Bylvay 200, 400, 600 mikrogramů – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Bylvay 200 mikrogramů tvrdé tobolky

Bylvay 400 mikrogramů tvrdé tobolky

Bylvay 600 mikrogramů tvrdé tobolky

Bylvay 1 200 mikrogramů tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Bylvay 200 µg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje seskvihydrát odevixibátu v množství odpovídajícím 200 mikrogramům odevixibátu.

Bylvay 400 µg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje seskvihydrát odevixibátu v množství odpovídajícím 400 mikrogramům odevixibátu.

Bylvay 600 µg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje seskvihydrát odevixibátu v množství odpovídajícím 600 mikrogramům odevixibátu.

Bylvay 1 200 µg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje seskvihydrát odevixibátu v množství odpovídajícím 1 200 mikrogramům odevixibátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka

Bylvay 200 µg tvrdé tobolky

Tobolka velikosti 0 (21,7 mm × 7,64 mm) s neprůhledným víčkem barvy slonoviny a bílým neprůhledným tělem; s potiskem „A200“ černým inkoustem

Bylvay 400 µg tvrdé tobolky

Tobolka velikosti 3 (15,9 mm × 5,82 mm) s oranžovým neprůhledným víčkem a bílým neprůhledným tělem; s potiskem „A400“ černým inkoustem

Bylvay 600 µg tvrdé tobolky

Tobolka velikosti 0 (21,7 mm × 7,64 mm) s neprůhledným víčkem a tělem barvy slonoviny; s potiskem „A600“ černým inkoustem

Bylvay 1 200 µg tvrdé tobolky

Tobolka velikosti 3 (15,9 mm × 5,82 mm) s oranžovým neprůhledným víčkem a tělem; s potiskem „A1200“ černým inkoustem

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Bylvay je indikován k léčbě progresivní familiární intrahepatální cholestázy (PFIC) u pacientů ve věku od 6 měsíců (viz body 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a probíhat pod dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou PFIC.

Dávkování

Doporučená dávka odevixibátu je 40 µg/kg podávaných perorálně jednou denně v ranních hodinách. Odevixibát je možné užívat s jídlem nebo bez jídla.

Tabulka 1 udává sílu a počet tobolek, které je na základě tělesné hmotnosti potřeba denně podávat za účelem dosažení dávky přibližně 40 µg/kg/den.

Tabulka 1: Počet tobolek přípravku Bylvay potřebných k dosažení nominální dávky

40 µg/kg/den

Tučně uvedené síly/počty tobolek jsou doporučovány na základě předpokládané jednoduchosti podávání.

Navyšování dávky

Ke zlepšení pruritu a snížení hladiny žlučových kyselin v séru může po zahájení terapie odevixibátem u některých pacientů docházet postupně. Pokud není po 3 měsících pokračující léčby dosaženo dostatečné klinické odpovědi, dávka může být navýšena na 120 µg/kg/den (viz bod 4.4).

Tabulka 2 ukazuje sílu a počet tobolek, které je na základě tělesné hmotnosti potřeba denně podávat za účelem dosažení dávky přibližně 120 µg/kg/den, přičemž maximální denní dávka činí 7 200 µg na den.

Tabulka 2: Počet tobolek přípravku Bylvay potřebných k dosažení nominální dávky

120 µg/kg/den

Tučně uvedené síly/počty tobolek jsou doporučovány na základě předpokládané jednoduchosti podávání.

U pacientů, u kterých nelze po 6 měsících nepřerušované každodenní léčby odevixibátem stanovit klinický přínos, je nutné zvážit alternativní léčbu.

Vynechané dávky

Pokud dojde k vynechání dávky odevixibátu, má pacient užít zapomenutou dávku co nejdříve, přičemž nesmí užít víc než jednu dávku denně.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin

Pro použití odevixibátu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebo s terminálním onemocněním ledvin (ESRD) vyžadujících hemodialýzu (viz bod 5.2) nejsou k dispozici klinické údaje. Vzhledem k zanedbatelné renální exkreci však není u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nutná úprava dávky.

