Vumerity 231 mg enterosolventní tvrdé tobolky – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vumerity 231 mg enterosolventní tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje 231 mg diroximel-fumarátu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Enterosolventní tvrdá tobolka

Bílá tobolka velikosti 0 (přibližná délka 22 mm) s černě vytištěným označením „DRF 231 mg“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vumerity je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RRRS) (důležité informace týkající se skupin populace, pro které byla stanovena účinnost, viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou roztroušené sklerózy (RS).

Dávkování

Počáteční dávka je 231 mg dvakrát denně. Po 7 dnech má být dávka zvýšena na doporučenou udržovací dávku 462 mg dvakrát denně (viz bod 4.4).

Dočasné snížení dávky na 231 mg dvakrát denně může omezit výskyt zrudnutí (návalů horka) a gastrointestinálních nežádoucích účinků. Do jednoho měsíce má dojít k opětovnému zvýšení na doporučenou dávku 462 mg dvakrát denně.

V případě, že pacient vynechá dávku, nesmí užít dvojnásobnou dávku. Pacient může vynechanou dávku užít pouze v případě, že mezi dávkami bude časový odstup 4 hodin. V opačném případě musí pacient počkat a užít až následující plánovanou dávku.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Na základě údajů z nekontrolovaných studií se zdá, že bezpečnostní profil diroximel-fumarátu u pacientů ve věku ≥ 55 let je srovnatelný s profilem u pacientů ve věku < 55 let. Klinické studie s diroximel-fumarátem zahrnovaly pouze omezený počet pacientů ve věku 65 let a starších, přičemž nebyl zahrnut dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších, aby bylo možné stanovit, zda reagují jinak než mladší pacienti (viz bod 5.2). Vzhledem k mechanismu účinku léčivé látky neexistují žádné teoretické důvody k úpravě dávky u starších pacientů.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutno upravovat dávku (viz bod 5.2). Dlouhodobá bezpečnost diroximel-fumarátu nebyla hodnocena u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutno upravovat dávku (viz body 4.4 a 5.2). Diroximel-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce jater.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Vumerity u dětí a dospívajících ve věku od 10 do méně než 18 let nebyly dosud stanoveny.

Použití přípravku Vumerity u dětí ve věku do 10 let v indikaci relabující-remitující roztroušené sklerózy není relevantní.

Způsob podání

Perorální podání.

Přípravek Vumerity se musí spolknout vcelku a neporušený. Tobolky se nesmí drtit ani žvýkat a jejich obsah se nesmí sypat na jídlo, protože enterosolventní potah obsahu tobolky brání dráždivým účinkům na střevní stěnu.

Přípravek Vumerity může být užíván s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). U pacientů, u kterých se mohou vyskytnout zrudnutí (návaly horka) či gastrointestinální nežádoucí účinky, může podávání přípravku s jídlem zlepšit snášenlivost (viz body 4.4 a 4.8).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na jiné estery kyseliny fumarové (viz bod 4.5).

Suspektní nebo potvrzená progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Diroximel-fumarát a dimethyl-fumarát se po perorálním podání metabolizují na monomethyl-fumarát (viz bod 5.2). Očekává se, že rizika spojená s diroximel-fumarátem budou podobná rizikům hlášeným u dimethyl-fumarátu, i když specificky u diroximel-fumarátu nebyla pozorována všechna rizika uvedená níže.

Krevní/laboratorní testy

V klinických studiích byly u pacientů léčených dimethyl-fumarátem zjištěny změny hodnot laboratorních vyšetření ledvin (viz bod 4.8). Klinický význam těchto změn není znám. Doporučuje se provést kontrolu funkce ledvin (např. kreatinin, močovinový dusík v krvi a urinalýza) před zahájením léčby přípravkem Vumerity, po 3 a 6 měsících léčby, poté každých 6-12 měsíců a dle klinické indikace.

Léčba dimethyl-fumarátem může mít za následek poškození jater indukované užíváním léku, zahrnující zvýšení hladin jaterních enzymů (≥ 3násobek horní hranice normálních hodnot (Upper Limit of Normal, ULN)) a zvýšení hladin celkového bilirubinu (≥ 2násobek ULN). K nástupu může dojít okamžitě, za několik týdnů nebo později. Po přerušení léčby byl pozorován ústup nežádoucích účinků. Před zahájením léčby a v průběhu léčby, dle klinické indikace, se doporučuje stanovit sérové hladiny aminotransferáz (např. alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST)) a celkového bilirubinu.

U pacientů léčených diroximel-fumarátem může dojít k rozvoji lymfopenie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby se musí provést aktuální celkový krevní obraz včetně lymfocytů. Pokud je zjištěný počet lymfocytů nižší, než je normální rozmezí, je před zahájením léčby třeba provést důkladné vyšetření možných příčin. Přípravek Vumerity nebyl hodnocen u pacientů, kteří již před léčbou měli nízký počet lymfocytů, a při léčbě těchto pacientů je proto nutno postupovat s opatrností. Léčba se nemá zahajovat u pacientů s těžkou lymfopenií (počet lymfocytů < 0,5 × 10⁹/l).

Po zahájení léčby musí být každé 3 měsíce proveden celkový krevní obraz včetně lymfocytů.

U pacientů s lymfopenií se doporučuje dbát zvýšené ostražitosti vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML):

• U pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií (počet lymfocytů < 0,5 × 10⁹/l), jež přetrvává více než 6 měsíců, je třeba léčbu ukončit.
• U pacientů se středně závažným poklesem absolutního počtu lymfocytů na ≥ 0,5 × 10⁹/l až < 0,8 × 10⁹/l přetrvávajícím déle než 6 měsíců je třeba znovu posoudit poměr přínosů a rizik léčby.
• U pacientů, u nichž počet lymfocytů nedosahuje dolní hranice normálních hodnot (lower limit of normal, LLN) definované referenčním rozmezím dané místní laboratoře, se doporučuje pravidelně kontrolovat absolutní počet lymfocytů. Je potřeba zvážit další faktory, které mohou ještě zvyšovat individuální riziko PML (viz odstavec týkající se PML).

Počet lymfocytů je třeba sledovat až do doby, kdy se jejich počet vrátí na normální hodnoty (viz bod 5.1). Po návratu lymfocytů na normální hladiny je v případě, že nejsou k dispozici alternativní terapeutické možnosti, třeba na základě klinického úsudku rozhodnout o tom, zda znovu zahájit léčbu přípravkem Vumerity či nikoli.

Vyšetření pomocí magnetické rezonance (MR)

Před zahájením léčby je třeba mít k dispozici výchozí, referenční MR (obvykle ne starší než 3 měsíce). V souladu s národními a místními doporučeními je třeba zvážit, zda je vhodné zařadit další vyšetření MR. Vyšetření pomocí MR lze zvážit jako součást zvýšené ostražitosti u pacientů, u nichž se předpokládá vyšší riziko PML. V případě klinického podezření na PML je pro diagnostické potřeby třeba okamžitě provést MR.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)

U pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly hlášeny případy PML (viz bod 4.8). PML je oportunní infekce způsobená virem Johna Cunninghama (JCV), která může být fatální nebo může vést k závažnému zdravotnímu postižení.

Případy PML se vyskytly u pacientů s lymfopenií (počet lymfocytů nižší než dolní hranice normálních hodnot (LLN)), kteří byli léčeni dimethyl-fumarátem a jinými léčivými přípravky obsahujícími fumaráty. Prolongovaná středně těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-fumarátem, nicméně toto riziko nelze vyloučit ani u pacientů s lehkou lymfopenií.

