Souhrn údajů o přípravku (SPC) - VELPHORO
Velphoro 500 mg žvýkací tablety
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Velphoro 500 mg žvýkací tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna žvýkací tableta obsahuje saccharosum ferricum cum amylo, což odpovídá 500 mg ferrum.
Saccharosum ferricum cum amylo obsažené v jedné tabletě se skládá z vícejaderného komplexu hydroxid oxidu železitého (obsahujícího 500 mg ferrum), 750 mg sacharózy a 700 mg škrobů (bramborový škrob a předbobtnalý kukuřičný škrob).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Žvýkací tableta
Hnědé kulaté tablety s vyraženým označením PA500 na jedné straně. Tablety mají průměr 20 mm a tloušťku 6,5 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Velphoro je indikován ke kontrole sérových hladin fosforu u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin (chronic kidney disease, CKD), kteří podstupují hemodialýzu (HD) nebo peritoneální dialýzu (PD).
Přípravek Velphoro je indikován ke kontrole sérových hladin fosforu u pediatrických pacientů ve věku 2 let a starších s CKD ve stadiu 4–5 (definovaném rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2) nebo s CKD, kteří podstupují dialýzu.
Přípravek Velphoro se má užívat v kontextu komplexního léčebného přístupu, který může zahrnovat suplementaci vápníku, 1,25-dihydroxyvitamin D3 nebo některý z jeho analog, případně kalcimimetika ke kontrole rozvoje renálního kostního onemocnění.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Počáteční dávka u dospělých a dospívajících (ve věku ≥ 12 let)
Doporučená počáteční dávka přípravku je 1 500 mg železa (3 tablety) za den. Tato dávka má být rozdělena na jednotlivá jídla během dne.
Titrace a udržovací dávka u dospělých a dospívajících (ve věku ≥ 12 let)
Sérové hladiny fosforu je nutné sledovat a každé 2 až 4 týdny titrovat dávku železité soli sacharosy se škrobem nahoru nebo dolů po 500 mg železa (1 tableta) za den, dokud není dosaženo přijatelné hladiny sérového fosforu. Poté je třeba pokračovat v pravidelném sledování.
V klinické praxi bude léčba založena na potřebě kontrolovat sérové hladiny fosforu, ačkoli pacienti, kteří reagují na léčbu přípravkem Velphoro, obvykle dosáhnou optimální sérové hladiny fosforu při dávkách 1 500 až 2 000 mg železa za den (3 až 4 tablety).
Pokud byla vynechána jedna nebo několik dávek, má se s dalším jídlem užít obvyklá dávka léčivého přípravku.
Maximální tolerovaná denní dávka u dospělých a dospívajících (ve věku ≥ 12 let) Maximální doporučená dávka je 3 000 mg železa (6 tablet).
Počáteční dávka, titrace a udržovací dávka u pediatrických pacientů (ve věku od 2 do < 12 let) Přípravek Velphoro je také dostupný jako perorální prášek v sáčku o síle 125 mg k použití u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 12 let. Výběr lékové formy závisí na věku pacienta, preferenci, vlastnostech a compliance. Při přechodu na jinou lékovou formu musí být použita stejná doporučená dávka. Doporučené počáteční dávky a titrace dávky přípravku Velphoro u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 12 let jsou zobrazeny v tabulce 1.
Tabulka 1 Doporučené počáteční dávky a titrace dávky u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 12 let
Věk pacienta
(roky)
Denní počáteční dávka | Zvýšení nebo snížení dávky |
Maximální doporučená denní dávka od ≥ 2 do < 6
| 500 mg | 125 nebo 250 mg |
1 250 mg od ≥ 6 do < 9
| 750 mg | 125, 250 nebo 375 mg |
2 500 mg od ≥ 9 do < 12
| 1 000 mg | 250 nebo 500 mg |
3 000 mg
U pacientů ve věku od 2 do < 6 let má být podán perorální prášek, protože léková forma žvýkacích tablet není pro tuto věkovou skupinu vhodná.
U pacientů ve věku od 6 do < 12 let mohou být předepsány žvýkací tablety namísto perorálního prášku Velphoro nebo v kombinaci s ním v případě, že denní dávka železa je 1 000 mg (2 žvýkací tablety) nebo více.
