Zahrnuje astenii, letargii

^d Zahrnuje generalizovaný edém, otok, periferní otok, retenci tekutin, přetížení tekutinami, periorbitální edém, hypervolemii

^e Zahrnuje zvýšení ALT/AST, zvýšení funkčních jaterních testů, zvýšení jaterních enzymů

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom kapilárního úniku

Syndrom kapilárního úniku byl hlášen u 18 % (32/176), s 12 % (21/176) stupně 2, 3 % (6/176) stupně 3, 1 % (2/176) stupně 4 a fatální u 1,7 % (3/176). Z 25 pacientů, kteří obnovili léčbu po výskytu CLS, došlo pouze u 1 pacienta k recidivě CLS. Medián doby do nástupu CLS byl krátký (6 dní), u všech pacientů kromě 2 došlo k prvnímu nástupu CLS v 1. cyklu. U žádného pacienta nedošlo k prvnímu nástupu CLS po 2. cyklu. Celková incidence CLS byla podobná u pacientů s BPDCN (20 %, 18/89), včetně 12 % (11/89) stupně 2, 2 % stupně 3 (2/89), 2 % stupně 4 (2/89) a 3 případů úmrtí (3 %). Vyžaduje se, aby před podáním přípravku ELZONRIS měli pacienti adekvátní srdeční funkce (viz body 4.2 a 4.4).

Hepatotoxicita

Zvýšení ALT bylo hlášeno jako nežádoucí účinek u 47 % (83/176) a zvýšení AST u 46 % (81/176) pacientů léčených přípravkem ELZONRIS v monoterapii. Zvýšení ≥ stupni 3 u ALT bylo hlášeno u 23 % (40/176) a u AST u 23 % (40/176). Zvýšené jaterní enzymy se vyskytly u většiny pacientů v

1. 1. cyklu a byly reverzibilní po přerušení dávky (viz bod 4.4). Podobný čas nástupu a incidence byly pozorovány u pacientů s BPDCN, u 51 % (45/89) pacientů došlo k nežádoucím účinkům zvýšení ALT a AST, přičemž zvýšení ALT a AST ≥ 3. stupně bylo hlášeno u 28 % (25/89) a 29 % (26/89). Dva pacienti s BPDCN splnili laboratorní kritéria pro Hyův zákon; v obou případech byly laboratorní abnormality zaznamenány během 1. cyklu.

Hematologické abnormality

Trombocytopenie byla hlášena u 30 % (53/176) pacientů léčených přípravkem ELZONRIS v monoterapii a u 35 % (31/89) pacientů s BPDCN. Trombocytopenie ≥ stupni 3 byla hlášena u 23 % (40/176) pacientů léčených přípravkem ELZONRIS v monoterapii a u 26 % (23/89) pacientů s BPDCN. Většina případů trombocytopenie byla hlášena v 1. a 2. cyklu léčby. Neutropenie byla hlášena u 9 % (15/176) pacientů léčených přípravkem ELZONRIS v monoterapii a u 11 % (10/89) pacientů s BPDCN, s nežádoucími účinky ≥ stupni 3 hlášenými u 6 % (11/176) a 8 % (7/89), v uvedeném pořadí.

Hypersenzitivita

Reakce představující hypersenzitivitu byly hlášeny u 19 % (33/176) pacientů léčených přípravkem ELZONRIS v monoterapii a u 17 % (15/89) pacientů s BPDCN, s nežádoucími účinky ≥ stupně 3 hlášenými u 3 % (6/176) a 4 % (4/89), v uvedeném pořadí (viz bod 4.4).

Imunogenita

Imunitní odpověď byla vyhodnocena vyšetřením sérové reaktivity vazebných protilátek proti tagraxofuspu (protilátky proti přípravku; anti-drug antibodies, ADA) a neutralizačních protilátek inhibicí funkční aktivity. Imunitní odpověď byla hodnocena pomocí dvou imunotestů. První test detekoval reaktivitu namířenou proti tagraxofuspu (ADA) a druhý test detekoval reaktivitu proti části tagraxofuspu tvořené interleukinem-3 (IL-3). Ke stanovení přítomnosti neutralizačních protilátek inhibicí funkční aktivity buněk byly použity dva testy na buňkách.