Další faktory, které mohou přispívat ke zvýšenému riziku PML v souvislosti s lymfopenií jsou:

• délka léčby přípravkem Vumerity. Případy PML se objevily přibližně po 1 až 5 letech léčby dimethyl-fumarátem, ačkoli přesný vztah s délkou léčby není znám;
• výrazný pokles počtu CD4+ a zvláště CD8+ T-lymfocytů, které jsou důležité pro obranyschopnost (viz bod 4.8), a
• předchozí imunosupresivní nebo imunomodulační léčba (viz níže).

Je třeba, aby lékař pacienta vyšetřil z hlediska toho, zda příznaky naznačují neurologickou dysfunkci, a pokud ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo mohou naznačovat přítomnost PML.

Při prvních známkách a příznacích naznačujících PML je nutné přerušit podávání přípravku Vumerity a provést příslušná diagnostická vyšetření, včetně stanovení JCV DNA v mozkomíšním moku metodou kvantitativní polymerázové řetězové reakce (PCR). Příznaky PML mohou být podobné relapsu roztroušené sklerózy. Typické příznaky související s PML jsou různorodé, rozvíjejí se po dobu dnů až týdnů a zahrnují progresivní slabost na jedné straně těla, nemotornost končetin, poruchy zraku a změny v myšlení, paměti a orientaci vedoucí ke zmatenosti a změnám osobnosti. Zvláštní pozornost mají přitom lékaři věnovat těm příznakům naznačujícím přítomnost PML, kterých si pacient nemusí všimnout. Pacienty je rovněž třeba poučit, aby o své léčbě informovali svého partnera/partnerku či pečovatele, neboť ti si mohou všimnout příznaků, jichž si pacient není vědom.

PML se může vyskytnout pouze v přítomnosti infekce JCV. Je třeba vzít v úvahu, že vliv lymfopenie na přesnost stanovení protilátek proti JCV v séru nebyl hodnocen u pacientů léčených dimethyl-fumarátem nebo přípravkem Vumerity. Dále je třeba poznamenat, že negativní výsledek stanovení protilátek proti JCV (při normálním počtu lymfocytů) nevylučuje možnost následné infekce JCV.

Dojde-li u pacienta k rozvoji PML, musí být podávání přípravku Vumerity trvale ukončeno.

Předchozí léčba imunosupresivní nebo imunomodulační terapií

Nebyly provedeny žádné studie, které by hodnotily účinnost a bezpečnost diroximel-fumarátu u pacientů přecházejících z jiných chorobu modifikujících terapií na diroximel-fumarát. Je možné, že k rozvoji PML přispívá i předchozí imunosupresivní terapie.

Případy PML se vyskytly u pacientů dříve léčených natalizumabem, u kterého je PML známým rizikem. Lékaři si mají být vědomi toho, že případy PML, které se vyskytnou po nedávném vysazení natalizumabu, nemusí být provázeny lymfopenií.

Kromě toho se většina potvrzených případů PML při léčbě dimethyl-fumarátem vyskytla u pacientů s předchozí imunomodulační léčbou.

Při přechodu pacientů z jiné chorobu modifikující terapie na přípravek Vumerity je třeba vzít v úvahu poločas a mechanismus účinku jiné terapie, aby se předešlo aditivnímu účinku na imunitní systém a zároveň se snížilo riziko reaktivace RS. Před zahájením léčby a pravidelně během léčby je doporučeno provádět celkový krevní obraz (viz Krevní/laboratorní testy výše).

Těžká porucha funkce ledvin

Dlouhodobá bezpečnost diroximel-fumarátu nebyla hodnocena u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin. Proto je při zvažování léčby u těchto pacientů nutno postupovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Těžká porucha funkce jater

Diroximel-fumarát nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Proto je při zvažování léčby u těchto pacientů nutno postupovat s opatrností (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné aktivní gastrointestinální onemocnění

Diroximel-fumarát nebyl hodnocen u pacientů se závažným aktivním gastrointestinálním onemocněním. Proto je při zvažování léčby u těchto pacientů nutno postupovat s opatrností.

Zrudnutí (návaly horka)

V pivotních klinických studiích s dimethyl-fumarátem se u 3 pacientů z celkového počtu 2 560 pacientů léčených dimethyl-fumarátem vyskytly závažné příznaky zrudnutí (návalů horka), které pravděpodobně představovaly hypersenzitivní či anafylaktoidní reakci. Tyto nežádoucí účinky nebyly život ohrožující, ale vedly k hospitalizaci. Lékaři i pacienti si mají být této možnosti vědomi v případě závažných zrudnutí (návalů horka) v souvislosti s přípravkem Vumerity (viz body 4.2, 4.5 a 4.8).

Údaje ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí (návaly horka) v souvislosti s dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandiny. U pacientů s neúnosným zrudnutím (návaly horka) může být prospěšná krátkodobá léčba dávkou 75 mg kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu (viz bod 4.5). Ve dvou studiích se zdravými dobrovolníky se výskyt a závažnost zrudnutí (návalů horka) v průběhu léčebného období snížily.

Anafylaktické reakce

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy anafylaxe/anafylaktoidní reakce po podání dimethyl-fumarátu. Příznaky mohou zahrnovat dyspnoe, hypoxii, hypotenzi, angioedém, vyrážku nebo kopřivku. Mechanismus anafylaxe indukované dimethyl-fumarátem není znám. Reakce se zpravidla objevují po první dávce, mohou se ale objevit také kdykoliv v průběhu léčby a mohou být závažné a život ohrožující. Pacienti musí být poučeni, aby přestali přípravek Vumerity užívat a okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, objeví-li se u nich známky nebo příznaky anafylaxe. Léčba nemá být znovu zahájena (viz bod 4.8).

Infekce

V placebem kontrolovaných studiích fáze 3 s dimethyl-fumarátem byl výskyt infekcí (60 % vs. 58 %) a závažných infekcí (2 % vs. 2 %) ve skupině pacientů léčených dimethyl-fumarátem podobný jako v placebové skupině.

Diroximel-fumarát má imunomodulační účinky (viz bod 5.1).

Pacienti léčení přípravkem Vumerity musí být poučeni, že symptomy infekce je nutno hlásit lékaři. Pokud u pacienta dojde k rozvoji závažné infekce, má být zváženo pozastavení léčby a před opětovným zahájením léčby je nutné znovu posoudit přínosy a rizika léčby. U pacientů se závažnou infekcí nemá být léčba zahájena, dokud se infekce nevyléčí.

Nebyl zaznamenán zvýšený výskyt závažných infekcí u pacientů léčených dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů < 0,8 x 10⁹/l nebo < 0,5 x 10⁹/l . Pokud léčba přípravkem Vumerity pokračuje při středně těžké až těžké prolongované lymfopenii, nelze vyloučit riziko oportunní infekce včetně PML (viz odstavec týkající se PML).

Infekce virem varicella zoster

Při léčbě diroximel-fumarátem a dimethyl-fumarátem se vyskytly případy herpes zoster. Většina těchto případů s dimethyl-fumarátem nebyla závažná, byly však hlášeny i závažné případy, včetně diseminovaného herpes zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, neuroinfekce způsobené virem varicella zoster, meningoencefalitidy způsobené varicella zoster virem a meningomyelitidy způsobené virem varicella zoster. Tyto příhody se mohou vyskytnout kdykoli během léčby. U pacientů se mají sledovat případné známky a příznaky herpes zoster, zejména pokud je u nich hlášena souběžná lymfocytopenie. V případě výskytu herpes zoster je třeba podat vhodnou léčbu. U pacientů se závažnými infekcemi se má zvážit pozastavení léčby až do odeznění infekce (viz bod 4.8).