Sérové hladiny fosforu je nutné sledovat a každé 2 až 4 týdny titrovat dávku železité soli sacharosy se škrobem nahoru nebo dolů v denních krocích, dokud není dosaženo přijatelné hladiny sérového fosforu. Poté je třeba pokračovat v pravidelném sledování.
Pediatrická populace (ve věku < 2 roky)
Bezpečnost a účinnost přípravku Velphoro u dětí ve věku do 2 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Porucha funkce ledvin
Přípravek Velphoro je indikován ke kontrole fosforu u dospělých pacientů s CKD, kteří podstupují HD nebo PD. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje u pacientů s časným stadiem poruchy funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Pacienti s těžkou poruchou funkce jater byli z účasti v klinických studiích se železitou solí sacharosy se škrobem vyloučeni. V klinických studiích se železitou solí sacharosy se škrobem však nebyla pozorována žádná porucha funkce jater nebo významné změny hladin jaterních enzymů. Více informací viz bod 4.4.
Starší populace (ve věku ≥ 65 let)
Přípravek Velphoro byl podáván více než 248 seniorům (ve věku ≥ 65 let) podle schváleného dávkového režimu. Z celkového počtu subjektů v klinických studiích se železitou solí sacharosy se škrobem bylo 29,7 % ve věku 65 let a více, zatímco 8,7 % bylo ve věku 75 let a více. V těchto studiích nebyly u seniorů aplikovány žádné zvláštní pokyny týkající se dávek a podávání a rozvrhy podávání nebyly spojeny s žádnými významnými potížemi.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Velphoro je žvýkací tableta, která se musí užívat s jídlem. Celková denní dávka má být rozdělena na jednotlivá jídla v průběhu dne, aby byla maximalizována adsorpce fosfátů z potravy. Pacienti nemusí pít více tekutin než obvykle a mají dodržovat předepsanou dietu. Tablety se musí žvýkat nebo rozdrtit; tablety se nesmí polykat vcelku.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- Hemochromatóza a jakákoli jiná porucha ukládání železa
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Peritonitida, žaludeční nebo jaterní poruchy a gastrointestinální chirurgický zákrok
Pacienti s nedávnou anamnézou (během posledních 3 měsíců) peritonitidy, významnými žaludečními nebo jaterními poruchami a pacienti po velké gastrointestinální operaci nebyli do klinických studií s přípravkem Velphoro zařazeni. Léčba přípravkem Velphoro se smí u těchto pacientů používat pouze po pečlivém zvážení poměru mezi přínosem a rizikem.
Změna barvy stolice
Železitá sůl sacharosy se škrobem může způsobit změnu barvy stolice (černá stolice). Zbarvená (černá) stolice může vizuálně maskovat gastrointestinální krvácení (viz bod 4.5).
Informace o sacharóze a škrobech (karbohydrátech)
Přípravek Velphoro obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharózo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.
Může být škodlivý pro zuby.
Přípravek Velphoro obsahuje bramborový škrob a předbobtnalý kukuřičný škrob. Pacienti s diabetes mellitus musí vzít v úvahu skutečnost, že jedna tableta přípravku Velphoro odpovídá přibližně 1,4 g sacharidů (odpovídá 0,116 výměnné jednotky).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Přípravek Velphoro se z gastrointestinálního traktu téměř nevstřebává. I když je potenciál k interakcím s léčivými přípravky zřejmě nízký, je třeba při souběžném podávání léčivých přípravků s úzkým terapeutickým oknem sledovat klinický účinek a nežádoucí účinky, a to při zahájení léčby nebo po úpravě dávky přípravku Velphoro nebo souběžně podávaného léčivého přípravku, případně má lékař zvážit měření hladin v krvi. Léčivý přípravek, o kterém je již známo, že interaguje se železem (například alendronát a doxycyklin), nebo který by mohl pouze na základě výsledků studií in vitro interagovat se železitou solí sacharosy se škrobem (například levothyroxin), má být podáván alespoň jednu hodinu před podáním nebo dvě hodiny po podání přípravku Velphoro.
Studie in vitro a in vivo naznačují, že biologická dostupnost vadadustatu a roxadustatu může být snížena při současném užívání s látkami vázajícími fosfáty, včetně přípravku Velphoro. K minimalizaci potenciální interakce s přípravkem Velphoro mají být vadadustat a roxadustat podávány alespoň jednu hodinu před podáním nebo dvě hodiny po podání přípravku Velphoro.
