ACESIAL 10 MG - souhrnné informace

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Acesial 2,5 mg

Acesial 5 mg

Acesial 10 mg

tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Acesial 2,5 mg: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktózy 158,8 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Acesial 2,5 mg: žluté, podlouhlé, nepotahované, ploché tablety, s půlicí rýhou na jedné straně a na bočních stěnách. Označené R 2 na jedné straně.

Acesial 5 mg: růžové, podlouhlé, nepotahované, ploché tablety, s půlicí rýhou na jedné straně a na bočních stěnách. Označené R 3 na jedné straně.

Acesial 10 mg: bílé až téměř bílé, podlouhlé, nepotahované, ploché tablety, s půlicí rýhou na jedné straně a na bočních stěnách. Označené R 4 na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypertenze.

Kardiovaskulární prevence: snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů s:

• Manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (onemocnění koronárních tepen, iktus nebo onemocnění periferních tepen v anamnéze) anebo
• Diabetes s minimálně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1)
• Incipientní glomerulární diabetická nefropatie definovaná přítomností mikroalbuminurie.
• Manifestace glomerulární diabetické nefropatie definovaná přítomností makroproteinurie u pacientů s minimálně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1).
• Manifestní glomerulární nediabetická nefropatie definovaná přítomností makroproteinurie > 3 g/den (viz bod 5.1).

Léčba symptomatického srdečního selhání.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu: snížení mortality při akutní fázi infarktu myokardu u pacientů s klinickými známkami srdečního selhání, které vzniklo > 48 hodin po akutním infarktu myokardu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pro dávky nedosažitelné podáváním tablet přípravku Acesial mohou být použity jiné léčivé přípravky s ramiprilem.

Dospělí

Pacienti léčení diuretiky

Po zahájení léčby přípravkem Acesial se může objevit hypotenze. Její výskyt je pravděpodobnější u pacientů, kteří jsou léčení současně jinými diuretiky. Je třeba opatrnosti, protože tito pacienti mohou být ochuzeni o cirkulující objem a/nebo minerály.

Je-li to možné, je třeba podávání diuretik 2 až 3 dny před zahájením léčby přípravkem Acesial přerušit (viz bod

4.4)

U pacientů s hypertenzí, u nichž diuretická léčba není ukončena, má být terapie přípravkem Acesial zahájena dávkou 1,25 mg. Je třeba monitorovat renální funkce a sérové hladiny draslíku. Další dávka přípravku Acesial musí být upravena podle cílového krevního tlaku.

Hypertenze

Dávka musí být individualizovaná dle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontrol krevního tlaku.

Acesial lze používat v monoterapii anebo v kombinaci s jinou třídou antihypertenziv (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Počáteční dávka:

Podávání přípravku Acesial je třeba zahájit pozvolna s úvodní doporučenou dávkou 2,5 mg denně.

U pacientů s výraznou aktivací renin-angiotenzin-aldosteronového systému může po úvodní dávce dojít k nadměrnému poklesu krevního tlaku. U těchto pacientů se doporučuje počáteční dávka 1,25 mg a zahájení léčby má probíhat pod lékařskou kontrolou (viz bod 4.4).

Titrace a udržovací dávka:

Dávku je možné v intervalu dvou až čtyř týdnů zdvojnásobit k postupnému dosažení cílového krevního tlaku; maximální povolená dávka přípravku Acesial je 10 mg denně. Dávka je obvykle podávána jednou denně.

Kardiovaskulární prevence

Úvodní dávka:

Doporučená úvodní dávka jsou 2,5 mg přípravku Acesial jednou denně.

Titrace a udržovací dávka:

V závislosti na toleranci aktivní látky nemocným má být dávka postupně zvyšována. Doporučuje se dávku zdvojnásobit po jednom nebo dvou týdnech léčby a po dalších dvou až třech týdnech dávku zvýšit na cílovou udržovací dávku 10 mg přípravku Acesial jednou denně. Viz rovněž v části dávkování u pacientů léčených diuretiky výše.

