VERAHEXAL KHK RETARD – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

VERAHEXAL KHK RETARD

120 mg

tablety s prodlouženým uvolňováním

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje verapamili hydrochloridum 120 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta s prodlouženým uvolňováním.

Popis přípravku: béžové až okrové kulaté tablety, mírně bikonvexní, s půlicí rýhou na jedné straně.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Verapamil-hydrochlorid je indikován u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností nad 50 kg:

1. 1. K léčbě ischemické choroby srdeční nedostatečné zásobení myokardu kyslíkem):
2. - chronická stabilní angina pectoris (námahová angina)
3. - nestabilní angina pectoris (crescendo angina, klidová angina)
4. - vazospastická angina (Prinzmetalova angina, variantní angina)
5. - angina pectoris po infarktu myokardu u pacientů bez srdeční insuficience, jestliže beta-blokátory nejsou indikovány.
6. 2. K léčbě srdečních arytmií:

Paroxysmální supraventrikulární tachykardie, fibrilace a/nebo flutter síní se zrychlením AV převodu (kromě WPW syndromu nebo Lown-Ganong-Levinova syndromu).

1. 3. K léčbě hypertenze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování verapamil-hydrochloridu je třeba přizpůsobit individuálnímu stavu pacienta a závažnosti onemocnění. Dlouhodobá klinická zkušenost s užíváním přípravku ukazuje, že průměrná denní dávka pro všechny indikace je mezi 240 mg a 360 mg.

Při dlouhodobé léčbě by neměla být překročena denní dávka 480 mg; krátkodobé zvýšení dávky je možné.

Dospělá populace:

Ischemická choroba srdeční, paroxysmální supraventrikulární tachykardie, fibrilace/flutter síní

Doporučená dávka je 120 mg až 480 mg verapamil-hydrochloridu /den v jedné dávce nebo rozdělených do dvou dílčích dávek.

Hypertenze:

Doporučená dávka je 120 mg až 480 mg verapamil-hydrochloridu /den v jedné dávce nebo rozdělených do dvou dílčích dávek.

Porucha funkce jater a starší pacienti

U pacientů s poruchou funkce jater je vzhledem ke zpomalenému metabolismu léku účinek verapamil-hydrochloridu zesílený v závislosti na závažnosti jaterní dysfunkce, která vede k zesílení a prodloužení účinku verapamil-hydrochloridu. U pacientů s poruchou funkce jater proto musí být dávkování přizpůsobeno se zvláštní opatrností. Léčba by měla být zahájena nízkými úvodními dávkami.

Pacienti, kteří pravděpodobně dosahují uspokojivé odpovědi při nízkých dávkách (např. pacienti s poruchou funkce jater nebo starší pacienti), by měli užívat tablety se 40 mg verapamil-hydrochloridu. V případě této dávky je třeba použít jiný přípravek o nižší síle se stejnou účinnou látkou.

Způsob podání

Tablety se užívají celé, nesmějí se cucat, žvýkat nebo drtit a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenicí vody, nesmí se pít grapefruitová šťáva!), pokud možno při jídle nebo krátce po něm.

Délka léčby

Délka léčby není omezena, přípravek lze podávat dlouhodobě.

Ukončení léčby

Podávání verapamil-hydrochloridu by nemělo být po dlouhodobém užívání náhle přerušeno. Doporučuje se postupné snižování dávky.

Pediatrická populace

Vzhledem k vysokému obsahu léčivé látky je tento přípravek určen k léčbě dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností nad 50 kg.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Kardiogenní šok
• Akutní infarkt myokardu s komplikacemi jako jsou např. těžká hypotenze, bradykardie nebo levostranné srdeční selhání
• AV blok II. nebo III. stupně (kromě pacientů s kardiostimulátorem)
• Syndrom chorého sinu (sick sinus syndrom, kromě pacientů s kardiostimulátorem)
• Srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí pod 35% a/ nebo plicní tlak v zaklínění nad 20 mmHg (pokud není sekundární k supraventrikulární tachykardii citlivé na terapii verapamilem). Fibrilace a/nebo flutter síní v přítomnosti akcesorní převodní dráhy (např. Wolff-Parkinson-White syndrom, Lown-Ganong-Levinův syndrom). U těchto pacientů hrozí, že se u nich vyvine komorová tachyarytmie včetně fibrilace komor, pokud se podává verapamil hydrochlorid
• Kombinace s ivabradinem (viz bod 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Srdeční blok/ AV blok I. Stupně/ bradykardie/ asystolie.