Zahájení léčby

Léčba se má zahajovat postupně, aby se snížil výskyt zrudnutí (návalů horka) a gastrointestinálních nežádoucích účinků (viz bod 4.2).

Fanconiho syndrom

Při používání léčivého přípravku obsahujícího dimethyl-fumarát v kombinaci s jinými estery kyseliny fumarové byly hlášeny případy Fanconiho syndromu. Vzhledem k tomu, že Fanconiho syndrom bývá obvykle reverzibilní, časná diagnóza syndromu a ukončení léčby přípravkem Vumerity jsou důležitými kroky v prevenci vzniku poruchy funkce ledvin a osteomalacie. Nejdůležitějšími známkami jsou proteinurie, glykosurie (s normálními hladinami glykemie), hyperaminoacidurie a fosfaturie (může se vyskytovat souběžně s hypofosfatemií). Při progresi se mohou objevit příznaky jako polyurie, polydipsie a slabost proximálních svalů. Ve vzácných případech se mohou objevit hypofosfatemická osteomalacie s nelokalizovanou bolestí kostí, zvýšená hladina alkalické fosfatázy v séru a stresové zlomeniny. Důležité je, že Fanconiho syndrom se může objevit i bez zvýšených hladin kreatininu či nízké glomerulární filtrace. V případě nejasných příznaků je nutné vzít v úvahu Fanconiho syndrom a provést příslušná vyšetření.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Během léčby je třeba vyhnout se souběžnému užívání jiných esterů kyseliny fumarové (topických či systémových).

Diroximel-fumarát se nemá podávat souběžně s dimethyl-fumarátem.

Studie inhibice transportérů in vitro a/nebo in vivo, studie inhibice a indukce CYP in vitro ani studie proteinové vazby u diroximel-fumarátu a jeho hlavních metabolitů, aktivního metabolitu monomethyl-fumarátu (MMF) a neaktivního metabolitu 2-hydroxyethyl-sukcinimidu (HES) nezjistily potenciální rizika interakcí.

Vliv dimethyl-fumarátu na jiné látky

I když to nebylo u diroximel-fumarátu hodnoceno, studie indukce CYP in vitro neprokázaly interakce dimethyl-fumarátu a perorálních antikoncepčních přípravků. Souběžné podávání dimethyl-fumarátu s kombinovaným perorálním antikoncepčním přípravkem (norgestimát a ethinylestradiol) v in vivo studii nevyvolalo žádné významné změny v expozici perorálnímu antikoncepčnímu přípravku. Studie interakcí s perorálními antikoncepčními přípravky obsahujícími jiné gestageny nebyly provedeny, avšak nepředpokládá se, že by diroximel-fumarát měl vliv na jejich expozici.

Cytostatická, imunosupresivní nebo kortikosteroidní terapie

Diroximel-fumarát nebyl hodnocen v kombinaci s cytostatickou či imunosupresivní léčbou, a proto je při souběžném podávání nutno postupovat s opatrností. V klinických studiích RS nebyla souběžná léčba relapsů krátkodobě nasazenými intravenózními kortikosteroidy spojená s klinicky relevantním zvýšením výskytu infekce.

Vakcíny

Během léčby přípravkem Vumerity je možné zvážit souběžné podávání neživých vakcín v souladu s národními vakcinačními programy. V klinické studii s celkovým počtem 71 pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RRRS) vedla léčba dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg podávané dvakrát denně po dobu nejméně 6 měsíců (n = 38) nebo nepegylovaným interferonem po dobu nejméně 3 měsíců (n = 33) ke srovnatelné imunitní odpovědi (definované jako ≥ 2násobné zvýšení postvakcinačního titru oproti titru před vakcinací) na podání tetanového toxoidu („recall antigenu“) a konjugované polysacharidové vakcíny proti meningokokům skupiny C („neoantigenu“), zatímco imunitní odpověď na různé sérotypy nekonjugované 23valentní pneumokokové polysacharidové vakcíny (na T-buňkách nezávislého antigenu) se u obou léčebných skupin lišila. Pozitivní imunitní odpovědi, definované jako ≥ 4násobné zvýšení titru protilátek na tři vakcíny, bylo dosaženo u menšího počtu pacientů v obou léčebných skupinách. Malé numerické rozdíly v odpovědi na tetanový toxoid a pneumokokový polysacharid sérotypu 3 byly zaznamenány ve prospěch nepegylovaného interferonu.

Klinické údaje týkající se účinnosti a bezpečnosti živých atenuovaných vakcín u pacientů užívajících diroximel-fumarát nejsou k dispozici. Živé vakcíny mohou představovat zvýšené riziko klinické infekce a pacientům mají být podávány pouze ve výjimečných případech, kdy je toto potenciální riziko převýšeno rizikem plynoucím z neočkování daného jednotlivce.

Vliv jiných látek na dimethyl-fumarát

Důkazy ze studií se zdravými dobrovolníky naznačují, že zrudnutí (návaly horka) v souvislosti s dimethyl-fumarátem jsou pravděpodobně zprostředkovaná prostaglandiny. Ve dvou studiích s dimethyl-fumarátem se zdravými dobrovolníky nevedlo podávání dávky 325 mg (nebo ekvivalentu) kyseliny acetylsalicylové bez enterosolventního potahu 30 minut před podáním dimethyl-fumarátu po dobu 4 dní nebo 4 týdnů ke změně farmakokinetického profilu dimethyl-fumarátu. U pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou je nutné před souběžným podáním diroximel-fumarátu s kyselinou acetylsalicylovou zvážit potenciální rizika spojená s touto léčbou. Dlouhodobé (> 4 týdny) nepřetržité užívání kyseliny acetylsalicylové nebylo hodnoceno (viz body 4.4 a 4.8).

Souběžná léčba nefrotoxickými léčivými přípravky (jako jsou aminoglykosidy, diuretika, nesteroidní antiflogistika či lithium) může u pacientů užívajících diroximel-fumarát (viz bod 4.4) zvýšit možnost výskytu renálních nežádoucích účinků (např. proteinurie, viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání diroximel-fumarátu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání diroximel-fumarátu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají vhodnou antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 4.5). Diroximel-fumarát lze v těhotenství použít pouze v nevyhnutelných případech a tehdy, převažují-li potenciální přínosy pro pacientku nad potenciálními riziky pro plod.

Kojení

Není známo, zda se diroximel-fumarát nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání přípravku Vumerity.

Fertilita

Údaje o účincích diroximel-fumarátu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Údaje ze studií s diroximel-fumarátem na zvířatech neprokázaly žádné poruchy samčí ani samičí fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Vumerity nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Diroximel-fumarát a dimethyl-fumarát se po perorálním podání rychle metabolizují na monomethyl-fumarát před proniknutím do systémového oběhu. Nežádoucí účinky po metabolizaci jsou podobné.

Nejčastějšími nežádoucími účinky dimethyl-fumarátu byly zrudnutí (návaly horka) (35 %) a gastrointestinální příhody (tzn. průjem 14 %, nauzea 12 %, bolest břicha 10 % a bolest v horní části břicha 10 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby u pacientů léčených dimethyl-fumarátem byly zrudnutí (návaly horka) (3 %) a gastrointestinální účinky (4 %).

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky, které byly častěji hlášeny pacienty léčenými dimethyl-fumarátem oproti placebu ze dvou pivotních placebem kontrolovaných klinických hodnocení fáze 3 a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh, jsou uvedeny v tabulce 1.