Léčba onemocnění ledvin

U pacientů s diabetem a mikroalbuminurií

Počáteční dávka:

Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Acesial jednou denně.

Titrace a udržovací dávka:

V závislosti na pacientově toleranci léčivé látky je dávka následně zvýšena. Doporučuje se zdvojnásobení dávky po dvou týdnech na 2,5 mg jednou denně a pak po dalších dvou týdnech na 5 mg jednou denně.

U pacientů s diabetem a minimálně jedním kardiovaskulárním rizikem

Počáteční dávka:

Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku Acesial jednou denně.

Titrace a udržovací dávka:

• V závislosti na pacientově toleranci léčivé látky je dávka následně zvýšena. Doporučuje se po jednom nebo dvou týdnech zdvojnásobení dávky na 5 mg denně a pak po dalších dvou nebo třech týdnech na 10 mg denně. Cílová denní dávka je 10 mg.

U pacientů s nediabetickou nefropatií definovanou jako makroproteinurie >3 g/den

Počáteční dávka:

Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Acesial jednou denně.

Titrace a udržovací dávka:

• V závislosti na pacientově toleranci léčivé látky je dávka následně zvýšena. Doporučuje se po dvou týdnech zdvojnásobení dávky na 2,5 mg jednou denně a pak po dalších dvou týdnech na 5 mg jednou denně.

Symptomatické srdeční selhání

Počáteční dávka:

U pacientů stabilizovaných na léčbě diuretiky je doporučená úvodní dávka 1,25 mg denně.

Titrace a udržovací dávka:

Acesial je třeba titrovat zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týdny do maximální denní dávky 10 mg. Preferují se dvě podání denně.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu a při srdečním selhání

Počáteční dávka:

48 hodin po infarktu myokardu u klinicky a hemodynamicky stabilního pacienta je počáteční dávka po dobu tří dnů 2,5 mg dvakrát denně. Pokud není úvodní dávka 2,5 mg tolerována, je třeba podat po dobu dvou dnů dávku 1,25 mg dvakrát denně před zvýšením na 2,5 mg a 5 mg dvakrát denně. Pokud dávku není možné zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit.

Viz také dávkování u pacientů léčených diuretiky, které je uvedené výše.

Titrace a udržovací dávka:

Denní dávka je následně v intervalech jeden až tři dny zvýšena zdvojnásobením dávky do cílové udržovací dávky 5 mg dvakrát denně.

Udržovací dávka je, pokud je to možné, rozdělena na 2 podání denně.

Pokud dávku není možné zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit. Dostatečné zkušenosti při léčbě pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA IV) okamžitě po infarktu myokardu stále chybí. Pokud se rozhodnete tyto pacienty léčit, doporučuje se, aby léčba byla zahájena dávkou 1,25 mg jednou denně a zvláštní pozornost je potřebná při každém zvýšení dávky.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Denní dávka u pacientů s poruchou funkce ledvin má vycházet z clearance kreatininu (viz bod 5.2).

• Pokud je clearance kreatininu > 60 ml/min, není nutné úvodní dávku (2,5 mg/den) upravit; maximální denní dávka je 10 mg.
• Pokud je clearance kreatininu mezi 30–60 ml/min, není nutné úvodní dávku (2,5 mg/den) upravit; maximální denní dávka je 5 mg.
• Pokud je clearance kreatininu mezi 10–30 ml/min, je úvodní dávka 1,25 mg/den a maximální denní dávka 5 mg.
• Hemodialyzovaní pacienti s hypertenzí: ramipril je mírně dialyzovatelný; úvodní dávka je 1,25 mg/den a maximální denní dávka je 5 mg. Léčivý přípravek je třeba podat několik hodin po provedení hemodialýzy.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 5.2)

U pacientů s poruchou funkce jater musí být léčba přípravkem Acesial zahájena jen za důsledné lékařské kontroly a maximální denní dávka je 2,5 mg přípravku Acesial.