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování (viz body 5.1 a 5.2). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) nebyl odevixibát dostatečně studován. Vzhledem k minimální absorpci se nevyžaduje úprava dávky, nicméně u těchto pacientů může být při podávání odevixibátu vyžadováno dodatečné sledování nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost odevixibátu u dětí mladších 6 měsíců nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Bylvay je určen k perorálnímu podání. Přípravek se podává s jídlem či bez něj v ranních hodinách (viz bod 5.2).

Větší tobolky o obsahu 200 a 600 µg jsou určeny k otevření a vysypání na pokrm nebo do tekutiny, mohou však být polykány i v celku.

Menší tobolky o obsahu 400 µg a 1 200 µg jsou určeny k polykání v celku, ale mohou být otevřeny a vysypány na pokrm nebo do tekutiny.

Pokud je tobolka polykána v celku, je nutno pacienta instruovat, aby tobolku užil ráno a zapil sklenicí vody.

Podávání v kašovitých pokrmech

Pokud se mají tobolky otevírat a vysypat na kašovitý pokrm, pacientovi je nutno poskytnout tyto pokyny:

• Do misky dejte malé množství (2 polévkové lžíce / 30 ml) kašovitého pokrmu (jogurtu, jablečného pyré, ovesné kaše, banánového pyré, mrkvového pyré, pudinku s čokoládovou příchutí či rýžového pudinku). Pokrm má mít pokojovou či nižší teplotu.
• Tobolku ve vodorovné poloze uchopte za oba konce. Oběma částmi otočte v opačném směru a odtáhněte je od sebe, aby se částice vysypaly do misky s kašovitým pokrmem. Na tobolku je potřeba jemně poklepat, a tak zajistit vysypání všech částic.
• Pokud dávka vyžaduje více než jednu tobolku, předchozí krok opakujte.
• Obsah tobolky lžící lehce vmíchejte do kašovitého pokrmu.
• Bezprostředně po smísení celou dávku podejte. Směs neuchovávejte na pozdější použití.
• Po požití dávky vypijte sklenici vody.
• Prázdné obaly tobolek zlikvidujte.

Podávání v tekutině (nutné použití stříkačky pro perorální podání)

Pokud se mají tobolky otevírat a vysypat do tekutiny, pečující osobě je nutno poskytnout tyto pokyny:

• Tobolku ve vodorovné poloze uchopte za oba konce. Oběma částmi tobolky otočte v opačném směru a odtáhněte je od sebe, aby se částice vysypaly do malého hrnečku. Na tobolku je potřeba jemně poklepat, a tak zajistit vysypání všech částic.
• Pokud dávka vyžaduje více než jednu tobolku, předchozí krok opakujte.
• Přidejte 1 kávovou lžičku (5 ml) tekutiny odpovídající věku pacienta (například mateřské mléko, náhradní kojeneckou výživu nebo vodu). Nechejte částice v tekutině po dobu přibližně 5 minut, aby se jí důkladně navlhčily (částice se nerozpustí).
• Po 5 minutách zcela ponořte hrot stříkačky pro perorální podání do hrnečku. Pomalu táhněte píst stříkačky nahoru a nasajte do ní veškerou směs tekutiny a částic. Pak opatrně tlačte píst znovu dolů a všechnu směs tekutiny a částic vyprázdněte zpět do hrnečku. Tento postup opakujte 2krát až 3krát, aby se částice s tekutinou důkladně promísily (částice se nerozpustí).
• Zatáhněte za píst na konci stříkačky a veškerý obsah hrnečku do ní natáhněte.
• Vložte hrot stříkačky dítěti do přední části úst mezi jazyk a vnitřní část tváře. Tlakem na píst stříkačky dítěti do tohoto místa opatrně vytlačte směs tekutiny a částic. Tekutinu/částice nestříkejte dítěti dozadu do hrdla, protože by se mohlo začít dusit nebo dávit.
• Pokud v hrnečku nějaká směs částic a tekutiny zbyla, opakujte předchozí krok, dokud nepodáte celou dávku. Směs neuchovávejte na pozdější použití.
• Po požití dávky podejte mateřské mléko, náhradní kojeneckou výživu nebo jinou tekutinu odpovídající věku pacienta.
• Prázdné obaly tobolek zlikvidujte.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Enterohepatální oběh