Verapamil-hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a prodlužuje AV převodní čas. Je třeba opatrnosti, rozvoj AV bloku II. a III. stupně (kontraindikace) nebo unifascikulárního, bifascikulárního nebo trifascikulárního bloku vyžaduje vysazení verapamil-hydrochloridu a zavedení patřičné terapie, pokud je zapotřebí.

Verapamil-hydrochlorid ovlivňuje AV a SA uzly a zřídka může vést k AV bloku II. nebo III. stupně, bradykardii a v extrémním případě k asystolii. Pravděpodobnost výskytu je vyšší u pacientů se syndromem chorého sinu (onemocnění SA uzlu), který je častější u starších pacientů.

U pacientů bez syndromu chorého sinu je asystolie obvykle krátkodobá (několik sekund nebo méně) se spontánním návratem k AV nodálnímu rytmu nebo normálnímu sinusovému rytmu. Pokud k tomu nedojde okamžitě, je nutné okamžité zavedení patřičné terapie (viz bod 4.8).

Antiarytmika, beta-blokátory

Vzájemná potenciace kardiovaskulárních účinků (AV blok vyššího stupně, vyšší stupeň zpomalení srdečního rytmu, vyvolání srdečního selhání a potenciace hypotenze). U pacientů používajících současně oční kapky obsahující timolol (beta-adrenergní blokátor) a verapamil-hydrochlorid perorálně byla pozorována asymptomatická bradykardie (36 tepů/ min) s putujícím síňovým zdrojem vzruchů.

Digoxin

Pokud je verapamil-hydrochlorid podáván současně s digoxinem, snižte dávkování digoxinu (viz bod 4.5).

Srdeční selhání

Pacienti se srdečním selháním s ejekční frakcí vyšší než 35% by měli být před začátkem léčby verapamil-hydrochloridem kompenzováni a v průběhu léčby adekvátně léčeni.

Hypotenze

Intravenózní verapamil-hydrochlorid často způsobuje pokles krevního tlaku pod výchozí hodnoty, který je obvykle přechodný a asymptomatický, ale může vyvolávat závratě.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy („Statiny“)

Viz bod 4.5.

Poruchy neuromuskulárního přenosu

Verapmil-hydrochlorid by měl být užíván s opatrností u chorob, kde je postižen neuromuskulární přenos (myasthenia gravis, Lambert-Eatonův syndrom, pokročilá Duchennova svalová dystrofie).

Ostatní

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Ačkoliv velké srovnávací studie prokazují, že poškození renálních funkcí u pacientů v konečném stádiu renálního selhání nemá na farmakokinetiku verapamil-hydrochloridu žádný vliv, některá hlášení z praxe naznačují, že by verapamil-hydrochlorid měl být u pacientů s poškozením renálních funkcí podáván s opatrností a pacienty je třeba pravidelně sledovat.

Verapamil-hydrochlorid nelze odstranit hemodialýzou.

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je zapotřebí používat s opatrností (viz bod 4.2).

Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním k vnitřnímu užití obsahuje méně než 0,01 sacharidové jednotky.

Přípravek Verahexal KHK RETARD obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V in vitro studiích zaměřených na metabolismus se ukázalo, že verapamil-hydrochlorid je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18. Ukázalo se, že verapamil-hydrochlorid je inhibitorem enzymů CYP3A4a P-glykoproteinu (P-gp). Klinicky významné interakce byly hlášeny s inhibitory CYP3A4, které vyvolaly zvýšení plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu, zatímco induktory CYP3A4 vyvolaly snížení plazmatických hladin verapamil-hydrochloridu. Pacienti by proto měli být sledováni s ohledem na lékové interakce.