Starší pacienti

Úvodní dávky mají být nižší a následná titrace dávky má být více pozvolná, protože existuje vyšší riziko vzniku nežádoucích účinků, zejména u velmi starých a oslabených pacientů. Je třeba zvážit snížení úvodní dávky ramiprilu na 1,25 mg.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost ramiprilu u dětí nebyla dosud stanovena. Aktuálně dostupná data jsou uvedena v bodech 4.8, 5.1, 5.2 a 5.3 jenže žádné doporučení, týkající se dávkování, nelze poskytnout.

Způsob podání

Perorální podání.

Doporučuje se, aby byl přípravek Acesial každý den užíván ve stejnou denní dobu. Acesial je možno užívat před jídlem, během jídla nebo po jídle, protože příjem potravy neovlivňuje jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2). Acesial je třeba zapít tekutinou.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo jiný ACE (angiotenzin konvertující enzym) inhibitor.
• Anamnéza angioedému (hereditární, idiopatický nebo v důsledku dřívějšího vzniku angioedému při podání ACE inhibitorů nebo AIIRA).
• Extrakorporální léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5).
• Významná bilaterální stenóza renální tepny nebo stenóza renální tepny u jedné funkční ledviny.
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí anebo při hemodynamicky nestabilních stavech.
• Současné užívání přípravku Acesial s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s diabetem mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní populace

Těhotenství

ACE inhibitory, jako ramipril, nebo Antagonisté Angiotenzinového Receptoru II (AIIRAs) nesmí být podávány během těhotenství. Pokud je pokračování léčby ACE inhibitory/AIIRAs považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má potvrzený bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, musí být léčba ACE inhibitory/AIIRAs okamžitě ukončena a pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti se zvláštním rizikem hypotenze

• Pacienti s mohutně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron

Pacienti s mohutně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem jsou vystaveni riziku akutního výrazného poklesu krevního tlaku a deteriorace funkce ledvin v důsledku ACE inhibice, zejména pokud byly ACE inhibitor nebo současně podané diuretikum podány poprvé anebo při prvním zvýšení dávky.

Očekává se významná aktivace renin-angiotenzin-aldosteronového systému a lékařský dohled včetně monitorování krevního tlaku je nezbytný, například u:

- pacientů s těžkou hypertenzí,

• - pacientů s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním,

• - pacientů s hemodynamicky významnou poruchou vtoku do levé komory nebo výtoku z levé komory (např. stenóza aortální nebo mitrální chlopně),

• - pacienti s unilaterální stenózou renální tepny a s druhou funkční ledvinou,

• - pacienti, s existujícím nebo možným nedostatkem tekutin nebo minerálů (včetně pacientů na diureticích),

• - pacienti s cirhózou jater a/nebo ascitem,

• - pacienti, podstupující velké operační výkony nebo během anestézie při použití látek, které vyvolávají hypotenzi.

Obecně se před zahájením léčby doporučuje korigovat dehydrataci, hypovolémii nebo nedostatek minerálů (u pacientů se srdečním selháním však musí být taková korekce opatrně vyvážena s ohledem na riziko objemového přetížení).

Přechodné nebo trvalé srdeční selhání po IM

Pacienti s rizikem srdeční nebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze

Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

Starší pacienti

Viz bod 4.2.

Operace

Doporučuje se, aby den před operací byla dle možností léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako je ramipril, přerušena.

Monitorování renálních funkcí

Renální funkce je třeba hodnotit před a během léčby a dávka má být upravena zejména v úvodních týdnech léčby. Obzvlášť důsledné monitorování je nezbytné zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2). Riziko poruchy funkce ledvin existuje zejména u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo po transplantaci ledviny.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Hypersenzitivi­ta/Angioedém

U pacientů léčených ACE inhibitory, jako je ramipril, byl hlášen výskyt angioedému (viz bod 4.8).

V případě angioedému je třeba užívání přípravku Acesial přerušit.

Okamžitě má být zahájena naléhavá léčba. Pacienti musí být po dobu minimálně 12 až 24 hodin pod dohledem a propuštěni až po úplném ústupu příznaků.

U pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Acesial byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8). Tito pacienti se dostavili pro bolesti břicha (s nevolností nebo zvracením nebo bez nich).

Souběžné používání inhibitorů mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus)

Pacient podstupující souběžnou léčbu inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mohou mít zvýšené riziko angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj) (viz bod 4.5).

Anafylaktické reakce během desenzibilizace

Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na hmyzí jed a jiné alergeny je při ACE inhibici zvýšena. Před desenzibilizací je třeba zvážit dočasné přerušení podávání přípravku Acesial.

Hyperkalemie

U některých pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Acesial byla pozorována hyperkalemie. Pacienti s rizikem rozvoje hyperkalemie zahrnují pacienty s renální insuficiencí, věkem (> 70 let), nekontrolovaným diabetem nebo pacienty, kteří užívají draselné soli, draslík šetřící diuretika nebo jiné účinné látky zvyšující hladiny draslíku v séru (např. heparin nebo kotrimoxazol, označovaný též jako trimethoprim/sul­famethoxazol) nebo stavy, jako jsou dehydratace, akutní srdeční dekompenzace a metabolická acidóza. Pokud je souběžné použití výše uvedených látek považováno za vhodné, doporučují se pravidelné kontroly hladin sérového draslíku (viz bod 4.5).

Neutropenie a agranulocytóza

Vzácně byly pozorovány neutropenie / agranulocytóza a též trombocytopenie a anémie a byla rovněž hlášena snížená aktivita kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby byla detekce případné leukopenie možná. Častější monitorování se doporučuje v úvodní fázi léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin, těch se současnou kolagenózou (např. lupus erythematodes nebo sklerodermie) a u všech pacientů léčených jinými léčivými přípravky, které mohou vyvolat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Etnické rozdíly

ACE inhibitory způsobují u pacientů černé pleti vyšší výskyt angioedému než u jiných pacientů. Tak jako jiné ACE inhibitory může být ramipril u pacientů černé pleti méně účinný na snižování krevního tlaku než u jiných pacientů, možná kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu u černošské populace s hypertenzí.

Kašel

V souvislosti s léčbou ACE inhibitory byl hlášen výskyt kašle. V typickém případě není kašel produktivní, je přetrvávající a po přerušení léčby ustupuje. Kašel způsobený ACE inhibitory je třeba považovat za součást diferenciální diagnózy kašle.

Obsah laktózy

Pacienti se vzácnými hereditárními potížemi, jako jsou intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo glukózo-galaktózová malabsorpce, nesmí lék užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace

Extrakorporální léčba vedoucí ke styku krve s negativně nabitými povrchy, jako jsou dialýza nebo hemofiltrace s některými vysokoprůtokovými membránami (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů o nízké hustotě s dextran sulfátem v důsledku zvýšeného rizika těžkých anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Je-li taková léčba nutná, je třeba zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo jinou třídu antihypertenziv.

Opatření pro použití

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Soli draslíku, heparin, draslík šetřící diuretika a jiné účinné látky zvyšující hladinu plazmatického draslíku (včetně antagonistů angiotenzinu II, takrolimu a cyklosporinu): může se objevit hyperkalemie. Z toho důvodu je potřebné pečlivé monitorování sérového draslíku.

Trimethoprim, včetně podávání fixní kombinace se sulfamethoxazolem (kotrimoxazol):

U pacientů užívajících ACE inhibitory a trimethoprim nebo fixní kombinaci trimethoprimu se sulfamethoxazolem (kotrimoxazol) byla pozorována zvýšená incidence hyperkalemie (viz bod 4.4)..

Inhibitory mTOR

U pacientů současně užívajících inhibitory mTOR (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus), existuje zvýšeno riziko angioedému. Při zahajování léčby je nutná opatrnost (viz bod 4.4).