Mechanismus účinku odevixibátu vyžaduje, aby byl zachován enterohepatální oběh žlučových kyselin a transport solí žlučových kyselin do žlučových kanálků. Choroby, léčiva či chirurgické výkony, které narušují buď gastrointestinální motilitu, nebo enterohepatální oběh žlučových kyselin včetně transportu solí žlučových kyselin do žlučových kanálků, mají potenciál účinnost odevixibátu snižovat. Z toho důvodu nebudou na odevixibát reagovat např. pacienti s PFIC2, u kterých zcela chybí protein BSEP (exportní pumpa solí žlučových kyselin) nebo u kterých je jeho funkce nedostatečná (tj. pacienti s PFIC2 podtypu BSEP3).

U jiných podtypů PFIC než u podtypů 1 a 2 je množství klinických údajů omezené.

Průjem

Častým nežádoucím účinkem hlášeným při užívání odevixibátu je průjem. Průjem může vést k dehydrataci. Pacienty je nutno pravidelně sledovat, aby byla během epizod průjmu zajištěna dostatečná hydratace (viz bod 4.8). Při přetrvávajícím průjmu může být nutné přerušení nebo ukončení léčby.

Sledování funkce jater

U pacientů léčených odevixibátem bylo pozorováno zvýšení hladin jaterních enzymů a bilirubinu. U všech pacientů se doporučuje vyhodnotit jaterní testy před zahájením léčby odevixibátem a monitorování podle standardní klinické praxe. U pacientů se zvýšenými jaterními testy a s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) se doporučuje zvážit častější sledování.

Absorpce vitaminů rozpustných v tucích

U všech pacientů se před zahájením užívání odevixibátu doporučuje posouzení hladin vitaminů rozpustných v tucích (fat-soluble vitamin, FSV) (vitaminů A, D, E) a mezinárodního normalizovaného poměru (INR), se sledováním dle standardní klinické praxe. Pokud je diagnostikován nedostatek FSV, má být předepsána suplementační léčba.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce zprostředkované transportérem

Interakce zprostředkované cytochromem P450

In vitro odevixibát neindukuje enzymy ze skupiny CYP (viz bod 5.2).

Studie interakcí s UDCA a rifampicinem nebyly provedeny.

Ve studii interakcí s lipofilním kombinovaným perorálním kontraceptivem obsahujícím ethinylestradiol (EE) (0,03 mg) a levonorgestrel (LVN) (0,15 mg) provedené u zdravých dospělých žen nemělo současné používání odevixibátu žádný vliv na hodnotu AUC LVN a u EE tuto hodnotu snížilo o 17 %, což se nepokládá za klinicky významné. Studie interakcí s jinými lipofilními léčivými přípravky nebyly provedeny, nelze tedy vyloučit vliv na vstřebávání jiných léčivých přípravků rozpustných v tucích.

U některých pacientů užívajících odevixibát byly v klinických studiích pozorovány snížené hladiny vitaminů rozpustných v tucích. Hladiny vitaminů rozpustných v tucích mají být sledovány (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné studie interakcí. Mezi dospělou a pediatrickou populací se neočekávají rozdíly.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku mají při léčbě odevixibátem používat účinnou metodu antikoncepce.