Následující tabulka uvádí seznam možných lékových interakcí dle jejich vlivu na farmakokinetiku:

Jiné lékové interakce a další informace o lékových interakcích:

Vzhledem k potencování účinku verapamil-hydrochloridu na snížení srdeční frekvence je současné podávání s ivabradinem kontraindikováno (viz bod 4.3).

HIV antivirotika

V závislosti potenciálu metabolické inhibice některých HIV antivirotik, jako je ritonavir, mohou být plazmatické koncentrace verapamil-hydrochloridu zvýšené. Je zapotřebí opatrnosti nebo by měly být dávky verapamil-hydrochloridu sníženy.

Lithium

Zvýšení neurotoxicity lithia bylo hlášeno při současné léčbě verapamil-hydrochloridu s lithiem s žádnou změnou nebo zvýšením sérových hladin lithia. Zvýšení verapamil-hydrochloridu nicméně mělo vliv na snížení sérových hladin lithia u pacientů užívajících chronicky perorálně stabilní lithium. Pacienti, kteří užívají oba léky, by měli být pečlivě sledováni.

Neuromuskulární blokátory

Klinická data a studie na zvířatech naznačují, že verapamil-hydrochlorid může zesilovat aktivitu neuromuskulárních blokátorů (kurareformní a depolarizující). Snížení dávek verapamil-hydrochloridu a/ nebo neuromuskulárních blokátorů může být při současném podávání nezbytné.

Kyselina acetylsalicylová

Zvýšená tendence ke krvácení.

Ethanol (alkohol)

Zvýšení plazmatických hladin ethanolu.

Inhibitory HMG Co-A reduktázy („statiny“)

Léčba inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) u pacientů, kteří užívají verapamil-hydrochlorid, by měla být zahájena nejnižší možnou dávkou a titrována nahoru.

Jestliže je verapamil-hydrochlorid přidán do léčby pacientům, kteří už inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) užívají, je třeba zvážit snížení dávky statinů a retitrovat je oproti plazmatickým koncentracím cholesterolu.

Fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány enzymy CYP3A4 a je málo pravděpodobné, že interagují s verapamil-hydrochloridem.

Antihypertenziva, diuretika, vasodilatátory

Potenciace hypotenzního efektu.

Dabigatran

Při současném podání perorálního verapamilu s dabigatran-etexilátem (150 mg), P-gp substrát, se zvýšila Cmax a AUC dabigatranu, avšak rozsah této změny se lišil v závislosti načasování podání a lékové formě verapamilu. Současné podání verapamilu 240 mg s prodlouženým uvolňováním, ve stejnou dobu jako dabigatran-etexilátu, vedlo ke zvýšení expozice vůči dabigatranu (zvýšení Cmax přibližně o 90 % a AUC přibližně o 70 %).

Při kombinaci verapamilu s dabigatran-etexilátem se doporučuje pacienty pečlivě sledovat, zejména při výskytu krvácení a to zvláště u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Teratogenní efekt

Adekvátní údaje o podávání verapamil-hydrochloridu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímý nebo nepřímý škodlivý efekt s ohledem na reprodukční toxicitu. Protože reprodukční studie na zvířatech nelze vždy uplatňovat i u lidí, tento léčivý přípravek by neměl být v těhotenství užíván, pokud to není zcela nezbytně nutné.

Kojení

Verapamil-hydrochlorid prochází placentární bariérou a může být při porodu zjištěn v umbilikální krvi.