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky, které mohou snižovat krevní tlak (např. nitráty, tricyklická antidepresiva, anestetika, náhlé požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): očekává se zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vazopresorová sympatomimetika a jiné látky (např. isoprenalin, dobutamin, dopamin, epinefrin), které mohou snižovat antihypertenzivní účinek přípravku Acesial: Doporučuje se monitorování krevního tlaku.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a jiné látky, které mohou změnit počty krevních buněk: zvýšená možnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Lithiové soli: vylučování lithia může být ACE inhibitory sníženo, a proto může být zvýšena toxicita lithia. Je nutné monitorovat hladiny lithia.

Antidiabetické přípravky včetně inzulínu: mohou se objevit hypoglykemické reakce. Doporučuje se monitorování hladin krevního cukru.

Nesteroidní antirevmatika a acetylsalicylová kyselina: očekává se snížení antihypertenzivního účinku přípravku Acesial. Současná léčba ACE inhibitory a NSAID může dále vést ke zvýšení rizika zhoršení funkce ledvin a zvýšení kalemie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Přípravek Acesial se nedoporučuje v průběhu prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a je kontraindikován v průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.3).

Epidemiologické nálezy týkající se rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru těhotenství nejsou přesvědčivé, malé zvýšení rizika nicméně není možné vyloučit. Pokud je pokračování v léčbě ACE inhibitory považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má nepopíratelný bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory by měla být okamžitě ukončena a má se zahájit alternativn í léčba.

O terapii ACE inhibitory / Antagonisty Receptoru Angiotenzinu II (AIIRA) v druhém a třetím trimestru je známo, že u člověka způsobují fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, zpožděnou osifikaci lebky) i neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Pokud dojde k expozici ACE inhibitorům od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se kontrola funkce ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory, musí být pozorně pozorováni s ohledem na hypotenzi, oligurii nebo hyperkalemii. (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

Vzhledem k nedostatku informací týkajících se použití ramiprilu při kojení (viz bod 5.2) není ramipril v tomto období doporučen a jsou preferovány alternativní léčebné postupy s lepšími bezpečnostními profily, zejména při kojení novorozenců a předčasně narozených dětí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky (např. známky snížení krevního tlaku, jako jsou závratě) mohou narušit schopnost pacienta se soustředit a zhoršit jeho reakce a představují proto riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti obzvlášť důležité (například při řízení vozidel nebo obsluze strojů).

Může k tomu dojít zejména na začátku léčby nebo při přechodu z jiných přípravků. Po první dávce nebo po následném zvýšení dávky se po dobu několika hodin nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil ramiprilu zahrnuje vytrvalý suchý kašel a reakce způsobené hypotenzí. Závažné nežádoucí reakce zahrnují angioedém, hyperkalemii, poruchu funkce ledvin nebo jater, pankreatitidu, závažné kožní reakce a neutropenii / agranulocytózu.

Četnost nežádoucí reakce je často definována pomocí následující konvence:

velmi časté (>1/10), časté (>1/100 až <1/10), méně časté (>1/1000 až <1/100), vzácné (>1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině je četnost nežádoucích účinků seřazena podle klesající závažnosti.

Pediatrická populace

Bezpečnost ramiprilu byla v průběhu 2 klinických studií sledována u 325 dětí a dospívajících ve věku 2–16 let. Zatímco povaha a závažnost nežádoucích účinků je obdobná jako u dospělých, četnost následujících je u dětí vyšší:

• tachykardie, ucpaný nos a rinitida jsou „časté“ (>1/100 až <1/10) v pediatrické a „méně časté“ (>1/1 000 až <1/100) v dospělé populaci.
• konjunktivitida „časté“ (>1/100 až <1/10) v pediatrické zatímco „vzácné“ (>1/10 000 až <1/1 000) v dospělé populaci.

třes a kopřivka jsou „méně časté“ (>1/1 000 až <1/100) v pediatrické populaci zatímco „vzácné“ (>1/10 000 až <1/1 000) v dospělé populaci.

Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od bezpečnostního profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

Webové stránky:

4.9 Předávkování

Příznaky spojené s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat nadměrnou periferní vazodilataci (s výraznou hypotenzí, šokem), bradykardii, poruchy elektrolytů a renální selhání. Pacienta je třeba důkladně monitorovat a léčba má být symptomatická a podpůrná. Doporučená opatření zahrnují primární detoxifikaci (žaludeční laváž, podání adsorbentů) a opatření obnovující hemodynamickou rovnováhu, k nimž patří podání alfa-1-adrenergních agonistů nebo angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, je pomocí hemodialýzy špatně odstranitelný ze systémové cirkulace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterape­utická skupina: ACE inhibitory, samotné.

ATC kód: C09AA05.

Mechanismus účinku

Ramiprilát, aktivní metabolit výchozího ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkar­boxypeptidázu I (synonyma: angiotenzin-konvertující enzym; kinináza II). V plazmě a tkáni katalyzuje tento enzym konverzi angiotenzinu I na aktivní, vazokonstrikčně působící látku angiotenzin II a také rozpad účinného vazodilatátoru bradykininu. Snížení tvorby angiotenzinu II a inhibice rozpadu bradykininu vedou k vazodilataci.

Vzhledem k tomu, že angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, ramiprilát způsobuje snížení sekrece aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošských (afrokaribských) hypertenzních pacientů (obvykle hypertenzní populace s nízkou hladinou reninu) než u jiných než černošských pacientů.

Farmakodynamické účinky

Antihypertenzivní vlastnosti

Podávání ramiprilu způsobuje výrazné snížení periferní arteriální resistence. Obecně nedochází k velkým změnám průtoku plazmy ledvinou a rychlosti glomerulární filtrace. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí vede k poklesu krevního tlaku vleže i v stoji bez kompenzatorního zvýšení srdeční frekvence.

U většiny pacientů dochází k zjevnému antihypertenznímu účinku jediné dávky 1 až 2 hodiny po perorálním podání. Maximálního účinku jediné dávky je obvykle dosaženo 3 až 6 hodin po perorálním podání. Antihypertenzivní účinek jediné dávky trvá obvykle 24 hodin.

Maximální antihypertenzivní účinek pokračující léčby ramiprilem je zjevný obvykle po 3 až 4 týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzivní účinek při dlouhodobé terapii přetrvává 2 roky.

Náhlé přerušení podávání ramiprilu nezpůsobuje nové rychlé a přehnané zvýšení krevního tlaku.

Selhání srdce

Vedle konvenční terapie diuretiky a fakultativními srdečními glykosidy bylo prokázáno, že ramipril je účinný u pacientů funkčních tříd II – IV dle New York Heart Association. Lék měl příznivé účinky na srdeční hemodynamiku (pokles plnících tlaků levé a pravé komory, snížení celkové periferní cévní resistence, zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu). Snížil rovněž neuroendokrinní aktivaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kardiovaskulární prevence/nefro­protektivní účinek:

Zajišťovací placebem kontrolovaná studie (studie HOPE) byla provedena způsobem kdy ramipril byl podáván ke standardní léčbě více než 9 200 pacientům. Do studie byli zařazeni pacienti se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění v důsledku buď aterotrombotického kardiovaskulárního onemocnění (onemocnění koronárních tepen, iktus nebo onemocnění periferních tepen v anamnéze) anebo diabetu s nejméně jedním dalším rizikovým faktorem (doloženou mikroalbuminurií, hypertenzí, zvýšenou hladinou cholesterolu, nízkou hladinou HDL cholesterolu nebo kouřením).

Studie prokázala že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z kardiovasku­lárních příčin a iktu jednotlivě nebo kombinovaně (primární kombinované příhody).

Studie HOPE: zásadní výsledky

Studie MICRO-HOPE, předdefinované vedlejší rameno z HOPE, zkoumalo vliv přidání 10 mg ramiprilu ke stávajícímu režimu léčby oproti placebu u 3 577 pacientů starších nejméně 55 let (bez horního věkového omezení), u většiny s diabetem 2 typu (a nejméně jedním dalším KV rizikovým faktorem), s normálním tlakem nebo s hypertenzí.

Primární rozbor ukázal, že u 117 (6,5%) účastníků na ramiprilu a u 149 (8,4%) na placebu se rozvinula zjevná nefropatie, co odpovídá 24% RRR; 95% IS (3–40); p%0,027.