Studie in vitro s následujícími léčivými látkami neukázaly žádné relevantní interakce: kyselina acetylsalicylová, cefalexin, cinakalcet, ciprofloxacin, klopidogrel, enalapril, hydrochlorothiazid, metformin, metoprolol, nifedipin, pioglitazon a chinidin.
Studie interakcí byly provedeny pouze u zdravých dobrovolníků. Studií se účastnily zdravé mužské a ženské subjekty, kterým byl podáván losartan, furosemid, digoxin, warfarin a omeprazol. Souběžné podávání přípravku Velphoro nemělo vliv na biologickou dostupnost těchto léčivých přípravků, jak vyplývá z měření plochy pod koncentrační křivkou (AUC).
Údaje z klinických studií ukázaly, že železitá sůl sacharosy se škrobem nemá vliv na snižování hladiny lipidů inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. atorvastatin a simvastatin). Post hoc analýzy v klinických studiích navíc neprokázaly vliv přípravku Velphoro na snižování hladiny iPTH u perorálně podávaných analogů vitamínu D. Hladiny vitaminu D a 1,25-dihydroxyvitaminu D zůstaly nezměněny.
Přípravek Velphoro nemá vliv na guajakový (Haemoccult) ani imunologický (iColo Rectal a Hexagon Obti) test okultního krvácení do stolice.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití železité soli sacharosy se škrobem v průběhu těhotenství u člověka.
Studie reprodukční a vývojové toxicity na zvířatech neodhalily žádné riziko s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Železitou sůl sacharosy se škrobem smí těhotné ženy používat jen v případě skutečné potřeby a po pečlivém zvážení poměru mezi přínosem a rizikem.
Kojení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití přípravku Velphoro u kojících žen. Jelikož vstřebávání železa z tohoto léčivého přípravku je minimální (viz bod 5.2), vylučování železa ze železité soli sacharosy se škrobem do mateřského mléka je nepravděpodobné. Na základě prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda pokračovat v kojení nebo pokračovat v léčbě železitou solí sacharosy se škrobem.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Velphoro na fertilitu u člověka. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na páření, fertilitu ani na parametry vrhu po léčbě železitou solí sacharosy se škrobem (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Velphoro nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Aktuální bezpečnostní profil přípravku Velphoro vychází z údajů od celkem 778 pacientů podstupujících hemodialýzu a 57 pacientů podstupujících peritoneální dialýzu, kteří byli železitou solí sacharosy se škrobem léčeni až po dobu 55 týdnů.
V těchto klinických studiích byl u přibližně 43 % pacientů zaznamenán nejméně jeden nežádoucí účinek během léčby přípravkem Velphoro a tyto účinky byly hlášeny jako závažné nežádoucí účinky v 0,36 % případů. Většinu nežádoucích účinků hlášených při studiích tvořily gastrointestinální poruchy, z nichž nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly průjem a změna barvy stolice (velmi časté). Naprostá většina těchto gastrointestinálních poruch nastala časně během léčby a postupně slábla s pokračujícím podáváním přípravku.
V profilu nežádoucích účinků přípravku Velphoro nebyla pozorována žádná závislost na dávce.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené při užívání přípravku Velphoro v dávkách od 250 mg železa/den do 3 000 mg železa/den u těchto pacientů (n = 835) jsou uvedeny v tabulce 2.
Četnost hlášení je rozdělena do kategorií velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
Tabulka 2 Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích
Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté
Poruchy metabolismu
a výživy
Hyperkalcemie
Hypokalcemie
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Dušnost
Gastrointestinální
poruchy
Průjem*
Změna barvy stolice
Nauzea
Zácpa
Zvracení
Dyspepsie Bolest břicha Plynatost Změna barvy zubů
Břišní distenze
Gastritida
Břišní diskomfort
Dysfagie
Gastroezofageální refluxní nemoc
(GORD)
Změna barvy jazyka
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Pruritus
Vyrážka
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Abnormální chuť
přípravku
Únava
Popis vybraných nežádoucích účinků
*Průjem
Průjem se vyskytl u 11,6 % pacientů v klinických studiích. V dlouhodobých studiích trvajících 55 týdnů byla většina těchto nežádoucích případů průjmů přechodná, nastaly časně během zahájení léčby a u 3,1 % pacientů vedly k přerušení léčby.