Těhotenství

Údaje o užívání odevixibátu u těhotných žen jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání odevixibátu se nedoporučuje v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda se odevixibát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Ohledně vylučování odevixibátu do mateřského mléka u zvířat není k dispozici dostatečné množství údajů (viz bod 5.3).

Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo ukončit/přerušit podávání odevixibátu.

Fertilita

U lidí nejsou k dispozici žádné klinické údaje o fertilitě. Studie u zvířat nenaznačují žádné přímé ani nepřímé účinky na fertilitu či reprodukci (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Odevixibát nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byl průjem (32,2 %). Dalšími hlášenými nežádoucími účinky bylo mírné až střední zvýšení hladiny bilirubinu (24,8 %), ALT (14 %) a AST (9,1 %) v krvi, zvracení (16,5 %), bolest břicha (11,6 %) a snížení hladin vitaminů D (11 %) a E (5 %).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

V tabulce je uveden přehled nežádoucích účinků zjištěných v klinických studiích u pacientů s PFIC ve věku 4 měsíců až 25 let (medián věku 3 roky 7 měsíců).

Nežádoucí účinky jsou zařazeny dle třídy orgánových systémů podle následující konvence jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3: Frekvence nežádoucích účinků u pacientů s PFIC

^a Na základě kombinované frekvence průjmu, hemoragického průjmu a řídké stolice ^b Zahrnuje bolest horní poloviny břicha a bolest dolní poloviny břicha. ALT = alaninaminotransferáza

AST = aspartátaminotransferáza

Popis vybraných nežádoucích účinků

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy metabolismu a výživy

Vzhledem ke sníženému uvolňování žlučových kyselin do střeva a malabsorpci je u pacientů s PFIC riziko nedostatku vitaminů rozpustných v tucích (viz bod 4.4). Během dlouhodobé léčby odevixibátem bylo pozorováno snížení hladin vitaminů; většina těchto pacientů reagovala na vhodnou suplementaci vitaminů. Tyto příhody byly mírné intenzity a nevedly k ukončení léčby odevixibátem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování může vést k symptomům, které vznikají na základě zesílených známých farmakodynamických účinků léčivého přípravku, zejména k průjmu a gastrointestinálním účinkům.

Maximální dávka podávaná zdravým subjektům v klinických studiích byla 10 000 μg odevixibátu v jedné dávce, bez jakýchkoli nežádoucích následků.

V případě předávkování je třeba zahájit symptomatickou léčbu pacienta a dle potřeby zavést podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest, jiná léčiva k terapii onemocnění žlučových cest

ATC kód: A05AX05

Mechanismus účinku

Odevixibát je silný reverzibilní selektivní inhibitor ileálního transportéru žlučových kyselin (IBAT).

Farmakodynamické účinky

Odevixibát působí lokálně v distálním ileu, kde snižuje zpětné vychytávání žlučových kyselin a zvyšuje clearance žlučových kyselin přes tlusté střevo, což vede ke snížení koncentrace žlučových kyselin v séru. Rozsah redukce žlučových kyselin v séru nekoreluje se systémovou farmakokinetikou.

Klinická účinnost

o

1. 2. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 pro placebo nebo 40 nebo 120 µg odevixibátu/kg/den

dokončili studii A4250-005, byli způsobilí k zařazení do studie A4250-008, otevřeného 72týdenního

ž

Sekundárním cílovým ukazatelem byl podíl pacientů s pozitivním hodnocením pruritu během 24týdenního léčebného období. Hodnocení bylo založeno na výsledku hlášeném pozorovatelem (ObsRO). Pozitivním hodnocením pruritu bylo skóre ≤ 1 nebo zlepšení o minimálně 1 bod oproti výchozí hodnotě. Hodnocení pruritu bylo prováděno ráno a večer s použitím pětibodové škály (0 – 4). Další sekundární cílové ukazatele zahrnovaly změny mezi výchozí hodnotou a koncem léčby v oblasti růstu, spánkových parametrů (dle ObsRO) a hladiny ALT.

u

Tabulka 4 ukazuje výsledné porovnání odevixibátu a placeba ze studie A4250-005, pokud jde

o klíčové výsledky účinnosti. Tyto údaje jsou za 24týdenní období léčby zobrazeny graficky na obrázku 1 (žlučové kyseliny v séru) a na obrázku 2 (skóre škrábání).