Studie REIN, jako multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená studie paralelních skupin, placebem kontrolovaná zaměřená na zhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost poklesu glomerulárních funkcí (GFR) u 352 pacientů s normálním krevním tlakem nebo s hypertenzí (ve věku 18–70 let), kteří trpěli lehkou (např. průměrné vylučování bílkovin ledvinami > 1 a < 3 g/24 h) nebo těžkou proteinurií (> 3 g/24 h) v důsledku chronické nediabetické nefropatie. Obě ramena byla pozorně rozvrstvena.

Podstatná analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (skupina předčasně ukončena z důvodu prospěšnosti ramiprilu) ukázala, že průměrná rychlost měsíčního poklesu GFR byla ve skupině s ramiprilem nižší než ve skupině s placebem; –0,54 (0,66) vs. –0,88 (1,03) ml/min/měsíc, p=0,038. Rozdíl mezi skupinami byl tudíž 0,34 [0,03–0,65] za měsíc, a kolem 4 ml/min/rok; 23,1% nemocných ve skupině s ramiprilem dosáhlo sdružených sekundárních konečných výsledků zdvojnásobení výchozích koncentrací kreatininu v séru a/nebo konečného stadia onemocnění ledvin (end-stage renal disease – ESRD)(potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin) vs. 45,4% ve skupině s placebem (p=0,02).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.

• V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a iktus byly v obou případech numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině častěji.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu

Studie AIRE, zahrnovala více než 2 000 pacientů s přechodnými / trvalými klinickými příznaky srdečního selhání po dokumentovaném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až 10 dnů po akutním infarktu myokardu. Studie ukázala, že po průměrné době sledování 15 měsíců byla mortalita u pacientů léčených ramiprilem 16,9% a u pacientů léčených placebem 22,6%. To znamená absolutní pokles mortality o 5,7 % a relativní pokles rizika o 27 % (95% CI [11–40 %]).

Pediatrická populace

• V randomizované, dvojitě zaslepené, klinické studii zahrnující 244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6–16 let, pacienti dostávali buď nízkou, střední nebo vysokou dávku ramipril k dosažení plazmatických koncentrací ramiprilátu odpovídající rozsahu dávek u dospělých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg odvozeně od tělesné hmotnosti. Na konci 4 týdnů byl ramipril ve výsledku neúčinný při snížení systolického krevního tlaku avšak v nejvyšší dávce snižoval diastolický krevní tlak. Jak střední tak vysoká dávka ramiprilu prokázaly významné snížení systolického i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a metabolismus

Absorpce

Po perorálním podání je ramipril rychle absorbován z gastrointes­tinálního traktu. Vrcholové plazmatické koncentrace ramiprilu jsou dosaženy během jedné hodiny. Na základě vyšetření z moči je rozsah absorpce nejméně 56% a není významně ovlivněn přítomností potravy v gastrointes­tinálním traktu. Biologická dostupnost aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45%.

Vrcholové plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo 2–4 hodiny po podání ramiprilu. Rovnovážné plazmatické koncentrace ramiprilátu po podání jediné dávky ramiprilu v obvyklé dávce je dosaženo asi čtvrtý den léčby.

Distribuce

Sérová vazba na protein je u ramiprilu asi 73% a u ramiprilátu asi 56%.

Biotransformace

Ramipril je téměř úplně metabolizován na ramiprilát a diketopiperazinový ester, diketopiperazinovou kyselinu a glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace

Vylučování metabolitů je primárně ledvinami.

Plazmatické koncentrace ramiprilátu klesají vícefázovým způsobem. Vzhledem k silné a nasytitelné vazbě na ACE a pomalé disociaci z enzymu vykazuje ramiprilát při velmi nízkých plazmatických koncentracích prodlouženou terminální eliminační fázi.

