Cuprymina 925 MBq/ml prekurzor radiofarmaka, roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Cuprymina 925 MBq/ml prekurzor radiofarmaka, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 925 MBq chloridu měďného-(⁶⁴Cu) v době kalibrace (01h00 středoevropského času [SEČ]), což odpovídá minimálně 0,25 mikrogramu mědi-64. Doba kalibrace je stanovena mezi koncem času syntézy a časem ukončení použitelnosti.

Jedna injekční lahvička obsahuje radioaktivitu v rozsahu 925 MBq až 2 770 MBq (v době kalibrace), což odpovídá 0,25 až 0,75 mikrogramu mědi-64. Objem kolísá od 1 do 3 ml.

Minimální specifická radioaktivita je 3 700 MBq mědi-64 / mikrogram mědi k datu a času ukončení použitelnosti.

Měď-64 má poločas 12,7 hodin.

Měď-64 se rozkládá emisí β⁺ (17,6 %) s maximální energií 0,66 MeV, emisí β^- (38,5 %) s maximální energií 0,58 MeV a elektronovým záchytem (43,9 %).

Měď-64 se rozpadá na stabilní nikl-64 (61 %) emisí β⁺ (18 %) nebo elektronovým záchytem (43 %). Měď-64 se rozpadá také na stabilní zinek-64 emisí β^- (39 %).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prekurzor radiofarmaka, roztok.

Čirý, bezbarvý roztok neobsahující žádné částice.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Cuprymina je prekurzor radiofarmaka. Není určen k přímému podávání pacientům. Tento léčivý přípravek se musí používat pouze pro radioaktivní značení nosičových molekul, které byly speciálně vyvinuty a schváleny pro radioaktivní značení tímto radionuklidem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Cuprymina smějí používat pouze specialisté se zkušenostmi s radioaktivním značením in vitro.

Dávkování

Množství přípravku Cuprymina potřebné pro radioaktivní značení a množství léčivého přípravku značeného mědí-64, které se následně podává, bude záviset na radioaktivně značeném léčivém přípravku a na jeho zamýšleném použití.

Viz souhrn údajů o přípravku / příbalová informace konkrétního léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

Pediatrická populace

Léčivé přípravky značené mědí-64by neměly být používány u dětí a dospívajících do 18 let věku. Další informace týkající se použití léčivých přípravků značených mědí-64 u dětí naleznete v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci konkrétního léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

Způsob podání

Přípravek Cuprymina je určen pro in vitro radioaktivní značení léčivých přípravků, které se pak podávají schváleným způsobem.

Přípravek Cuprymina by neměl být podáván přímo pacientovi.

Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku je uveden v bodě 12.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodě 6.1.

• Zjištěné nebo předpokládané těhotenství nebo případ, kdy těhotenství nebylo vyloučeno (viz bod

  4.6).

Informace o kontraindikacích konkrétních léčivých přípravků radioaktivně značených mědí-64 pomocí přípravku Cuprymina naleznete v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci konkrétního léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Individuální odůvodnění přínosů a rizik

Přípravek Cuprymina není určen pro podání přímo pacientovi, ale musí se používat k radioaktivnímu značení nosičových molekul, např. monoklonálních protilátek, peptidů či jiných substrátů.

Obecná upozornění

Radiofarmaka mají přejímat, používat a podávat pouze oprávněné osoby v určených zdravotnických zařízeních. Jejich příjem, skladování, použití, přeprava a likvidace podléhají předpisům a/nebo odpovídajícím povolením příslušného orgánu.

Radiofarmaka má uživatel připravovat způsobem, který vyhovuje požadavkům jak na radiační bezpečnost, tak na farmaceutickou kvalitu. Měla by být přijata vhodná aseptická opatření.

Informace týkající se zvláštních upozornění a opatření pro použití léčivých přípravků značených mědí-64 naleznete v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci konkrétního léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen. Je nutno vzít v úvahu, že radioaktivně značený léčivý přípravek vyzařuje Augerovy elektrony o vysoké intenzitě.