Nežádoucí účinky jsou uváděny ve formě MedDRA preferovaných termínů podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA (SOC). Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny podle následujících kategorií: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1 /1 000 až < 1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky

¹ Viz „Popis vybraných nežádoucích účinků“, kde naleznete další údaje

² Lymfopenie byla v otevřené nekontrolované studii fáze 3 s diroximel-fumarátem hlášena s frekvencí „velmi časté“

Popis vybraných nežádoucích účinků

Zrudnutí (návaly horka)

V placebem kontrolovaných studiích s dimethyl-fumarátem došlo ke zvýšení incidence zrudnutí (34 % vs. 5 %) a návalů horka (7 % vs. 2 %) ve skupině pacientů, kterým byl podáván dimethyl-fumarát v dávce 240 mg dvakrát denně, oproti pacientům, kterým bylo podáváno placebo. Zrudnutí je většinou popisováno jako zrudnutí nebo nával horka, ale může zahrnovat další příhody (např. pocit tepla, zčervenání, svědění a pocit pálení). Příhody zrudnutí se obvykle vyskytují v rané fázi léčby (především během prvního měsíce) a u pacientů, u kterých byla zrudnutí zaznamenána, se tyto příhody mohou vyskytovat v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů jsou tyto příznaky mírného či středně závažného charakteru. Z celkového počtu sledovaných pacientů léčených dimethyl-fumarátem 3 % léčbu z důvodů zrudnutí ukončilo. Incidence závažných zrudnutí vyznačujících se generalizovaným erytémem, vyrážkou či pruritem byla zaznamenána u méně než 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz body 4.2, 4.4 a 4.5).

Ve dvojitě zaslepeném klinickém hodnocení fáze 3 s diroximel-fumarátem (viz bod 5.1) bylo hlášeno zrudnutí u 32,8 % a návaly horka u 1,6 % pacientů léčených diroximel-fumarátem, a zrudnutí u 40,6 % a návaly horka u 0,8 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. Nevyskytly se žádné závažné příhody zrudnutí ani přerušení léčby v důsledku zrudnutí.

Gastrointestinální nežádoucí účinky

Incidence gastrointestinálních příhod (např. průjmu [14 % vs. 10 %], nauzey [12 % vs. 9 %], bolesti v horní části břicha [10 % vs. 6 %], bolesti břicha [9 % vs. 4 %], zvracení [8 % vs. 5 %] a dyspepsie [5 % vs. 3 %]) byla ve skupině pacientů léčených dimethyl-fumarátem vyšší ve srovnání se skupinou s placebem. Gastrointestinální příhody se obvykle začnou vyskytovat v rané fázi léčby (typicky během prvního měsíce) a u pacientů vykazujících gastrointestinální příhody se tyto příhody mohou vyskytovat přechodně v průběhu celé léčby dimethyl-fumarátem. U většiny pacientů byly gastrointestinální příhody mírného nebo středně závažného charakteru. Čtyři procenta (4 %) pacientů léčbu dimethyl-fumarátem z důvodů gastrointestinálních příhod ukončilo. Incidence závažných gastrointestinálních příhod včetně gastroenteritidy a gastritidy byla pozorována u 1 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem (viz bod 4.4).

Gastrointestinální nežádoucí účinky hlášené v klinické studii s diroximel-fumarátem a s dimethyl-fumarátem jsou uvedeny v bodě 5.1.

Funkce jater

Na základě údajů z placebem kontrolovaných studií s dimethyl-fumarátem vykazovala většina pacientů, u kterých došlo ke zvýšení hladin jaterních aminotransferáz, hodnoty < 3násobek horní hranice normálních hodnot (ULN). Nárůst incidence zvýšených hladin jaterních aminotransferáz u pacientů při léčbě dimethyl-fumarátem ve srovnání se skupinou s placebem byl zaznamenán většinou během prvních 6 měsíců léčby. Zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) ≥ 3násobek ULN byla zaznamenána u 5 %, respektive 2 % pacientů s placebem a u 6 %, respektive 2 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. K ukončení léčby z důvodu zvýšených hladin jaterních aminotransferáz došlo v < 1 % případů srovnatelně u pacientů léčených dimethyl-fumarátem i ve skupině s placebem. Zvýšení hladin aminotransferáz ≥ 3násobek ULN se souběžným zvýšením hladiny celkového bilirubinu > 2násobek ULN signalizující poškození jater indukované užíváním léku nebyly pozorovány během placebem kontrolovaných studií, ale byly hlášeny v rámci zkušeností po uvedení přípravku na trh po podání dimethyl-fumarátu. Ustoupily však po ukončení léčby.

Lymfopenie

V otevřeném, nekontrolovaném klinickém hodnocení fáze 3 s diroximel-fumarátem byla léčba u pacientů s potvrzeným počtem lymfocytů < 0,5 × 10⁹/l, který přetrvával po ≥ 4 týdny, ukončena.

V placebem kontrolovaných studiích s dimethyl-fumarátem měla většina pacientů (> 98 %) před zahájením léčby normální hodnoty lymfocytů. Při léčbě dimethyl-fumarátem klesaly průměrné počty lymfocytů během prvního roku a následně dosáhly ustálené hodnoty. V průměru se jednalo o pokles počtu lymfocytů o přibližně 30 % oproti výchozí hodnotě. Průměr a medián počtu lymfocytů se pohyboval v normálním rozmezí. Počty lymfocytů < 0,5 × 10⁹/l byly zjištěny u < 1 % pacientů s placebem a u 6 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. Počet lymfocytů < 0,2 × 10⁹/l byl zjištěn u jednoho pacienta léčeného dimethyl-fumarátem a u žádného pacienta s placebem.

V klinických studiích (kontrolovaných i nekontrolovaných) se lymfopenie (definovaná v těchto klinických studiích jako < 0,91 × 10⁹/l) vyskytla u 41 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. Lehká lymfopenie (počet lymfocytů ≥ 0,8 × 10⁹/l až < 0,91 × 10⁹/l) byla pozorována u 28 % pacientů; středně těžká lymfopenie (počet lymfocytů ≥ 0,5 × 10⁹/l až < 0,8 × 10⁹/l) přetrvávající po dobu minimálně šesti měsíců byla pozorována u 11 % pacientů; těžká lymfopenie (počet lymfocytů < 0,5 × 10⁹/l) přetrvávající po dobu minimálně šesti měsíců byla pozorována u 2 % pacientů. Ve skupině s těžkou lymfopenií zůstávala v průběhu pokračování léčby většina počtů lymfocytů na úrovni < 0,5 × 10⁹/l.

Dále v nekontrolované prospektivní studii po uvedení přípravku na trh bylo ve 48. týdnu léčby dimethyl-fumarátem (n = 185) zaznamenáno středně závažné snížení počtu CD4+ T-lymfocytů (počty ≥ 0,2 × 10⁹/l až < 0,4 × 10⁹/l) až u 37 % pacientů a závažné snížení (< 0,2 × 10⁹/l) až u 6 % pacientů, zatímco počet CD8+ T-lymfocytů se snížil častěji, a to až u 59 % pacientů s počtem< 0,2 × 10⁹/l a u 25 % pacientů s počtem < 0,1 × 10⁹/l.

V kontrolovaných a nekontrolovaných klinických studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot (LLN), sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN (viz bod 5.1).