Po více jednotlivých denních dávkách ramiprilu byl účinný poločas ramiprilátu pro dávky 5–10 mg 13–17 hodin a delší pro nižší dávky 1,25–2,5 mg. Tento rozdíl souvisí s nasytitelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)

Renální vylučování ramiprilátu je sníženo u pacientů s poruchou funkce ledvin a renální clearance ramiprilátu proporcionálně souvisí s clearance kreatininu. Toto vede k zvýšení plazmatických koncentrací ramiprilátu, které se snižují pomaleji, než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)

U pacientů s poruchou funkce jater byl metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděn, v důsledku snížené aktivity jaterních esteráz a plazmatické hladiny ramiprilu byly u těchto pacientů zvýšeny. Vrcholové koncentrace ramiprilátu však nejsou u těchto pacientů rozdílné od těch, které zjišťujeme u pacientů s normální funkcí jater.

Kojení

Jediná perorální dávka ramiprilu vyvolala nedetekovatelnou hladinu ramiprilu a jeho metabolitů v mateřském mléce. Účinek mnohonásobných dávek však není známý.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil ramiprilu byl hodnocen u 30 pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 2–16 let s tělesnou hmotností > 10 kg. Po podání dávek 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a značně metabolizován na ramiprilát. Vrcholových plazmatických koncentrací ramiprilátu bylo dosaženo během 2–3 hodin. Clearance ramiprilátu dobře korelovala se zaznamenanou tělesnou hmotností (p<0,01) stejně tak s dávkou (p<0,001). Clearance a distribuční objem se se zvyšujícím se věkem dětí pro každou skupinu dávek zvyšovaly.

Dávka 0,05 mg/kg docílila u dětí expozičních hodnot srovnatelných u dospělých léčených 5 mg ramiprilu. Dávka 0,2 mg/kg dosáhla u dětí expozičních hodnot vyšších než maximální doporučená denní dávka 10 mg u dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při perorálním podání ramiprilu bylo zjištěno, že postrádá akutní toxicitu u hlodavců a psů.

U potkanů, psů a opic byly provedeny studie zahrnující chronické perorální podání. U 3 druhů byly nalezeny známky posunů plazmatických hladin elektrolytů a změny krevního obrazu.

Jako výraz farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo u psů a opic zaznamenáno výrazné zvětšení juxtaglomerulárního aparátu při denních dávkách 250 mg/kg/den. Potkani, psi a opice tolerovali denní dávky 2, 2,5 a 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků.

Reprodukční toxikologické studie u potkanů, králíků a opic neodhalily žádné teratogenní vlastnosti. U samců ani samic potkanů nebyla snížena fertilita.

Podávání ramiprilu samicím potkanů během fetálního období a laktace způsobilo u potomků při denních dávkách 50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších ireverzibilní poškození ledvin (dilatace renální pánvičky).

Ireverzibilní poškození ledvin bylo pozorováno u velmi mladých potkanů po podání jediné dávky ramiprilu.

Rozsáhlé testování mutagenity pomocí různých testovacích systémů neprokázalo, že by ramipril měl mutagenní nebo genotoxické vlastnosti.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný

Monohydrát laktózy

Sodná sůl kroskarmelózy

Předbobtnalý kukuřičný škrob,

Natrium-stearyl-fumarát

Žlutý oxid železitý (pouze 2,5 a 5 mg tablety) (E172) Červený oxid železitý (pouze 5 mg tablety) (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistrová balení (Al/Al).

Velikost balení: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním 

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Sp. z o. o.

Pienków 149, 05–152 Czosnów

Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

2,5 mg: 58/132/05-C

5 mg: 58/133/05-C

10 mg: 58/134/05-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 5. 2005

Datum posledního prodloužení registrace: 1. 7. 2009

Další informace o léčivu ACESIAL 10 MG

Jak se ACESIAL 10 MG podává: perorální podání - tableta
Výdej léku: na lékařský předpis

Balení: Blistr
Velikost balení: 10

Držitel rozhodnutí o registraci daného léku v České republice:
Adamed Sp. z o.o., Czosnów
E-mail: adamed.cz@adamed.com.pl
Telefon: +420 221 511 061