U 190 pacientů léčených přípravkem ELZONRIS ve čtyřech klinických studiích:

• Jako pozitivní bylo hodnoceno 94 % (176/187) pacientů hodnotitelných na přítomnost ADA již přítomných při vstupu před léčbou, 27 % bylo pozitivních na přítomnost neutralizačních protilátek. Předpokládala se vysoká prevalence ADA při vstupu v důsledku imunizace záškrtem.
• 100 % (n = 170) pacientů, u nichž bylo možné vyhodnotit ADA vznikající při léčbě, bylo pozitivně testováno, přičemž většina pacientů vykazovala zvýšení titru ADA do konce 2. cyklu léčby přípravkem ELZONRIS.

• Přítomnost neutralizačních protilátek byla potvrzena u 92 % (155/169) pacientů pozitivních na

  ADA, u kterých bylo možné vyhodnotit přítomnost neutralizačních protilátek po léčbě.

• 75 % (129/171) pacientů hodnotitelných na protilátky proti IL-3 vznikající v důsledku léčby bylo testováno pozitivně, přičemž většina pacientů měla pozitivní výsledek v 3. cyklu léčby přípravkem ELZONRIS.
• 74 % (93/126) pacientů, kteří měli pozitivní test na protilátky proti IL-3 a bylo možné je vyhodnotit na přítomnost neutralizačních protilátek, bylo pozitivních na neutralizační protilátky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

U přípravku ELZONRIS nebyly hlášeny žádné případy předávkování. V případě předávkování mají být pacienti pečlivě sledováni ohledně známek nebo příznaků nežádoucích účinků a musí jim být okamžitě poskytnuta vhodná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika; jiná cytostatika,

ATC kód: L01XX67

Mechanismus účinku

Tagraxofusp je cytotoxin zaměřený na CD123, složený z fúzního proteinu rekombinantního lidského interleukinu-3 (IL-3) a zkráceného difterického toxinu (DT), který cílí na buňky exprimující CD123. Tagraxofusp v cílových buňkách ireverzibilně inhibuje syntézu proteinů deaktivací elongačního faktoru 2 (EF2), což vede k apoptóze (buněčné smrti).

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie STML-401-0114 byla vícestupňová (stupeň 1 s eskalací dávky, stupeň 2 rozšíření, stupeň 3 konfirmační, stupeň 4 s pokračujícím přístupem), nerandomizovaná, otevřená, multicentrická studie přípravku ELZONRIS. ELZONRIS byl podáván 65 dříve neléčeným dospělým pacientům a 19 léčených v minulosti s BPDCN podle klasifikace WHO, kteří dostávali dávku 12 mikrogramů/kg 1. –

1. 5. den opakovaných 21denních cyklech (tabulka 4). Do studie nebyli zahrnuti pacienti s aktivní nebo suspektní leukemií CNS. Primárním cílovým parametrem byl výskyt úplné odpovědi (CR; úplné vyléčení nemoci) / klinicky úplná odpověď (CRc; CR se zbytkovou kožní abnormalitou, která neznamená aktivní onemocnění). Mezi všemi 65 pacienty v minulosti neléčenými přípravkem ELZONRIS mělo výskyt CR/CRc 56,9 % (95 % CI: 44,0, 69,2), v tom je zahrnutých 13 pacientů v kohortě k potvrzení účinnosti, u které byl výskyt CR/CRc 53,8 % (95 % CI: 25,1, 80,8). (Tabulka 5).

Výchozí charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce 4 a klíčové měření účinnosti v tabulce 5.

Tabulka 4: Výchozí demografie pacientů s dosud neléčeným BPDCN léčených 12 mikrogramy/kg přípravku ELZONRIS

Parametr Dosud neléčený BPDCN

n = 65

Pohlaví, n (%)

muž

žena

52 (80) 13 (20) Rasa, n (%)

bílá

jiná

57 (88) 8 (12) Věk (roky)

medián

minimum, maximum

68

22; 84 ECOG, n (%)

0

1

2

31 (48) 31 (48) 2 (3) výchozí BPDCN, n (%)

kůže

kostní dřeň

periferní krev

lymfatické uzliny

viscerální

60 (92) 32 (49) 17 (26) 33 (51) 10 (15)

Tabulka 5: Měření účinnosti u pacientů s dosud neléčeným BPDCN léčených dávkou 12 mikrogramů/kg přípravku ELZONRIS