Verapamil-hydrochlorid je vylučován do lidského mateřského mléka. Omezené údaje o podávání přípravku u lidí, vycházející z užívání perorální formy přípravku, prokázaly, že poměrná dávka pro dítě je nízká (0,1-1% dávky užité matkou perorálně) a podávání verapamil-hydrohcloridu souběžně s kojením je možné. Z důvodu možného rizika závažných nežádoucích účinků u kojených dětí by však verapamil-hydrochlorid měl být při kojení podán pouze tehdy, pokud je jeho podání pro zdraví matky nezbytné.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kvůli svému antihypertenznímu efektu a v závislosti na individuální odpovědi pacienta na léčbu může přípravek ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla, obsluhovat stroje nebo pracovat za zvýšených bezpečnostních podmínek. To platí zejména na začátku léčby, při zvyšování dávky nebo při změně léčby a rovněž při současné konzumaci alkoholu. Verapamil-hydrochlorid může zvýšit hladinu alkoholu v krvi a zpomalit jeho eliminaci. Z tohoto důvodu může být účinek alkoholu zvýšený.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky byly při užívání verapamil-hydrochloridu zaznamenány z klinických studií, během postmarketingových studií nebo klinických studií fáze IV a jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10);

méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou bolesti hlavy, závratě, gastrointestinální poruchy jako nauzea, zácpa a bolesti břicha, dále bradycardie, tachykardie, palpitace, hypotenze, zčervenání kůže, periferní edém a únava.

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií s verapamil-hydrochloridem a post-marketingových aktivit:

¹ Z postmarketingového období byl hlášen jeden případ paralýzy (kvadruparéza), související s užíváním kombinace verapamil-hydrochloridu a kolchicinu. Tato příhoda mohla být způsobena kolchicinem, jež překročil hematoencefalickou bariéru v důsledku inhibice CYP3A a P-gp, způsobené verapamil-hydrochloridem. Viz bod 4.5.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Příznaky

Hypotenze, bradykardie až na vyšší stupeň AV bloku, srdeční zástava, hyperglykemie, strnulost a metabolická acidóza.

Při předávkování se vyskytly i případy s fatálním koncem.

Léčba

Léčba předávkování verapamil-hydrochloridem by měla být hlavně podpůrná a individuální. Betaadrenergní stimulátory a/ nebo parentálně podané kalcium (ve formě chloridu) byly s úspěchem použity při úmyslném předávkování verapamil-hydrochloridem. Klinicky významné hypotenzní reakce nebo AV blok vysokého stupně by měl být léčen vasopresory nebo srdeční stimulací.

Asystolie by měla být řešena obvyklými metodami včetně betaagrenergí stimulace (např. isoproterenol hydrochlorid), jinými vazopresory nebo kardiopulmunální resuscitací.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní blokátory kalciových kanálů s přímým kardiálním účinkem, fenylalkylaminové deriváty

ATC kód: C08DA01

Mechanismus účinku

Verapamil-hydrochlorid patří do skupiny antagonistů vápníku. Tyto látky inhibují vstup vápníku buněčnými membránami ve svalech. Verapamil-hydrochlorid také působí jako antagonista vápníku v hladkém svalstvu, zejména v oblasti cév a trávicího ústrojí. Účinky na hladkou svalovinu cév se projevují vazodilatací.

Verapamil-hydrochlorid jako antagonista vápníku má také výrazný účinek na myokard. Účinek na AV uzel se projevuje prodloužením doby převodu. Na aktivní myokard může verapamil-hydrochlorid působit negativně inotropně.

U člověka vyvolá následkem vazodilatace verapamil-hydrochlorid snížení celkové periferní rezistence; reflexní zvýšení srdečního výdeje se neobjeví. Výsledkem je odpovídající pokles krevního tlaku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání se 80-90 % verapamil-hydrochloridu rychle absorbuje z tenkého střeva. Biologická dostupnost nezměněné léčivé látky je jen asi 20 %, protože metabolismus prvního průchodu je výrazný. Maximální koncentrace v plazmě (C_max) verapamil-hydrochloridu je dosaženo za 1-2 hodiny po perorálním podání. Přibližně 90 % verapamil-hydrochloidu se váže na proteiny krevní plazmy.