Tabulka 4: Porovnání klíčových výsledků z hlediska účinnosti u odevixibátu oproti placebu za 24týdenní období léčby u pacientů s PFIC ve studii A4250-005

^a Respondéři byli definováni jako pacienti, u kterých došlo alespoň k 70% snížení koncentrace žlučových kyselin v séru oproti výchozí hodnotě nebo k dosažení hladiny ≤ 70 µmol/l. ^b Na základě Cochran-Mantel-Haenszelova testu stratifikovaného podle typu PFIC. P-hodnoty pro dávkové skupiny jsou upraveny na multiplicitu.

^c Na základě metody nejmenších čtverců z analýzy modelu kovariance s výchozím skóre pruritu v denních a nočních hodinách jako kovariátami a léčebnou skupinou a stratifikačními faktory (typem PFIC a věkovou kategorií) jako fixními efekty.

Obrázek 1: Průměrná (±SE) změna koncentrace žlučových kyselin v séru (µmol/l) proti výchozí hodnotě v čase

Obrázek 2: Průměrná (±SE) změna skóre závažnosti pruritu (škrabání) proti výchozí hodnotě v čase

Počet pacientů

Placebo 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 18 18 17 17 17 16 15 15 15 15 13 12

40 µg/kg/den 23 23 23 23 23 23 23 22 22 23 23 23 23 19 19 19 19 20 19 18 19 19 19 19 17

120 µg/kg/den 19 19 19 19 19 19 19 19 19 18 18 18 18 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 15 14

Všechny

dávky 42 42 42 42 42 42 42 41 41 41 41 41 41 35 35 35 35 36 35 34 35 35 35 34 31

V souladu s výsledky u snížení pruritu (škrabání) odevixibát snížil procento dní, kdy pacienti vyžadují úlevu od svědění, a pacienti méně často vyžadovali pomoc při usínání a po méně dní potřebovali spát v blízkosti pečující osoby. Léčba odevixibátem také vedla ke zlepšení výsledků jaterních funkčních testů oproti výchozí hodnotě (tabulka 5). Prezentován je také účinek odevixibátu na parametry růstu po dobu 24 týdnů.

-250

-200

-150

-100

-50

0

50

100

0 4 8 12 16 20 24

Weeks

Placebo

n = 20

Odevixibát 40 μg/kg/den n = 23

Odevixibát 120 μg/kg/den n = 19

Odevixibát všechny dávky n = 42

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Weeks

Placebo

n = 20

Odevixibát 40 μg/kg/den n = 23

Odevixibát 120 μg/kg/den n = 19

Odevixibát všechny dávky n = 42

Počet pacientů

Placebo 20 20 18 17 16 12 11

40 µg/kg/den 23 21 21 20 15 14 17

120 µg/kg/den 19 19 16 16 11 11 15

Všechny

dávky 42 40 37 36 26 25 32

18 22

Týdny

Týdny

Tabulka 5: Porovnání výsledné účinnosti z hlediska růstu a jaterních biochemických parametrů u odevixibátu oproti placebu po dobu 24 týdnů léčby u pacientů s PFIC ve studii A4250-005

^a Na základě metody nejmenších čtverců ze smíšeného modelu pro opakovaná měření (MMRM) s výchozí hodnotou jako kovariátou a léčebnou skupinou, návštěvou, interakcí léčba-návštěva, interakcí léčba-výchozí hodnota a stratifikačními faktory (typem PFIC a věkovou kategorií) jako fixními efekty.