Parametr Konfirmační kohorta

n=13

Dosud neléčený BPDCN n=65

Četnost odpovědí

Výskyt CR/CRc*, n (%)

(95 % CI)

Doba trvání CR/CRc (měsíce)**

Medián

Minimum, Maximum

7 (54)

(25,1; 80,8)

neodhadnutý 4,7; 28,5

37 (57)

(44,0; 62,9)

7,3

0,7; 49,1

Celková četnost odpovědí, n (%) 10 (77) 49 (75) Parametr Konfirmační kohorta

n=13

Dosud neléčený BPDCN n=65

(95 % CI) (46,2; 95,0) (63,1; 85,2)

Přemostění k transplantaci kmenových buněk

Výskyt, n (%)

(95 % CI)

6 (46)

(19,2; 74,9)

21 (32)

(21,2; 45,1)

Celkové přežití

Medián

Minimum, Maximum

12měsíční přežití, % (95 % CI)

18měsíční přežití, % (95 % CI)

24měsíční přežití, % (95 % CI)

18,9 (5,2, neodhadnutý) 0,2; 28,9 53,8 (24,8; 76,0) 53,8 (24,8; 76,0) 46,2 (19,2; 69,6)

12,3 (9,3; 35,9)

0,2, 49,7

52,2 (38,5; 64,2) 48,2 (34,6; 60,5) 40,9 (27,5; 53,9) * CRc je definována jako úplná odpověď se zbytkovou abnormalitou kůže, která nenaznačuje aktivní onemocnění.

** Trvání CR/CRc zahrnuje pacienty s přemostěním k transplantaci kmenových buněk

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem ELZONRIS u všech podskupin pediatrické populace s BPDCN (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika tagraxofuspu byla hodnocena u 43 pacientů s BPDCN. Většina pacientů (n = 38) měla v důsledku předchozí vakcinace již přítomny protilátky proti přípravku (ADA) proti části tvořené difterickým toxinem (DT). Již existující ADA měly za následek vyšší clearance a nižší koncentrace tagraxofuspu. Během léčby se u všech pacientů vyvinuly vysoké titry ADA a významně se snížily hladiny volného tagraxofuspu (viz níže). Všechny údaje uvedené níže jsou založeny na koncentracích volného tagraxofuspu u pacientů s BPDCN, kteří v prvním léčebném cyklu neměli protilátky proti přípravku (ADA, n = 5). Popisné informace jsou zahrnuty u pacientů s BPDCN, kteří již měli ADA (n = 38).

Distribuce

Po podání přípravku ELZONRIS v dávce 12 mikrogramů/kg formou 15minutové infuze pacientům s BPDCN, kteří nemají již přítomné protilátky proti přípravku (ADA, n = 5), průměrná (SD) nevázaná plocha pod křivkou plazmatické koncentrace léčiva v čase (AUC_nevázaná) volného tagraxofuspu 1. den prvního cyklu léčby (C1D1) byla 230 (123) h*mikrogramy/l a maximální nevázaná plazmatická koncentrace (C_max) byla 162 (58,1) mikrogramů/l.

Průměrný (SD) distribuční objem volného tagraxofuspu v C1D1 byl 5,1 (1,9) l u 4 pacientů s BPDCN bez již přítomných ADA.

Eliminace

Předpokládá se, že tagraxofusp je proteolyticky rozkládán na peptidy a aminokyseliny, které je tvoří, bez účasti CYP nebo transportérů.

Průměrná (SD) clearance volného tagraxofuspu v C1D1 byla 7,1 (7,2) l/h u 4 pacientů s BPDCN bez již přítomných ADA a průměrný (SD) terminální poločas tagraxofuspu byl 0,7 (0,3) hodiny.

Tvorba protilátek proti přípravku ovlivňující farmakokinetiku

Pacienti s již přítomnými ADA měli v C1D1 nižší nevázané plazmatické koncentrace tagraxofuspu (AUC a C_max) než pacienti bez již přítomných ADA. Kvůli omezení bioanalytické metody v přítomnosti ADA nelze u těchto pacientů uvést kvantitativní farmakokinetické parametry.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Údaje shromážděné během cyklu 3 ukázaly zvýšené titry ADA a podstatné snížení koncentrací volného tagraxofuspu. Klinická účinnost však byla prokázána i po 1. cyklu navzdory snížené expozici. Z důvodu omezení bioanalytické metody je užitečnost volných koncentrací tagraxofuspu jako prediktoru odpovědi omezená.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Vzhledem k omezení bioanalytické metody jsou farmakokinetické údaje tagraxofuspu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater považovány za neznámé a stejně tak nebyl zjištěn vliv tělesné hmotnosti, věku a pohlaví.