Pokud jde o dávku, které je vystavena osoba v blízkém kontaktu s pacientem, lze ji v plné míře připsat gama záření (přípravek Cuprymina emituje 2 gama paprsky o energii 511,0 keV a 1 345,77 keV), protože emise β⁺ a β^- paprsků nehrají žádnou roli kvůli jejich velmi krátkému dosahu. Dávková konstanta gama záření mědi-64 je 3,6 x 10^-5 mSv x MBq^-1 x h při vzdálenosti 1 metr. Předpokládáme-li nejhorší situaci, kdy je celá maximální radioaktivita (2 770 MBq) podána injekcí pacientovi a měď-64 označuje molekulu s nekonečným biologickým poločasem (není odbourávána v těle pacienta), je osoba kontinuálně exponována ve vzdálenosti 2 metrů. Při tomto předpokladu je odhadovaná dávka u osoby v blízkém kontaktu s pacientem 0,46 mSv, což je méně než polovina limitu u neexponovaných osob (1 mSv/rok).

Zvláštní opatření týkající se příbuzných, ošetřujících osob a nemocničního personálu jsou uvedena v bodě 6.6.

Vymizení radioaktivity

Za předpokladu, že každý MBq mědi-64 způsobuje dávkový příkon 9 nSv/h (při vzdálenosti 2 m) a že maximální radioaktivita podaná injekcí je 2 770 MBq, počáteční dávkový příkon činí 24 930 nSv/h.

Předpokládáme-li, že záření okolního prostředí dosahuje hodnoty 150 nSv/h, a požadujeme-li, aby dávkový příkon u mědi-64 byl nižší než u okolního prostředí, je v praxi splněna podmínka zanedbatelné radioaktivity u pacienta 4 dny po podání injekce (dávkový příkon 132 nSv/h), jak ukazuje tabulka 1.

Tabulka 1 – Podmínka zanedbatelné radioaktivity u pacienta

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí chloridu mědného-(⁶⁴Cu) s dalšími léčivými přípravky. Případné použití chelatační terapie může ovlivňovat použití léčivých přípravků značených mědí-64. Informace týkající se interakcí v souvislosti s použitím léčivých přípravků značených mědí-64 naleznete v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci konkrétního léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Jestliže má lékař v úmyslu podat radiofarmaka ženám ve fertilním věku, je třeba vyloučit možné těhotenství. Každá žena, u které se opozdila menstruace, by měla být považována za těhotnou, pokud se neprokáže opak. Jestliže existují pochybnosti ohledně možného těhotenství (jestliže se u ženy nedostavila menstruace, nebo jestliže je menstruace velmi nepravidelná atd.), měly by být pacientce nabídnuty alternativní metody nevyužívající ionizační záření (pokud existují). Před použitím léčivých přípravků značených mědí-64 by mělo být vyloučeno těhotenství prostřednictvím vhodného/validovaného testu.

Těhotenství

Použití léčivých přípravků značených mědí-64 je kontraindikováno během zjištěného nebo předpokládaného těhotenství nebo v případě, kdy těhotenství nebylo vyloučeno (viz bod 4.3).

Kojení

Před podáním radiofarmaka kojící matce je třeba zvážit, zda jej lze odložit na dobu, kdy matka přestane kojit, a vzhledem k vylučování radioaktivity do mateřského mléka je nutné vybrat nevhodnější radiofarmakum. Pokud je podání radiofarmaka považováno za nutné, matce by mělo být doporučeno přerušení kojení.

Jak dlouho bude toto přerušení trvat, závisí na konkrétním radioaktivně značeném léčivém přípravku. Další informace o použití léčivých přípravků značených mědí-64 v těhotenství a při kojení naleznete v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

Fertilita

V literatuře se uvádí, že jak poškození spermatogenních buněk, tak genetické poškození mužských varlat lze při dávce 1 000 MBq považovat za nepravděpodobné.

Další informace o účinku použití léčivých přípravků značených mědí-64 na fertilitu naleznete v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje po léčbě léčivými přípravky značenými mědí-64 jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci konkrétního léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky po intravenózním podání léčivých přípravků radioaktivně značených mědí-64 pomocí přípravku Cuprymina závisí na konkrétním použitém léčivém přípravku. Tyto informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen. U každého pacienta musí být expozice ionizujícímu záření odůvodnitelná očekávaným klinickým přínosem. Podané množství radioaktivity musí být takové, aby výsledná dávka ozáření byla co nejnižší, je však třeba brát na vědomí, že je nutné dosáhnout požadovaného výsledku.