Infekce včetně PML a oportunních infekcí

U dimethyl-fumarátu byly hlášeny případy infekce virem Johna Cunninghama (JCV) způsobujícím PML (viz bod 4.4). PML může být fatální nebo vést k závažnému zdravotnímu postižení. V jednom z klinických hodnocení došlo k rozvoji PML u jednoho pacienta užívajícího dimethyl-fumarát, který vykazoval prolongovanou těžkou lymfopenii (počet lymfocytů za dobu 3,5 roku převážně < 0,5 × 10⁹/l); případ byl fatální. Po uvedení přípravku na trh se PML vyskytovala rovněž v přítomnosti středně těžké a lehké lymfopenie (> 0,5 × 10⁹/l až < LLN, jak je definováno referenčním rozmezím místní laboratoře).

U několika případů PML, u nichž byly v době diagnózy PML určeny subpopulace T-lymfocytů, bylo zjištěno snížení počtu CD8+ T-lymfocytů na < 0,1 × 10⁹/l, zatímco pokles počtu CD4+ T-lymfocytů byl proměnlivý (v rozsahu od < 0,05 do 0,5 × 10⁹/l) a více souvisel s celkovou závažností lymfopenie (< 0,5 x 10⁹/l až < LLN). V důsledku toho se poměr CD4+ / CD8+ u těchto pacientů zvýšil.

Prolongovaná středně těžká až těžká lymfopenie zřejmě zvyšuje riziko vzniku PML při léčbě dimethyl-fumarátem a podobně i diroximel-fumarátem, nicméně PML se vyskytla i u pacientů léčených dimethyl-fumarátem s lehkou lymfopenií. Většina případů z období po uvedení přípravku na trh se navíc vyskytla u pacientů ve věku > 50 let.

V souvislosti s užíváním dimethyl-fumarátu byly hlášeny infekce virem varicella zoster. V dlouhodobé prodloužené studii, ve které bylo 1 736 pacientů s RS léčeno dimethyl-fumarátem, došlo přibližně u 5 % pacientů k jedné nebo více příhodám herpes zoster, přičemž většina těchto příhod byla mírná až středně závažná. Většina pacientů, včetně těch, u kterých se vyskytla závažná infekce virem varicella zoster, měla počty lymfocytů nad dolním limitem normálních hodnot. U většiny pacientů, jejichž počty lymfocytů se zároveň pohybovaly pod LLN, byla lymfopenie vyhodnocena jako středně těžká nebo těžká. Po uvedení přípravku na trh byla většina případů infekce virem varicella zoster nezávažná a infekce odezněla s léčbou. K dispozici jsou jen omezené údaje

o absolutním počtu lymfocytů (absolute lymphocyte count, ALC) u pacientů s infekcí virem varicella zoster po uvedení přípravku na trh. Z hlášení však vyplývá, že většina pacientů měla středně těžkou lymfopenii (≥ 0,5 × 10⁹/l až < 0,8 × 10⁹/l) nebo těžkou lymfopenii (< 0,5 × 10⁹/l až 0,2 × 10⁹/l) (viz bod 4.4).

Laboratorní abnormality

V placebem kontrolovaných studiích s dimethyl-fumarátem byla naměřena vyšší hodnota ketonů v moči (1+ nebo výše) u pacientů léčených dimethyl-fumarátem (45 %) ve srovnání se skupinou s placebem (10 %). Nepříznivé klinické projevy v rámci klinického hodnocení nebyly pozorovány.

Hladiny 1,25-dihydroxyvitamínu D se snížily u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve srovnání se skupinou s placebem (medián procentuálního snížení po 2 letech oproti výchozí hodnotě činil 25 %, respektive 15 %) a hladiny parathormonu (PTH) se u pacientů léčených dimethyl-fumarátem ve srovnání s placebem zvýšily (medián procentuálního zvýšení po 2 letech oproti výchozí hodnotě činil 29 %, respektive 15 %). Průměrné hodnoty obou parametrů zůstaly v normálním rozmezí.

Během prvních 2 měsíců léčby dimethyl-fumarátem bylo pozorováno přechodné zvýšení průměrného počtu eozinofilů.

Pediatrická populace

Bezpečnost diroximel-fumarátu u pediatrických pacientů nebyla dosud stanovena.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky popisované v hlášených případech předávkování odpovídaly známému profilu nežádoucích účinků přípravku. Nejsou známy žádné terapeutické zásahy napomáhající eliminaci diroximel-fumarátu a není známé ani žádné antidotum. V případě předávkování se doporučuje zahájit symptomatickou podpůrnou léčbu dle klinické indikace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AX09

Mechanismus účinku

Mechanismus terapeutického účinku diroximel-fumarátu u roztroušené sklerózy není plně objasněn. Diroximel-fumarát působí prostřednictvím hlavního aktivního metabolitu, monomethyl-fumarátu. Předklinické studie ukazují, že farmakodynamické působení monomethyl-fumarátu je podle všeho alespoň částečně vyvoláno aktivací transkripční dráhy nukleárního faktoru Nrf2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2). Dimethyl-fumarát prokazatelně u pacientů vyvolává up-regulaci Nrf2-dependentních antioxidačních genů.

Farmakodynamické účinky

Účinky na imunitní systém

Dimethyl-fumarát prokázal v klinických studiích protizánětlivé a imunomodulační účinky. Dimethyl-fumarát a monomethyl-fumarát (aktivní metabolit diroximel-fumarátu a dimethyl-fumarátu) významně potlačují aktivaci imunitních buněk a následné uvolňování prozánětlivých cytokinů při odpovědi na zánětlivé podněty a dále ovlivňují fenotypy lymfocytů prostřednictvím down-regulace profilů prozánětlivých cytokinů (T_H1, T_H17) a modulaci směrem k protizánětlivé produkci (T_H2). Ve studiích fáze 3 došlo u pacientů s roztroušenou sklerózou (studie DEFINE, CONFIRM a ENDORSE) při léčbě dimethyl-fumarátem ke snížení počtu lymfocytů v průměru přibližně o 30 % oproti výchozí hodnotě během prvního roku s následným dosažením ustáleného stavu. V těchto studiích byli pacienti, kteří ukončili léčbu dimethyl-fumarátem s počtem lymfocytů pod dolní hranicí normálních hodnot (LLN, 910 buněk/mm³), sledováni z hlediska obnovení počtu lymfocytů na LLN.

Obrázek 1 znázorňuje podíl pacientů, u kterých se na základě Kaplanovy-Meierovy metody odhaduje, že dosáhnou LLN bez prolongované těžké lymfopenie. Výchozí hodnota zotavení (recovery baseline, RBL) byla definována jako poslední ALC při léčbě před ukončením léčby dimethyl-fumarátem. Odhadované podíly pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou lymfopenií při RBL, zotavujících se na úroveň LLN (ALC ≥ 0,9 × 10⁹/l) ve 12. týdnu a v 24. týdnu, jsou znázorněny v tabulkách 2, 3 a 4 s 95% bodovými intervaly spolehlivosti (IS). Směrodatná chyba odhadu funkce přežití dle Kaplanovy-Meierovy metody je vypočtena pomocí Greenwoodova vzorce.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova metoda; podíl pacientů zotavujících se na LLN ≥ 910 buněk/mm³ z výchozí hodnoty zotavení (RBL)

Tabulka 2: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů s lehkou lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhli LLN, s vyloučením pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií

^a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buněk/mm³ při RBL, s vyloučením pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Tabulka 3: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se středně těžkou lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhli LLN, s vyloučením pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií

^a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buněk/mm³ při RBL, s vyloučením pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Tabulka 4: Kaplanova-Meierova metoda; odhadovaný podíl pacientů se závažnou lymfopenií při výchozí hodnotě zotavení (RBL), kteří dosáhli LLN, s vyloučením pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií

^a Pacienti s ALC < 500 buněk/mm³ při RBL, s vyloučením pacientů s prolongovanou těžkou lymfopenií.