Pediatrická populace
Obecně byl bezpečnostní profil přípravku Velphoro u pediatrických (ve věku od 2 do < 18 let) a dospělých pacientů srovnatelný. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly gastrointestinální poruchy, včetně průjmu (velmi časté, 16,7 %), zvracení (časté, 6,1 %), gastritida (časté, 3,0 %) a změna barvy stolice (časté, 3,0 %).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Všechny případy předávkování přípravkem Velphoro (např. hypofosfatemie) mají být léčeny standardním klinickým postupem.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Všechny jiné terapeutické přípravky; léčiva k terapii hyperkalemie a hyperfosfatemie, ATC kód: V03AE05
Mechanismus účinku
Přípravek Velphoro obsahuje saccharosum ferricum cum amylo, které se skládá z polynukleárního oxyhydroxidu železitého (pn-FeOOH), sacharózy a škrobů. K navázání fosfátu dochází výměnou ligandů mezi hydroxylovými skupinami a/nebo vodou a fosfátovými ionty v celém fyziologickém rozsahu pH v gastrointestinálním traktu.
Snížení sérových hladin fosforu je výsledkem snížení vstřebávání fosfátů z potravy.
Klinická účinnost
V jedné klinické studii fáze 3, která byla provedena u dialyzovaných pacientů s CKD, byla zkoumána bezpečnost a účinnost přípravku Velphoro u této skupiny pacientů. Tato studie byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná (sevelamer-karbonátem), s paralelními skupinami a trvala až 55 týdnů. Dospělí pacienti s hyperfosfatemií (sérové hladiny fosforu ≥ 1,94 mmol/l) byli léčeni železitou solí sacharosy se škrobems počáteční dávkou 1 000 mg železa/den, po níž následovala osmitýdenní perioda s titrací dávky. V týdnu 12 byla zjištěna non-inferiorita vůči sevelamer-karbonátu. Subjektům ve studii byl dále podáván léčivý přípravek od týdne 12 do týdne 55. Od týdne 12 do týdne 24 byla umožněna titrace dávek z důvodů snášenlivosti i účinnosti. Při léčbě podskupiny pacientů od týdne 24 do týdne 27 udržovací dávkou železité soli sacharosy se škrobem (1 000 až 3 000 mg železa/den) nebo nízkou dávkou železité soli sacharosy se škrobem (250 mg železa/den) byla prokázána superiorita udržovací dávky.
Ve studii 05A s 1 055 pacienty byli pacienti podstupující hemodialýzu (n = 968) nebo peritoneální dialýzu (n = 87), kteří měli sérovou hladinou fosforu ≥ 1,94 mmol/l po 2 až 4 týdnech vymývací doby (washout) od předchozí léčby látkou vázající fosfáty, randomizováni a léčeni buď železitou solí sacharosy se škrobem s počáteční dávkou 1 000 mg železa/den (n = 707), nebo aktivní kontrolní látkou (sevelamer-karbonátem, n = 348) po dobu 24 týdnů. Na konci týdne 24 bylo 93 pacientů podstupujících hemodialýzu, jejichž sérové hladiny fosforu byly kontrolovány (< 1,78 mmol/l) pomocí železité soli sacharosy se škrobem v první části studie, znovu randomizováno a další 3 týdny potom pokračovali v léčbě buď udržovací dávkou, která byla podávána v týdnu 24 (n = 44), nebo neúčinnou nízkou kontrolní dávkou 250 mg železa/den (n = 49) ze železité soli sacharosy se škrobem.
Po dokončení studie 05A bylo 658 pacientů (597 hemodialyzovaných a 61 peritoneálně dialyzovaných pacientů) léčeno v 28týdenní pokračovací studii (studie 05B) buď železitou solí sacharosy se škrobem (n = 391), nebo sevelamer-karbonátem (n = 267) podle původní randomizace.
Průměrné sérové hladiny fosforu byly 2,5 mmol/l na počátku a 1,8 mmol/l v týdnu 12 po zahájení podávání železité soli sacharosy se škrobem (snížení o 0,7 mmol/l). Odpovídající hladiny při podávání sevelamer-karbonátu byly 2,4 mmol/l na počátku a 1,7 mmol/l v týdnu 12 (snížení o 0,7 mmol/l).
Snížení sérové hladiny fosforu bylo udržováno 55 týdnů. Snížení sérových hladin fosforu a hladin kalciumfosfátového produktu bylo výsledkem snížení vstřebávání fosfátu z potravy.