Vysoký podíl verapamil-hydrochloridu se metabolizuje na značné množství metabolitů. Pouze jeden z těchto metabolitů, a to norverapamil, se vyznačuje mírnou účinností, dosahující asi 20 % ve srovnání s mateřskou látkou.

Eliminační poločas verapamil-hydrochloridu je 3-7 hodin. U pacientů s poruchou jaterních funkcí je třeba očekávat zpomalenou eliminaci.

Asi 70 % verapamil-hydrochloridu se vylučuje přednostně ve formě metabolitů močí, podíl nezměněné látky je 3-4 %. Insuficience ledvin proto farmakokinetiku verapamil-hydrochloridu neovlivní. Až 16 % podané dávky se vyloučí stolicí.

Biologická dostupnost

VERAHEXAL KHK RETARD

Studie biologické dostupnosti provedená r. 1993 na 24 mužích ukázala při srovnání přípravku VERAHEXAL KHK RETARD a referenčního přípravku tyto výsledky:

Zkoušený Referenční

Přípravek přípravek

C_max (ng/ml) 127,8 ± 56,9 122,3 ± 56,9

maximální koncentrace

v séru

t_max (h) 4,42 ± 2,22 3,37 ± 1,41

čas dosažení

Cmax

T_cav (h) 9,57 ± 1,67 9,85 ± 1,87

doba setrvání hladiny nad

průměrem rovnováž. stavu

AUC_SS (ng*h/ml) 1781 ± 711 1632 ± 602

plocha pod

křivkou koncentrace-čas

PTF (%) 1,113 ± 0,394 1,172 ± 0,378

rozsah kolísání mezi

maximem a minimem

Jsou uvedeny průměrné hodnoty a směrodatné odchylky.

Sérové koncentrace byly stanovovány čtvrtý den studie po dobu 24 hodin, za podmínek rovnovážného stavu po podávání 120 mg verapamil-hydrochloridu dvakrát denně po tři dny.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

1. a) Akutní toxicita

Studie akutní toxicity verapamil-hydrochloridu byly provedeny na různých živočišných druzích:

Průměrné hodnoty akutní toxicity byly (LD₅₀ v mg/kg tělesné hmotnosti):

i.v. i.p. s.c. p.o.

potkan 16 67 107 114

myš 8 68 68 163

morče - - - 140

1. b) Chronická toxicita

Studie subchronické a chronické toxicity byly provedeny na potkanech a psech. Ve vyšších dávkových rozsazích (30 mg/kg tělesné hmotnosti a výše) verapamil-hydrochlorid vyvolal u psů plemene Beagle změny lentikulární a/nebo kataraktu. Tyto změny se neobjevily u žádného jiného živočišného druhu. Neexistují údaje o vzniku katarakty u lidí, kteří dostávali verapamil-hydrochlorid.

1. c) Mutagenní a kancerogenní potenciál

Studie in vitro a in vivo nepřinesly náznaky, že by verapamil-hydrochlorid měl mutagenní účinky.

Dlouhodobá studie na potkanech nepřinesla náznak, že by verapamil-hydrochlorid měl kancerogenní potenciál.

1. d) Reprodukční toxikologie

Studie embryotoxicity u dvou živočišných druhů nepřineslo náznaky kancerogenního potenciálu za použití denních dávek až 15 mg/kg (u králíků) a 60 mg/kg (u potkanů).

U potkanů se však embryotoxické účinky (úmrtí embryí, retardace růstu) objevily teprve po dávkách toxických pro mateřský organismus.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Natrium-alginát, povidon 25, mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, žlutý oxid železitý, monohydrát laktosy, hypromelosa, makrogol 4000, oxid titaničitý.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr Al/PP, krabička

Balení: 30, 50 a 100 tablet s prodlouženým uvolňováním.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

HEXAL AG, Industriestrasse 25

D-83607 Holzkirchen, Německo

Tel. 0049 8024 908-0

Fax 0049 8024 908-1290

e-mail medwiss@hexal-de

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

13/118/99-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10.3.1999

Datum posledního prodloužení registrace: 9.3.2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

4.5.2016