Klinická účinnost a bezpečnost

Diroximel-fumarát a dimethyl-fumarát se po perorálním podání rychle metabolizují esterázami na stejný aktivní metabolit, monomethyl-fumarát, předtím, než proniknou do systémového oběhu. Byla prokázána FK komparabilita diroximel-fumarátu s dimethyl-fumarátem analýzou expozice monomethyl-fumarátu (viz bod 5.2), a proto se očekává, že profily účinnosti budou podobné.

Klinické studie s dimethyl-fumarátem

U pacientů s relabující-remitující roztroušenou sklerózou (RRRS) byly provedeny dvě, 2leté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie (DEFINE s 1 234 pacienty a CONFIRM s 1 417 pacienty). Do studií nebyli zařazeni pacienti s progresivními formami RS.

Účinnost (viz níže uvedená tabulka) a bezpečnost byly prokázány u pacientů se skóre v rozsahu od 0 do 5 na rozšířené škále míry postižení (Expanded Disability Status Scale, EDSS), u kterých došlo alespoň k 1 relapsu během období jednoho roku před randomizací nebo u těch, kteří měli v průběhu 6 týdnů před randomizací výsledek vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MR) potvrzující nejméně jednu lézi zvýrazněnou gadoliniem (Gd+). Ve studii CONFIRM se zaslepeným hodnotitelem (tzn. lékař/zkoušející hodnotící odpověď na léčbu ve studii neví, jaká léčba byla použita) byl použit jako referenční komparátor glatiramer-acetát.

U studie DEFINE byly mediány pro výchozí charakteristiku pacienta následující: věk 39 let, délka nemoci 7 let a EDSS skóre 2. Kromě toho 16 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5; 28 % mělo ≥ 2 relapsy v předchozím roce a 42 % bylo dříve léčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR kohortě mělo 36 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze (průměrný počet Gd+ lézí 1,4).

U studie CONFIRM byly mediány pro výchozí charakteristiku pacienta následující: věk 37 let, délka nemoci 6 let a EDSS skóre 2,5. Kromě toho 17 % pacientů mělo skóre EDSS > 3,5, 32 % mělo ≥ 2 relapsy v předchozím roce a 30 % bylo dříve léčeno jiným schváleným typem léčby RS. V MR kohortě mělo 45 % pacientů, kteří byli zařazeni do studie, na počátku Gd+ léze (průměrný počet Gd+ lézí 2,4).

Ve srovnání s placebem měli pacienti léčení dimethyl-fumarátem klinicky a statisticky významné snížení primárního cílového parametru ve studii DEFINE, což byl podíl pacientů s relapsem po dvou letech léčby, a primárního cílového parametru ve studii CONFIRM, kterým byl roční výskyt relapsů (ARR; annualised relapse rate) po dvou letech léčby.

Ve studii CONFIRM byl ARR při podávání glatiramer-acetátu a placeba 0,286, respektive 0,401, což odpovídá snížení o 29 % (p = 0,013).

a Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat (analýza podle původního léčebného záměru); ^bMR analýza použila MR kohortu

* p-hodnota < 0,05; **p-hodnota < 0,01; ***p-hodnota < 0,0001; # statisticky nevýznamné

Do otevřené, nekontrolované, 8leté prodloužené studie (ENDORSE) bylo zařazeno 1 736 vhodných pacientů s RRRS z pivotních studií (DEFINE a CONFIRM). Primárním cílem studie bylo hodnotit dlouhodobou bezpečnost dimethyl-fumarátu u pacientů s RRRS. Z 1 736 pacientů byla přibližně polovina (909, 52 %) léčena po dobu 6 let nebo déle. Celkem 501 pacientů bylo nepřetržitě léčeno dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg dvakrát denně ve všech 3 studiích a 249 pacientů, kteří předtím dostávali placebo ve studiích DEFINE a CONFIRM, dostávalo ve studii ENDORSE dávku 240 mg dvakrát denně. Pacienti, kteří dostávali léčbu nepřetržitě dvakrát denně, byli léčeni až 12 let.

Během studie ENDORSE u více než poloviny všech pacientů léčených dimethyl-fumarátem v dávce 240 mg dvakrát denně nedošlo k relapsu. U pacientů léčených nepřetržitě dvakrát denně ve všech 3 studiích byla upravená hodnota ARR 0,187 (95% IS: 0,156; 0,224) ve studiích DEFINE a CONFIRM a 0,141 (95% IS: 0,119; 0,167) ve studii ENDORSE. U pacientů, kteří předtím dostávali placebo, poklesla upravená hodnota ARR z 0,330 (95% IS: 0,266; 0,408) ve studiích DEFINE a CONFIRM na 0,149 (95% IS: 0,116; 0,190) ve studii ENDORSE.

Ve studii ENDORSE se u většiny pacientů (> 75 %) nepotvrdila progrese postižení (měřená jako 6měsíční přetrvávající progrese postižení). Souhrnné výsledky ze tří studií prokázaly, že pacienti léčení dimethyl-fumarátem měli konzistentní a nízkou míru potvrzené progrese postižení s mírným zvýšením průměrného skóre EDSS v celé studii ENDORSE. Vyšetření MR (až do 6. roku, včetně 752 pacientů, kteří byli předtím zařazeni do kohorty MR studií DEFINE a CONFIRM) prokázala, že většina pacientů (přibližně 90 %) neměla žádné Gd-zvýrazněné léze. V průběhu těchto 6 let zůstal roční upravený průměrný počet nových nebo nově se zvětšujících T2 lézí a nových T1 lézí nízký.

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:

Ve studiích DEFINE a CONFIRM v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění byly pozorovány shodné účinky léčby na výskyt relapsů, zatímco účinnost na tříměsíční snížení progrese onemocnění nebyla jasně stanovena. S ohledem na uspořádání studií byla vysoká aktivita onemocnění definována následovně:

• Pacienti se dvěma a více relapsy za rok, a s jednou či více Gd-zvýrazněnými lézemi na MR mozku (n = 42 ve studii DEFINE; n = 51 ve studii CONFIRM), nebo

• Pacienti, u nichž nedošlo k odezvě na úplnou a adekvátní léčbu (alespoň jeden rok léčby)

  interferonem beta a měli alespoň jeden relaps v předchozím roce během léčby, a alespoň 9 T2-hyperintenzních lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-zvýrazněnou lézi, nebo pacienti s nezměněným či zvýšeným výskytem relapsů v předchozím roce ve srovnání s obdobím předchozích dvou let (n = 177 ve studii DEFINE; n = 141 ve studii CONFIRM).

Klinické studie s přípravkem Vumerity

Gastrointestinální snášenlivost diroximel-fumarátu byla hodnocena v randomizované, multicentrické studii fáze 3 (EVOLVE-MS-2) u 504 dospělých pacientů s RRRS. Studie zahrnovala 5týdenní dvojitě zaslepené léčebné období se dvěma léčebnými rameny. Pacienti měli 1týdenní období titrace a byli randomizováni (1 : 1) do skupiny užívající diroximel-fumarát v dávce 462 mg dvakrát denně (n = 253), nebo dimethyl-fumarát v dávce 240 mg dvakrát denně (n = 251). Mediány pro výchozí charakteristiku pacienta byly následující: věk 44 let, délka nemoci 6 let a EDSS skóre 2,5. V této studii byla GI snášenlivost zjišťována pomocí škály jednotlivých GI příznaků a jejich dopadů (Individual GI Symptom and Impact Scale, IGISIS), která se hodnotila incidenci, intenzitu, dobu do nástupu, trvání a funkční dopad pěti jednotlivých GI příznaků: nauzey, zvracení, bolesti horní poloviny břicha, bolesti dolní poloviny břicha a průjmu.