Výskyt odpovědi, definovaný jako podíl subjektů, které dosáhly sérové hladiny fosforu v rozmezí doporučeném iniciativou Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI), byly u železité soli sacharosy se škrobem 45,3 % v týdnu 12 a 51,9 % v týdnu 52, u sevelamer-karbonátu 59,1 % v týdnu 12 a 55,2 % v týdnu 52.
Průměrná denní dávka přípravku Velphoro během 55 týdnů léčby byla 1 650 mg železa a průměrná denní dávka sevelamer-karbonátu byla 6 960 mg.
Data po uvedení přípravku na trh
Byla provedena prospektivní, neintervenční studie bezpečnosti po uvedení přípravku na trh (VERIFIE), která hodnotila krátkodobou a dlouhodobou (až 36 měsíců) bezpečnost a účinnost přípravku Velphoro u dospělých pacientů, kteří podstupují hemodialýzu (N = 1 198) nebo peritoneální dialýzu (N = 160) a kteří byli sledováni standardními klinickými postupy po dobu 12 až 36 měsíců (soubor bezpečnostní analýzy, N = 1 365). Během této studie bylo 45 % (N = 618) pacientů současně léčeno jinými látkami vázajícími fosfáty než přípravkem Velphoro.
Nejčastějšími nežádoucími účinky léku v souboru bezpečnostní analýzy byly průjem a změna barvy stolice, které hlásilo 14 % (N = 194) a 9 % (N = 128) pacientů. Incidence průjmu byla nejvyšší v prvním týdnu a při delším užívání klesala. Průjem byl u většiny pacientů lehký nebo středně intenzivní a ve většině případů se upravil do 2 týdnů. Změna barvy stolice (černá stolice) je u perorálního přípravku obsahujícího železo běžná a může vizuálně maskovat gastrointestinální krvácení. U 4 ze 40 zaznamenaných průvodních případů gastrointestinálního krvácení bylo hlášeno, že změna barvy stolice spojená s léčbou přípravkem Velphoro způsobila nevýznamné zpoždění diagnózy gastrointestinálního krvácení. Zdraví pacientů tím ale nebylo dotčeno. Ve zbytku těchto případů nebylo zpoždění diagnózy gastrointestinálního krvácení hlášeno.
Výsledky této studie ukázaly, že účinnost přípravku Velphoro v běžné klinické praxi (včetně současného užívání dalších látek vázajících fosfáty u 45 % pacientů) odpovídá pozorování z klinické studie fáze 3.
Pediatrická populace
V otevřené klinické studii byla zkoumána účinnost a bezpečnost přípravku Velphoro u pediatrických pacientů ve věku 2 let a starších s CKD a hyperfosfatemií (CKD ve stadiu 4–5 (definovaném rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2) nebo s CKD, kteří podstupují dialýzu). Osmdesát pět subjektů bylo randomizováno do ramene s přípravkem Velphoro (n = 66) nebo s kalcium-acetátem jako aktivní kontrolou (n = 19) po dobu 10 týdnů titrace dávky (fáze 1), které byly následovány 24 týdny bezpečnostního prodloužení (fáze 2). Většina pacientů byla ve věku ≥ 12 let (66 %). Osmdesát procent pacientů byli pacienti s CKD, kteří podstupovali dialýzu (67 % podstupovalo hemodialýzu a 13 % podstupovalo peritoneální dialýzu), a 20 % byli pacienti s CKD, kteří nepodstupovali dialýzu.
Omezený rozdíl ve snížení průměrné sérové hladiny fosforu od zahájení podávání přípravku do konce fáze 1 ve skupině s přípravkem Velphoro (n = 65) nebyl statisticky významný, −0,120 (0,081) mmol/l (95% IS: −0,282, 0,043), podle modelových výpočtů v kombinaci s aktuálními údaji zobrazujícími průměr 2,08 mmol/l při zahájení podávání přípravku a 1,91 mmol/l na konci fáze 1 (snížení
o 0,17 mmol/l). Účinek přetrval během fáze 2, ačkoli v průběhu času byly zaznamenány určité výkyvy od průměrného účinku (0,099 (0,198) mmol/l (95% IS: −0,306, 0,504)).