Dávka ozáření, které je pacient vystaven po podání přípravku značeného mědí-64, může vést k vyššímu výskytu nádorových onemocnění a mutací. Každopádně je třeba zabezpečit, aby rizika ozáření byla nižší než rizika plynoucí ze samotného onemocnění.

Expozice ionizujícímu záření je spojena s možností vzniku nádorového onemocnění a rozvoje vrozených vad.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Přítomnost volného chloridu měďného-(⁶⁴Cu) v těle po neúmyslném podání přípravku Cuprymina vede ke zvýšené hepatotoxicitě.

Proto je v případě neúmyslného podání přípravku Cuprymina třeba snížit radiotoxicitu pro pacienta okamžitým (tj. během 1 hodiny) intravenózním podáním přípravků obsahujících chelatotvorná činidla, jako je Ca-DTPA nebo Ca-EDTA, aby se zvýšila eliminace radionuklidu z těla.

V lékařských zařízeních, která používají přípravek Cuprymina pro radioaktivní značení nosičových molekul, musí být k dispozici tato léčiva:

• Ca-DTPA (trinatrium-kalcium-pentetát) nebo
• Ca-EDTA (natrium-kalcium-edetát)

Tato chelatotvorná činidla pomáhají eliminovat radiotoxicitu mědi výměnou vápenatého iontu za měď díky své schopnosti vytvářet ve vodě rozpustné komplexy s chelatotvornými ligandy (DTPA, EDTA).

Tyto komplexy se rychle vylučují ledvinami.

1 g chelatotvorných činidel je třeba podat pomalou intravenózní injekcí aplikovanou po dobu 3–4 minut nebo infuzí (1 g ve 100–250 ml glukózy nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)). Chelatotvorná účinnost je nejvyšší okamžitě nebo do jedné hodiny po podání, kdy je radionuklid v oběhu nebo je dostupný v tkáňových tekutinách a plazmě. Interval delší než 1 hodina však nevylučuje podání a aktivní činnost chelatotvorného činidla, i když se sníženou účinností. Intravenózní podávání nemá trvat déle než 2 hodiny.

V každém případě je třeba sledovat krevní parametry pacienta a okamžitě přijmout patřičná opatření, pokud se objeví důkazy o vzniku poškození.

Toxicita volné mědi-64 vyvolaná in vivo uvolněním ze značené biomolekuly v těle během terapie může být snížena následným podáním chelatotvorných činidel.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Různá diagnostická radiofarmaka, ATC kód dosud nepřidělen

Farmakodynamické vlastnosti léčivých přípravků značených mědí-64, které jsou před podáním připraveny radioaktivním značením přípravkem Cuprymina, závisejí na povaze léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen. Viz souhrn údajů o přípravku / příbalová informace konkrétního léčivého přípravku, který má být označen.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Cuprymina u všech podskupin pediatrické populace na základě nedostatku významného terapeutického přínosu oproti existujícím léčbám. Toto zproštění se však nevztahuje na jakékoli diagnostické či terapeutické použití léčivého přípravku ve spojení s molekulou nosiče.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti léčivých přípravků značených mědí-64, které jsou před podáním připraveny radioaktivním značením přípravkem Cuprymina, závisejí na povaze léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

Farmakokinetické vlastnosti přípravku Cuprymina byly zkoumány u myší. Po intravenózním podání zpočátku většina orgánů obsahovala množství radioaktivity, které odpovídalo množství krve zatížené mědí-64, které obsahovaly. Játra, ledviny a střevní trakt dosáhly maximálního obsahu mědi-64 během několika prvních hodin a poté radioaktivita rovnoměrně klesala. Část tohoto poklesu lze připsat vylučování mědi-64 do žluči, moči a stolice.

Radioaktivita v krvi se po jedné hodině snížila z 60,3 % na 3,4 %, poté po 6 hodinách klesla na 1 % a po 12 a 24 hodinách se zvýšila na 5,6 %, respektive na 4,9 %.