V této studii byl pozorován celkový výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků u 34,8 % pacientů léčených diroximel-fumarátem a u 49,0 % pacientů léčených dimethyl-fumarátem. Počet případů ukončení n léčby byl celkem 1,6 % u diroximel-fumarátu a 6,0 % u dimethyl-fumarátu. K ukončení léčby v důsledku gastrointestinální nesnášenlivosti došlo v 0,8 % případů u diroximel-fumarátu a ve 4,8 % případů u dimethyl-fumarátu. Gastrointestinální nežádoucí účinky vyvolané léčbou s ≥ 5 % výskytem u diroximel-fumarátu, respektive u dimethyl-fumarátu zahrnovaly průjem (15,4 % a 22,3 %), nauzeu (14,6 % a 20,7 %), bolest horní poloviny břicha (6,7 % a 15,5 %), bolest břicha (6,3 % a 9,6 %), bolest dolní poloviny břicha (5,9 % a 6,8 %) a zvracení (3,6 % a 8,8 %).

Pediatrická populace

Účinnost přípravku Vumerity u pediatrických pacientů nebyla stanovena.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Vumerity u všech podskupin pediatrické populace při léčbě RS (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání diroximel-fumarátu dochází k jeho rychlé presystémové hydrolýze esterázami a je primárně přeměněn na aktivní metabolit, monomethyl-fumarát a na hlavní inaktivní metabolit HES. Po perorálním podání nelze stanovit množství diroximel-fumarátu v plazmě. Proto se všechny farmakokinetické analýzy týkající se diroximel-fumarátu prováděly na základě plazmatických koncentrací monomethyl-fumarátu. Farmakokinetické údaje byly získány z 10 klinických studií u zdravých dobrovolníků, 2 studií u pacientů s RS a z populačních FK analýz. Farmakokinetické hodnocení prokázalo, že expozice monomethyl-fumarátu po perorálním podání 462 mg diroximel-fumarátu a 240 mg dimethyl-fumarátu u dospělých je bioekvivalentní; proto se očekává, že diroximel-fumarát bude poskytovat podobný celkový profil účinnosti a bezpečnosti jako dimethyl-fumarát.

Absorpce

Medián T_max u monomethyl-fumarátu je 2,5 až 3 hodiny. Hodnoty vrcholové koncentrace v plazmě (C_max) a celkové expozice (AUC) se zvyšovaly úměrně dávce v hodnoceném rozpětí dávek (49 mg až 980 mg). Po podávání diroximel-fumarátu v dávce 462 mg dvakrát denně u pacientů s RS ve studii EVOLVE-MS-1 byla průměrná C_max monomethyl-fumarátu 2,11 mg/l. Průměrná AUC_last po ranní dávce byla 4,15 mg.h/l. Průměrná denní AUC v ustáleném stavu (AUC_ss) monomethyl-fumarátu byla odhadnuta u pacientů s RS na 8,32 mg.h/l.

Souběžné podávání diroximel-fumarátu s vysokokalorickou stravou s vysokým obsahem tuku neovlivňovalo AUC monomethyl-fumarátu, ale vedlo ke snížení C_max přibližně o 44 % v porovnání se stavem nalačno. C_max monomethyl-fumarátu při nízkotučné a středně tučné stravě poklesla přibližně

o 12 %, respektive 25 %.

Potrava nemá žádný klinicky významný vliv na expozici monomethyl-fumarátu. Proto přípravek Vumerity může být užíván s jídlem nebo bez jídla (viz bod 4.2).

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem (V_d) monomethyl-fumarátu se u zdravých subjektů po podání diroximel-fumarátu pohybuje mezi 72 l a 83 l. Monomethyl-fumarát se vázal na lidské plazmatické proteiny méně než z 25 % a vazba nebyla závislá na koncentraci.

Biotransformace

U člověka je diroximel-fumarát před vstupem do systémového oběhu rozsáhle metabolizován esterázami, které se hojně vyskytují v gastrointestinálním traktu, krvi a tkáních. Esterázový metabolizmus diroximel-fumarátu vytváří převážně monomethyl-fumarát, aktivní metabolit, a HES, inaktivní metabolit.

Další metabolické kroky monomethyl-fumarátu probíhají prostřednictvím esteráz, poté následuje cyklus trikarboxylových kyselin (TCA) bez zapojení systému cytochromu P450 (CYP). Výslednými metabolity monomethyl-fumarátu v plazmě jsou kyselina fumarová, kyselina citronová a glukóza.

Eliminace

Monomethyl-fumarát se hlavně eliminuje jako oxid uhličitý ve vydechovaném vzduchu, zatímco do moči se vylučují pouze stopová množství. Terminální poločas (t_1/2) monomethyl-fumarátu je přibližně 1 hodina a po vícenásobných dávkách diroximel-fumarátu nedocházelo k žádné akumulaci plazmatické expozice monomethyl-fumarátu. Ve studii s dimethyl-fumarátem se prokázalo, že primární cestou eliminace dimethyl-fumarátu, zodpovědnou za vyloučení přibližně 60 % podané dávky, je exhalace CO₂. Sekundárními cestami vylučování jsou ledviny a stolice. Ty odpovídají za eliminaci 15,5 %, respektive 0,9 % dávky.

HES je eliminován z plazmy s t_1/2 10,7 hodiny až 14,8 hodiny. HES je eliminován hlavně močí.

Linearita

Expozice monomethyl-fumarátu se po podání jednorázových i opakovaných dávek zvyšuje přibližně úměrně dávce v rozpětí hodnocených dávek 49 mg až 980 mg.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Tělesná hmotnost je hlavní kovariátou s rostoucí expozicí monomethyl-fumarátu v C_max a AUC u účastníků s nižší tělesnou hmotností po podání diroximel-fumarátu. V klinických studiích se nezjistil žádný vliv na bezpečnost a účinnost. Proto se nepožadují žádné úpravy dávky podle tělesné hmotnosti.

Pohlaví a věk neměly žádný statisticky významný dopad na C_max a AUC diroximel-fumarátu. Farmakokinetika nebyla hodnocena u pacientů ve věku 65 let a starších.

Pediatrická populace

Farmakokinetický profil monomethyl-fumarátu po podání diroximel-fumarátu nebyl hodnocen. Farmakokinetické parametry monomethyl-fumarátu po podání diroximel-fumarátu jsou korelovány na tělesnou hmotnost. Proto se očekává, že stejná dávka povede k vyšší expozici u pediatrických pacientů s nižší tělesnou hmotností v porovnání s dospělými. Farmakokinetický profil dimethyl-fumarátu v dávce 240 mg dvakrát denně byl hodnocen v malé, otevřené, nekontrolované studii prováděné u pacientů ve věku 13 až 17 let s RRRS (n = 21). Farmakokinetika dimethyl-fumarátu u těchto dospívajících pacientů vykazovala obdobné vlastnosti jako farmakokinetika, která byla dříve pozorována u dospělých pacientů.

Rasa a etnický původ

Rasa a etnický původ nemají žádný vliv na farmakokinetický profil monomethyl-fumarátu nebo HES po podání diroximel-fumarátu.