Procento subjektů se sérovými hladinami fosforu v normálním rozmezí se zvýšilo z 37 % při zahájení podávání přípravku na 61 % na konci fáze 1 a na konci fáze 2 bylo 58 %, což ukazuje trvalý účinek železité soli sacharosy se škrobem při snižování hladiny fosforu. U subjektů, jejichž sérové hladiny fosforu byly při zahájení podávání přípravku nad normálním rozmezím vzhledem k věku (n = 40), došlo ke statisticky významnému snížení sérových hladin fosforu od zahájení podávání přípravku do konce fáze 1 se změnou průměru LS (SE, průměr stanovený metodou nejmenších čtverců) −0,87 (0,30) mg/dl (95% IS: −1,47, −0,27; p = 0,006).
Bezpečnostní profil přípravku Velphoro u pediatrických pacientů byl obecně srovnatelný s dříve pozorovaným profilem u dospělých pacientů.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Přípravek Velphoro funguje tak, že váže fosfát v gastrointestinálním traktu, což znamená, že sérová koncentrace není relevantní pro jeho účinnost. Vzhledem k nerozpustnosti a degradačním vlastnostem přípravku Velphoro nebyly provedeny žádné klasické farmakokinetické studie, např. stanovení distribučního objemu, plochy pod koncentrační křivkou, průměrná doba setrvání v těle (mean residence time) atd.
Ve dvou studiích fáze 1 bylo zjištěno, že potenciál pro nadměrnou zátěž železem je minimální a u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné účinky závislé na dávce.
Absorpce
Aktivní složka přípravku Velphoro, pn-FeOOH, je prakticky nerozpustná, a proto nedochází k jejímu vstřebávání. Z povrchu pn-FeOOH se však mohou uvolňovat produkty jeho degradace, mononukleární sloučeniny obsahující železo, které se mohou vstřebat.
Studie absolutní absorpce u člověka nebyly provedeny. Neklinické studie u několika druhů (potkanů a psů) ukázaly, že systémová absorpce byla velmi nízká (≤ 1 % podané dávky).
Vychytávání železa z radioaktivně značené léčivé látky v přípravku Velphoro, podaného ve dni 1 v dávce 2 000 mg železa, bylo zkoumáno u 16 pacientů s CKD (8 v předdialyzačním stadiu a 8 hemodialyzovaných pacientů) a 8 zdravých dobrovolníků s nízkými zásobami železa (sérový feritin < 100 µg/l). U zdravých subjektů byla odhadovaná střední hodnota vychytávání radioaktivně značeného železa v krvi 0,43 % (rozsah 0,16–1,25 %) v den 21, u pacientů v předdialyzačním stadiu 0,06 % (rozsah 0,008–0,44 %) a u hemodialyzovaných pacientů 0,02 % (rozsah 0–0,04 %). Krevní hladiny radioaktivně značeného železa byly velmi nízké a byly omezeny na erytrocyty.
Distribuce
Studie distribuce u člověka nebyly provedeny. Neklinické studie u několika druhů (potkanů a psů) ukázaly, že pn-FeOOH je distribuován z plazmy do jater, sleziny a kostní dřeně, kde je využit k zabudování do červených krvinek.
Předpokládá se, že u pacientů je absorbované železo také distribuováno do cílových orgánů, tj. do jater, sleziny a kostní dřeně, kde je využito k zabudování do červených krvinek.
Biotransformace
Aktivní složka přípravku Velphoro, pn-FeOOH, není metabolizována. Z povrchu polynukleárního oxyhydroxidu železitého se však mohou uvolňovat produkty degradace přípravku Velphoro, mononukleární sloučeniny obsahující železo, které se mohou vstřebat. Klinické studie ukázaly, že systémová absorpce železa z přípravku Velphoro je nízká.
Z údajů in vitro vyplývá, že sacharóza a škrob, které tvoří složky léčivé látky, mohou být metabolizovány na glukózu a fruktózu, resp. maltózu a glukózu. Tyto sloučeniny mohou být vstřebány do krve.
Eliminace
Ve studiích na potkanech a psech, kterým byla perorálně podávána léčivá látka 59Fe-Velphoro, se radioaktivně značené železo vyskytlo ve stolici, ale ne v moči.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii embryo-fetální vývojové toxicity u králíků (změny na skeletu a neúplná osifikace) souvisí s nadměrným farmakologickým působením a pravděpodobně nejsou pro pacienty relevantní. Další studie reprodukční toxicity neukázaly žádné nežádoucí účinky.