Chlorid měďný (⁶⁴CuCl₂) je distribuován zejména v játrech a ledvinách a schéma radioaktivity v krvi je obdobné jako schéma radioaktivity v játrech. Téměř veškerý chlorid měďný rychle opouští krevní řečiště a vstupuje do jater a ledvin.

K maximální absorpci játry (57,7 %) došlo 4 hodiny po injekci. Poté měď vstupuje opět do plazmy a je distribuována do dalších orgánů.

Farmakokinetické údaje týkající se přípravku Cuprymina související s volnou mědí

Přepokládá se, že je-li prekurzor navázán na molekulu nosiče, je obsah radioaktivní volné mědi nižší než uvedená množství v závislosti na použitém nosiči. Příslušné údaje jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku značených léčivých přípravků.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické vlastnosti léčivých přípravků značených mědí-64, které jsou před podáním připraveny radioaktivním značením přípravkem Cuprymina, závisejí na povaze léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

U přípravku Cuprymina nebyly provedeny žádné studie toxicity na zvířatech. Toxicita sloučenin mědi byla jak u člověka, tak u zvířat intenzivně zkoumána. Cílovými orgány pro toxicitu mědi jak po podání jedné, tak opakovaných dávek jsou játra, gastrointestinální trakt a ledviny. Mnoho mezinárodních orgánů zkoumalo genotoxicitu a kancerogenitu mědi a dospělo k názoru, že neexistují přesvědčivé důkazy, které by vedly k závěru, že měď může mít mutagenní či karcinogenní účinky. Vědecký výbor pro potraviny Evropské komise (2003) doporučuje denní dávku 0,9 mg mědi/den u dospělých mužů i žen a stanovuje přijatelný horní limit příjmu na 5 mg/den, což poskytuje rozsáhlé bezpečnostní rozmezí ve srovnání s množstvím mědi podávaným v přípravku Cuprymina. Neklinické údaje získané na základě dostupných zveřejněných údajů neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina chlorovodíková (0,1 N)

Voda na injekci

6.2 Inkompatibility

Radioaktivní značení nosičových molekul, jako jsou peptidy, monoklonální protilátky či jiné substráty, chloridem měďným-(⁶⁴Cu) je velmi citlivé na přítomnost stopových kovových nečistot. Je důležité, aby veškeré skleněné předměty, injekční jehly atd., které se používají při přípravě radioaktivně značené sloučeniny, byly řádně očištěny, aby se zajistila nepřítomnost takových stopových kovových nečistot. Z důvodu minimalizace hladiny stopových kovových nečistot by se měly používat pouze injekční jehly (např. nekovové) s prokázanou odolností vůči zředěné kyselině.

6.3 Doba použitelnosti

48 hodin od data a času konce syntézy.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, který zabezpečuje ochranu před zářením.

Uchovávání radiofarmak má být v souladu s vnitrostátními předpisy pro radioaktivní látky.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Roztok prekurzoru radiofarmaka je zabalen v 10ml injekční lahvičce z bezbarvého skla typu I, která je uzavřena bromobutylovou kaučukovou zátkou a hliníkovým krytem.

Jedna injekční lahvička obsahuje 1 až 3 ml roztoku (což odpovídá 925 až 2 770 MBq v době kalibrace). Injekční lahvičky jsou zabaleny ve wolframovém nebo olova obalu, který slouží jako ochranný kryt. Každé balení obsahuje 1 injekční lahvičku ve wolframovém nebo olova obalu.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Cuprymina není určen pro přímé podávání pacientům.

Přípravek Cuprymina je sterilní roztok.

Obecné upozornění

Radiofarmaka mají přejímat, používat a podávat pouze oprávněné osoby v určených zdravotnických zařízeních. Jejich příjem, skladování, použití, přeprava a likvidace podléhají předpisům a/nebo odpovídajícím povolením příslušného orgánu.

Radiofarmaka mají být připravena způsobem, který vyhovuje požadavkům jak na radiační bezpečnost, tak na farmaceutickou kvalitu. Mají být přijata vhodná aseptická opatření.

Návod k přípravě tohoto léčivého přípravku je uveden v bodě 12.

Jestliže je kdykoli při přípravě tohoto léčivého přípravku narušena celistvost obalu, neměl by se přípravek používat.