Porucha funkce ledvin

Ve studii zkoumající vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetický profil diroximel-fumarátu neměli účastníci s lehkou (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²), středně těžkou (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) žádné klinicky významné změny expozice MMF. U lehké, středně těžké a těžké poruchy funkce ledvin ale vzrostla expozice HES 1,3násobně, respektive 1,8násobně, respektive 2,7násobně (viz bod 4.8). Nejsou dostupné žádné údaje o dlouhodobém používání diroximel-fumarátu u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater

Vzhledem k tomu, že diroximel-fumarát i monomethyl-fumarát se metabolizují působením esteráz bez zapojení systému CYP450, nebyly provedeny studie hodnotící farmakokinetiku přípravku u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologie

Renální toxicita u potkanů a opic zahrnovala tubulární degeneraci/nekrózu s regenerací, tubulární hypertrofii a/nebo intersticiální fibrózu, zvýšení hmotnosti ledvin a změny v parametrech klinické patologie (objem moči, měrná hmotnost a biomarkery poškození ledvin). Ve studiích chronické toxicity ve vyskytly nežádoucí renální nálezy při expozici monomethyl-fumarátu, která se rovnala AUC při maximální doporučené dávce diroximel-fumarátu u člověka (MRHD).

Gastrointestinální toxicita u myší a potkanů zahrnovala hyperplazii sliznice a hyperkeratózu v nežláznaté části žaludku a duodenu. U opic se nedostatečná gastrointestinální snášenlivost vyznačovala dávkově dependentní emezí/zvracením, podrážděním žaludku, krvácením a zánětem, dále průjmem. Tyto nálezy se vyskytly při expozici monomethyl-fumarátu, která se rovnala nejméně 2násobku AUC při MRHD diroximel-fumarátu.

Zánět a nekróza srdce byly zjištěny u tří potkaních samců v 91denní studii toxicity při expozici monomethyl-fumarátu, která se rovnala 4násobku AUC při MRHD diroximel-fumarátu. Tyto nálezy na srdci byly zjištěny také v dalších studiích toxicity u potkanů včetně neléčených kontrolních zvířat, ale nikoli u opic. Tyto srdeční záněty proto pravděpodobně představují excerbaci běžných základních lézí u potkanů, bez významu pro člověka.

Částečně reverzibilní fyzární dysplázie proximálního a distálního femuru a proximální tibie byly pozorovány u opic v 91denní studii toxicity při expozici monomethyl-fumarátu, která se rovnala 15násobku AUC při MRHD diroximel-fumarátu. Kostní toxicita by mohla souviset s prepubertálním věkem opic, protože vývoj kostí byl rovněž narušen u juvenilních potkanů (viz níže), ale nebyl ovlivněn při nižších dávkách ve studii chronického podávání u opic nebo u zralých dospělých potkanů. Nálezy na kostech mají při terapeutické dávce u dospělých pacientů omezený význam.

Testikulární toxicita zahrnující minimální degeneraci germinálního epitelu, zvýšenou incidenci obrovských spermatid, mírný pokles spermatid v tubulárním epitelu a pokles hmotnosti varlat byla pozorována u myší rasH2 z jednoho vrhu divokého typu. Tyto nálezy se vyskytly při expozici monomethyl-fumarátu, která představovala 15násobek AUC při MRHD diroximel-fumarátu, což ukazuje na omezený význam pro člověka při teraputické dávce.

Genotoxicita

Studie s diroximel-fumarátem in vitro a in vivo nepřinesly důkaz o klinicky významném genotoxickém potenciálu.

Kancerogeneze

Diroximel-fumarát byl testován v transgenní bioanalýze u transgenních myší rasH2 a 2leté bioanalýze u potkanů. Diroximel-fumarát nebyl karcinogenní u transgenních myší a u samic potkanů, ale zvyšoval incidenci adenomů testikulárních Leydigových buněk při dávce 150 mg/kg/den u potkaních samců (expozice monomethyl-fumarátu byla přibližně 2násobně vyšší než AUC při MRHD). Není známo, jaký význam mají tato zjištění z hlediska rizika pro člověka.

Reprodukční a vývojová toxicita

Diroximel-fumarát nepoškodil samčí ani samičí fertilitu u potkanů při expozici monomethyl-fumarátu, která se rovnala přibližně 7násobku AUC při MRHD diroximel-fumarátu.

U potkanů, jimž byl během období organogeneze perorálně podáván diroximel-fumarát v dávkách 40, 100 a 400 mg/kg/den , byly pozorovány nižší tělesné hmotnosti plodů a odchylky v kosterní osifikaci plodů při maternálně toxické dávce diroximel-fumarátu 400 mg/kg/den. Expozice při NOAEL byla přibližně 2násobkem AUC monomethyl-fumarátu při MRHD diroximel-fumarátu.

U králíků, jimž byl během organogeneze perorálně podáván diroximel-fumarát v dávkách 50, 150 a 350 mg/kg/den , byly při dávce ≥ 150 mg/kg/den zjištěny nárůsty kosterních malformací (anomálie obratlových center, závažná chybná postavení sternálních segmentů a anomálie obratlů spojené s anomáliemi žeber). Při dávce 350 mg/kg/den byl zjištěn zvýšený výskyt kosterních odchylek, potratů a docházelo také k vyšším ztrátám po implantaci a odpovídajícímu poklesu životaschopnosti plodů, pravděpodobně souvisejícím s maternální toxicitou. Expozice při NOAEL byla přibližně 2násobkem AUC monomethyl-fumarátu při MRHD diroximel-fumarátu. Význam kosterních malformací pro člověka není v současnosti známý.

Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje byl březím samicím potkanů podáván diroximel-fumarát v perorálních dávkách 40, 100 nebo 400 mg/kg/den během gestace, v průběhu porodu a v období laktace a bylo pozorováno snížení tělesné hmotnosti/přírůstků tělesné hmotnosti a spotřeby potravy u matek spojené se snížením porodní hmotnosti a tělesné hmotnosti/přírůstků tělesné hmotnosti u mláďat. Expozice při NOAEL byla přibližně 3násobkem AUC monomethyl-fumarátu při MRHD diroximel-fumarátu.

Toxicita u juvenilních zvířat

Ve studii toxicity u juvenilních potkanů byl diroximel-fumarát podáván perorálně od 25. postnatálního dne (PND) do 63. dne PND, což je u člověka ekvivalentní období přibližně od 2-3 let do puberty. Kromě toxicity pro cílové orgány v ledvinách a nežláznaté části žaludku byly pozorovány nežádoucí účinky na kosti, včetně zmenšené velikosti, snížené hmotnosti a hustoty femuru a změn v geometrii kostí. Souvislost účinků na kosti s nižší tělesnou hmotností je možná, ale nelze vyloučit ani přímý vliv. Expozice při NOAEL byla přibližně 1,4násobkem AUC monomethyl-fumarátu při MRHD diroximel-fumarátu u dospělého člověka. Význam kostních nálezů pro dospělé pacienty je omezený. Význam pro pediatrické pacienty není znám.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Kopolymer kyseliny methakrylové a ethyl-akrylátu 1:1

Krospovidon typ A

Mikrokrystalická celulóza

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Triethyl-citrát

Mastek

Magnesium-stearát

Obal tobolky

Hypromelóza

Oxid titaničitý (E 171)

Chlorid draselný

Karagenan

Potisk tobolky (černý inkoust)

Šelak

Hydroxid draselný

Černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

32 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z HDPE s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem a silikagelovým vysoušedlem.

Velikost balení:

Balení po 120 (1 lahvička) nebo 360 (3 lahvičky) enterosolventních tvrdých tobolkách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biogen Netherlands B.V.

Prins Mauritslaan 13

1171 LP Badhoevedorp

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1585/001

EU/1/21/1585/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. listopadu 2021

Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.