V souhrnné analýze hodnocení fáze 3 byl medián trvání expozice u 121 pacientů, kteří dostali alespoň

k

Výjimečné okolnosti

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Odevixibát se po perorálním podání absorbuje minimálně; absolutní data o biologické dostupnosti nejsou k dispozici a odhadovaná relativní biologická dostupnost je < 1 %. Vrcholové koncentrace odevixibátu v plazmě (C_max) bylo dosaženo za 1 až 5 hodin. Simulované hodnoty C_max u pediatrické populace pacientů s PFIC pro dávku 40 a 120 µg/kg/den jsou 0,211 ng/ml, respektive 0,623 ng/ml, a hodnoty AUC činí 2,26 ng × h/ml, respektive 5,99 ng × h/ml. Při podávání ve formě jedné dávky denně dochází k minimální kumulaci odevixibátu.

Vliv stravy

Systémová expozice odevixibátu nepredikuje účinnost. Dávku tedy není nutné upravovat z hlediska účinků stravy. Souběžné podání stravy s vysokým obsahem tuků (800 – 1 000 kalorií s přibližně 50 % celkového kalorického obsahu stravy z tuků) vedlo oproti podání za podmínek nalačno ke snížení hodnoty C_max o 72 % a hodnoty AUC_0-24 o 62 %. Byl-li odevixibát nasypán na jablečné pyré, bylo pozorováno snížení hodnot C_max o 39 % a AUC_0-24 o 36 % oproti podání za podmínek nalačno. Při zvážení chybějícího PK/PD vztahu a vzhledem k nutnosti vysypat obsah tobolky s odevixibátem u mladších dětí do jídla lze odevixibát podávat s jídlem.

Distribuce

Odevixibát se z více než 99 % váže na lidské plazmatické proteiny. Průměrný zdánlivý distribuční objem (V/F) upravený na tělesnou hmotnost u pediatrických pacientů při režimech dávkování 40 a 120 µg/kg/den je 40,3, respektive 43,7 l/kg.

Biotransformace

Odevixibát se u lidí metabolizuje minimálně.

Eliminace

Po podání jednorázové perorální dávky 3 000 µg radioaktivně značeného odevixibátu zdravým dospělým bylo ve stolici průměrně vyloučeno 82,9 % podané dávky; močí bylo vyloučeno méně než 0,002 %. Více než 97 % radioaktivity ze stolice bylo určeno jako nezměněný odevixibát.

Zdánlivá celková clearance CL/F normalizovaná na průměrnou tělesnou hmotnost u pediatrických pacientů s režimy dávkování 40 a 120 µg/kg/den je 26,4, respektive 23,0 l/kg/h a průměrný poločas přibližně 2,5 hodiny.

Linearita/nelinearita

Hodnoty C_max a AUC_0-t se zvyšovaly s rostoucí dávkou proporcionálně, nicméně z důvodu vysoké variability mezi jedinci na úrovni přibližně 40 % není možné odhadnout dávkovou proporcionalitu přesně.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

V souladu s mechanismem a místem působení odevixibátu v gastrointestinálním traktu nebyl pozorován vztah mezi systémovou expozicí a klinickým účinkem. Nemohl být stanoven ani vztah dávka-odpověď pro zkoumané dávkové rozmezí 10 – 200 µg/kg/den a PD parametry C4 a FGF19.

Zvláštní skupiny pacientů

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice odevixibátu na základě věku, pohlaví nebo rasy.

Porucha funkce jater

U většiny pacientů s PFIC se projevuje určitý stupeň poruchy funkce jater z důvodu tohoto onemocnění. Jaterní metabolismus odevixibátu není hlavní součástí eliminace odevixibátu. Analýza údajů z placebem kontrolované studie u pacientů s PFIC typů 1 a 2 neprokázala klinicky významný vliv lehké poruchy funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) na farmakokinetiku odevixibátu. Ačkoli byly u pediatrických pacientů s PFIC s poruchou funkce jater třídy B dle Childa a Pugha hodnoty CL/F upravené na tělesnou hmotnost nižší a hodnota V/F upravená na tělesnou hmotnost vyšší než u zdravých subjektů, bezpečnostní profil byl mezi skupinami pacientů srovnatelný. Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) nebyli zkoumáni.