Postupy při podání přípravku mají být provedeny tak, aby se minimalizovalo riziko kontaminace léčivého přípravku a ozáření osob, které s ním nakládají. Je povinné odpovídající stínění. Povrchový dávkový příkon a akumulovaná dávka závisí na mnoha faktorech. Místní měření a měření během práce jsou velmi důležitá a měla by se používat k přesnějšímu a směrodatnějšímu určení celkové dávky záření, které je vystaven personál. Zdravotnickým pracovníkům se doporučuje, aby omezili čas v blízkém kontaktu s pacienty, kterým byla injekcí podána radiofarmaka označená mědí-64. K monitorování pacientů se doporučuje používat televizní monitorovací systémy. Vzhledem ke dlouhému poločasu rozpadu mědi-64 se zvláště doporučuje předcházet vnitřní kontaminaci. Z tohoto důvodu je povinné použití vysoce kvalitních ochranných rukavic (z latexu/nitrilu) při jakémkoli přímém kontaktu s radiofarmakem (injekční lahvičkou / injekční stříkačkou) a pacientem. Ohledně minimalizace expozice záření při opakované expozici neexistuje žádné doporučení s výjimkou přísného dodržování výše uvedených doporučení.

Podání radiofarmak představuje riziko pro další osoby v souvislosti s vnějším ozářením nebo kontaminací z rozlité moči, zvratků atd. Musí být proto přijata opatření na ochranu před ozářením v souladu s národními předpisy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

A.C.O.M. -ADVANCED CENTER ONCOLOGY MACERATA -S.R.L.

Località Cavallino 39 A/B

62010 Montecosaro (MC)

Itálie

Тel.: 0039.0733.229739

Fax: 0039.0733.560352

Email: amministrazione@acompet.it

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/12/784/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23 srpen 2012

Datum posledního prodloužení registrace: 19 ĉervenec 2017

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. DOZIMETRIE

Dávka záření, kterou přijmou různé orgány po intravenózním podání léčivého přípravku značeného mědí-64, závisí na konkrétní molekule, která se radioaktivně označuje.

Informace o radiační dozimetrii jednotlivých léčivých přípravků po jejich podání poté, co byly radioaktivně označeny, naleznete v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci konkrétního léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

Následující dozimetrická tabulka uvádí příspěvek k radiační zátěži nekonjugované mědi-64 po podání léčivého přípravku značeného mědí-64 nebo radiační zátěž po náhodném nechtěném intravenózním podání přípravku Cuprymina.

Dozimetrické odhady vycházejí ze studie distribuce u myší a výpočty byly upraveny pomocí kódu OLINDA (Organ Level INternal Dose Assessment Code) (viz tabulka 2). Časové intervaly měření byly 2 minuty, 30 minut, 1 hodina, 4 hodiny, 6 hodin, 12 hodin, 24 hodin, 2 dny, 4 dny, 6 dní.

Tabulka 2. Absorbovaná dávka na jednotku podané radioaktivity

Účinná dávka po intravenózním injekčním podání 925 MBq je pro tento léčivý přípravek 65,86 mSv pro dospělou ženu o hmotnosti 60 kg a 88,99 mSv pro dospělého muže o hmotnosti 70 kg.

12. NÁVOD PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK

Před použitím je třeba zkontrolovat balení a radioaktivitu. Radioaktivitu lze změřit pomocí ionizační komory. Měď-64 je beta zářič. Měření radioaktivity pomocí ionizační komory je velmi citlivé na geometrické faktory, a proto se má provádět pouze v geometrických podmínkách, které byly přiměřeně ověřeny.

Je třeba dodržovat obvyklá opatření týkající se sterility a radioaktivity.

Injekční lahvička se nesmí nikdy otevírat a musí být uložena ve svém ochranný krytu. Léčivý přípravek musí být asepticky odebrán skrz zátku pomocí sterilní jehly a injekční stříkačky na jedno použití po dezinfekci zátky.

Je třeba provést příslušná aseptická opatření, aby byla zachována sterilita přípravku Cuprymina a sterilita během celého procesu značení.

Podání radiofarmaka představuje riziko pro další osoby v souvislosti s vnějším ozářením nebo kontaminací z rozlité moči, zvratků atd. Musí být proto přijata opatření na ochranu před ozářením v souladu s vnitrostátními předpisy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.