Pediatrická populace

Farmakokinetika tagraxofuspu nebyla u pediatrické populace hodnocena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie kancerogenity nebo genotoxicity nebyly s tagraxofuspem provedeny. Tagraxofusp je rekombinantní protein, a proto se neočekává jeho přímá interakce s DNA.

Při dávkách ekvivalentních člověku vyšších nebo rovných 1,6násobku doporučené dávky na základě plochy povrchu těla byla u opic makak jávský pozorována těžká tubulární degenerace/nekróza ledvin. Při dávkách ekvivalentních nebo rovných doporučené dávce u člověka byla u opic makak jávský pozorována degenerace/nekróza chorioidního plexu v mozku. Tyto nálezy byly obecně zaznamenány po 5 dnech každodenního podávání. Reverzibilita tohoto nálezu nebyla hodnocena při nižších dávkách, ale nález byl ireverzibilní a 3 týdny po ukončení podávání se postupně při dávce ekvivalentní 1,6násobku doporučené dávky pro člověka zhoršoval. Tyto nálezy týkající se ledvin a chorioidního plexu jsou považovány za pravděpodobně relevantní pro klinickou situaci.

S tagraxofuspem nebyly provedeny žádné studie fertility. Hodnocení rizik v literatuře naznačuje, že expozice exogennímu IL-3 nebo blokáda signalizace IL-3 může mít embryotoxické účinky na hematopoezu plodu a embryofetální vývoj. Účinky expozice difterickému toxinu na placentární a embryofetální vývoj nejsou známy.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Trometamol

Chlorid sodný

Sorbitol (E 420)

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

3 roky.

Po otevření

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek po otevření okamžitě naředěn a podán formou infuze.

Po přípravě infuzního roztoku

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 4 hodin při 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte zmrazené (-20 °C ± 5 °C).

Po rozmrazení znovu nezmrazujte.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička ze skla třídy I plus s butylovou pryžovou zátkou a hliníkovým/plastovým odtrhovacím víčkem, obsahující 1 ml koncentrátu.

Balení obsahuje 1 injekční lahvičku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecná opatření

Je třeba dodržovat postupy pro správnou manipulaci, včetně osobních ochranných prostředků (např. rukavic), a likvidaci protinádorových léků.

Infuzní roztok má připravovat zdravotnický pracovník za použití správné aseptické techniky po celou dobu manipulace s tímto léčivým přípravkem.

Příprava a podávání

Příprava infuze

Před rozmrazením přípravku ELZONRIS se ujistěte, že jsou k dispozici následující pomůcky potřebné pro přípravu a podání dávky:

• jedna infuzní injekční pumpa
• jedna prázdná 10ml sterilní injekční lahvička
• injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %)
• tři 10 ml sterilní stříkačky
• jedna 1ml sterilní stříkačka
• jeden minikonektor ve tvaru Y
• mikroborová hadička
• jeden 0,2μm polyethersulfonový in-line filtr s nízkou vazbou proteinů

Používejte pouze v případě, že je roztok čirý a bezbarvý nebo s několika bílými až průsvitnými částicemi.

Injekční lahvičky nechejte ve vnější krabičce rozmrazit při teplotě 25 °C nebo nižší po dobu až 1 hodiny. Lahvičku po rozmrazení znovu nezmrazujte.

Stanovení velikosti dávky

Výpočet pro stanovení celkové dávky přípravku ELZONRIS (ml), která má být podána (viz bod 4.2):

d

á

vka p

ří

pravku

ELZONRIS

(mikrogramy/kg

x

t

ě

lesn

á

hmotnost pacienta

(kg)

Koncentrace

naředěné injekční lahvičky (100 mikrogramů/ml)

=

Celkov

á

d

á

vka

(m

l

)

, kter

á

m

á

b

ý

t pod

á

na

Při přípravě konečné dávky přípravku ELZONRIS je vyžadován postup, který se skládá z 2 kroků:

Krok 1 – připravte 10 ml přípravku ELZONRIS o koncentraci 100 mikrogramů/ml

• Pomocí sterilní injekční stříkačky o objemu 10 ml přeneste 9 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) do prázdné sterilní injekční lahvičky o objemu 10 ml.
• Jemným krouživým pohybem promíchejte obsah v injekční lahvičce přípravku ELZONRIS, sejměte víčko a pomocí sterilní injekční stříkačky o objemu 1 ml odeberte 1 ml rozmrazeného přípravku ELZONRIS z lahvičky s přípravkem.
• Přeneste 1 ml přípravku ELZONRIS do 10 ml injekční lahvičky obsahující 9 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Injekční lahvičku alespoň třikrát jemně obraťte, aby se obsah promíchal. Netřepejte s ní energicky.
• Po zředění je konečná koncentrace přípravku ELZONRIS 100 mikrogramů/ml.

Krok 2 – Připravte infuzní sadu ELZONRIS.

• Vypočítejte požadovaný objem naředěného přípravku ELZONRIS (100 mikrogramů/ml) podle tělesné hmotnosti pacienta.
• Natáhněte požadovaný objem do nové stříkačky (pokud je pro vypočítanou dávku pacienta zapotřebí více než 10 ml naředěného přípravku ELZONRIS (100 mikrogramů/ml), opakujte krok 1 s druhou lahvičkou přípravku ELZONRIS). Označte stříkačku s přípravkem ELZONRIS.
• Připravte si samostatnou injekční stříkačku s nejméně 3 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), který se použije k propláchnutí infuzního setu, jakmile je podána dávka přípravku ELZONRIS.
• Označte štítkem injekční stříkačku s proplachovacím injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

• Připojte injekční stříkačku s proplachovacím roztokem chloridu sodného o koncentraci

  9 mg/ml (0,9 %) k jednomu ramenu konektoru ve tvaru Y a ujistěte se, že je svorka zavřená.

• Připojte stříkačku s přípravkem k druhému rameni konektoru ve tvaru Y a ujistěte se, že je svorka zavřená.
• Připojte terminální konec konektoru ve tvaru Y k mikroborové hadičce.
• Sejměte víčko ze strany přívodu 0,2μm filtru a připevněte jej na terminální konec mikroborové hadičky.
• Odsvorkujte rameno konektoru ve tvaru Y připojené ke stříkačce s proplachovacím injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Naplňte konektor ve tvaru Y až po místo jeho rozdvojení (nenaplňujte celý infuzní set injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %)). Znovu zasvorkujte konektor ve tvaru Y na proplachovacím rameni s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
• Sejměte víčko na terminálním konci s 0,2 µm filtrem a odložte jej stranou. Odsvorkujte rameno konektoru ve tvaru Y připojené k injekční stříkačce s léčivým přípravkem a naplňte celý infuzní set včetně filtru. Znovu nasaďte víčko na filtr a znovu zasvorkujte hadičku konektoru ve tvaru Y na straně s přípravkem. Infuzní set je nyní připraven k podání dávky.

Zředěný roztok má být použit ihned, jakmile je připraven.

Podání

1. 1. Zajistěte žilní přístup a udržujte jej pomocí sterilního injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).
2. 2. Připravenou dávku přípravku ELZONRIS podávejte formou infuze pomocí infuzní injekční pumpy po dobu 15 minut. Celková doba infuze bude kontrolována pomocí infuzní injekční pumpy, aby byla podána celá dávka a propláchnutí injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) během 15 minut.
3. 3. Vložte stříkačku s přípravkem ELZONRIS do infuzní injekční pumpy, otevřete svorku konektoru ve tvaru Y na straně přípravku ELZONRIS a podejte připravenou dávku přípravku ELZONRIS.
4. 4. Jakmile je injekční stříkačka ELZONRIS vyprázdněna, vyjměte ji z pumpy a vložte injekční stříkačku s proplachovacím roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) do injekční pumpy.
5. 5. Otevřete svorku konektoru ve tvaru Y na straně s proplachovacím injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) a pokračujte v infuzi pomocí infuzní injekční pumpy v předem stanoveném průtoku, abyste vytlačili zbývající dávku přípravku ELZONRIS z infuzní hadičky a dokončili podání.

Likvidace

ELZONRIS je určen pouze k jednorázovému použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Stemline Therapeutics B.V.

Basisweg 10,

1043 AP Amsterdam

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1504/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 7. ledna 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.