Porucha funkce ledvin

Od pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou údaje k dispozici, ale zdá se, že vliv poruchy funkce ledvin je malý z důvodu nízké systémové expozice a vzhledem k tomu, že odevixibát není vylučován močí.

Studie in vitro

Ve studiích in vitro odevixibát při klinicky významných koncentracích neinhiboval CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ani 2D6, projevil se ale jako inhibitor CYP3A4/5.

Odevixibát neinhibuje transportéry P-gp, protein rezistence ke karcinomu prsu (BCRP), transportér organických aniontů (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), transportér organických kationtů (OCT2), transportér mnohočetné lékové a toxinové extruze (MATE1 nebo MATE2-K).

Odevixibát není substrátem BCRP.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických hodnoceních, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití:

Reprodukční a vývojová toxicita

U březích králíků New Zealand White byl pozorován předčasný porod / potrat u dvou králíků, kteří dostávali během období fetální organogeneze odevixibát při expozici odpovídající ≥ 2,3násobku předpokládané klinické expozice (na základě celkové hodnoty odevixibátu v plazmě AUC_0-24). U všech dávkových skupin bylo pozorováno snížení tělesné hmotnosti matek a snížení příjmu potravy (přechodné při expozici odpovídající 1,1násobku předpokládané dávky).

Počínaje expozicí, která byla 1,1násobkem klinické expozice u člověka (na základě celkové hodnoty odevixibátu v plazmě AUC_0-24), byly u 7 plodů (1,3 % všech plodů samic exponovaných odevixibátu) ve všech dávkových skupinách zjištěny kardiovaskulární defekty (např. ventrikulární divertikl, malá komora a dilatovaný aortální oblouk). Tyto malformace nebyly pozorovány při podání odevixibátu březím potkanům. Z důvodů těchto zjištění u králíků nelze vyloučit účinek odevixibátu na kardiovaskulární vývoj.

Odevixibát neměl ve studiích u potkanů při expozici, která byla 133násobkem předpokládané klinické expozice (na základě celkové hodnoty odevixibátu v plazmě AUC_0-24), žádný vliv na reprodukční funkci, fertilitu, embryofetální vývoj ani prenatální/postnatální vývoj, a to včetně mladých jedinců (expozice 63násobku předpokládané expozice u člověka).

Není k dispozici dostatečné množství údajů o vylučování odevixibátu do mateřského mléka u zvířat. Přítomnost odevixibátu v mateřském mléce nebyla ve studiích na zvířatech měřena. Ve studiích pre- i postnatální toxicity u potkanů byla prokázána expozice u potomstva kojících samic (3,2 – 52,1 % koncentrace odevixibátu v plazmě kojících samic). Je tedy možné, že odevixibát je přítomen v mateřském mléce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Mikrokrystalická celulóza

Hypromelóza Ph.Eur

Obal tobolky

Bylvay 200 µg a 600 µg tvrdé tobolky

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

Bylvay 400 µg a 1 200 µg tvrdé tobolky

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E171)

Žlutý oxid železitý (E172)

Červený oxid železitý (E172)

Inkoust na potisk

Šelak

Propylenglykol

Černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s polypropylenovým uzávěrem s indikací neoprávněné manipulace a odolným vůči manipulaci dětmi.

Velikost balení: 30 tvrdých tobolek

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ipsen Pharma

70 rue Balard

75015 Paris

Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1566/001

EU/1/21/1566/002

EU/1/21/1566/003

EU/1/21/1566/004

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. července 2021

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.