Studie kancerogenity byly provedeny na myších a potkanech. Neexistuje žádný jednoznačný průkaz kancerogenního účinku u myší. Hyperplazie sliznice s tvorbou divertiklů a cyst byla pozorována v tlustém střevě a slepém střevě myší po 2 letech léčby. Tento účinek je však považován za specifický pro daný druh, přičemž v dlouhodobých studiích u potkanů a psů nebyl pozorován žádný výskyt divertiklů ani cyst. U potkanů byla pozorována mírně zvýšená incidence benigního adenomu z C-buněk v štítné žláze samců potkanů, kterým byla podávána nejvyšší dávka železité soli sacharosy se škrobem. S největší pravděpodobností se jedná o adaptivní odpověď na farmakologický účinek léčivého přípravku a není klinicky relevantní.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Aroma lesních plodů
Neohesperidin-dihydrochalkon
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
Doba použitelnosti po prvním otevření lahvičky: 90 dnů
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Lahvička z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem z polypropylenu a vstupní těsnicí fólií, obsahující molekulární síta jako sušidlo a vatu. Velikosti balení: 30 nebo 90 žvýkacích tablet.
Dětský bezpečnostní perforovaný jednodávkový Al/Al blistr, jeden blistr obsahuje 6 žvýkacích tablet. Velikosti balení: 30 × 1 nebo vícečetné balení po 90 (3 balení po 30 × 1) žvýkacích tabletách.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France
100–101 Terrasse Boieldieu
Tour Franklin La Défense 8
92042 Paris la Défense Cedex
Francie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/14/943/001
EU/1/14/943/002
EU/1/14/943/003
EU/1/14/943/004
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. srpna 2014
Datum posledního prodloužení registrace: 25. března 2019
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.
Velphoro 125 mg perorální prášek v sáčku
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Velphoro 125 mg perorální prášek v sáčku
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden sáček obsahuje saccharosum ferricum cum amylo, což odpovídá 125 mg ferrum. Saccharosum ferricum cum amylo obsažený v jednom sáčku s perorálním práškem se skládá z vícejaderného komplexu hydroxid oxidu železitého (obsahujícího 125 mg ferrum), 187 mg sacharózy a 175 mg škrobů (bramborový škrob a předbobtnalý kukuřičný škrob).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Perorální prášek v sáčku.
Perorální prášek je červenohnědý.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Velphoro je indikován ke kontrole sérových hladin fosforu u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin (chronic kidney disease, CKD), kteří podstupují hemodialýzu (HD) nebo peritoneální dialýzu (PD).
Přípravek Velphoro je indikován ke kontrole sérových hladin fosforu u pediatrických pacientů ve věku 2 let a starších s CKD ve stadiu 4–5 (definovaném rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2) nebo s CKD, kteří podstupují dialýzu.
Přípravek Velphoro se má užívat v kontextu komplexního léčebného přístupu, který může zahrnovat suplementaci vápníku, 1,25-dihydroxyvitamin D3 nebo některý z jeho analog, případně kalcimimetika ke kontrole rozvoje renálního kostního onemocnění.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Počáteční dávka, titrace dávky a udržovací dávka u pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 12 let Doporučené počáteční dávky přípravku u pediatrických pacientů v různých věkových skupinách jsou popsány v tabulce 1.
Tabulka 1 Doporučené počáteční dávky a titrace dávky u pediatrických pacientů ve věku od
2 do < 12 let
Věk pacienta
(roky) Denní počáteční dávka Zvýšení nebo snížení
dávky
Maximální doporučená denní dávka od ≥ 2 do < 6 500 mg 125 nebo 250 mg 1 250 mg od ≥ 6 do < 9 750 mg 125, 250 nebo 375 mg 2 500 mg od ≥ 9 do < 12 1 000 mg 250 nebo 500 mg 3 000 mg
Sérové hladiny fosforu je nutné sledovat a jednou za dva týdny titrovat dávku železité soli sacharosy se škrobem nahoru nebo dolů úpravou denní dávky, jak je uvedeno v tabulce 1, dokud není dosaženo přijatelné hladiny sérového fosforu. Poté je třeba pokračovat v pravidelném sledování.
U pacientů ve věku od 6 do < 12 let mohou být předepsány žvýkací tablety namísto perorálního prášku Velphoro nebo v kombinaci s ním v případě, že denní dávka železa je 1 000 mg (2 žvýkací tablety) nebo více.
Pokud byla vynechána jedna nebo několik dávek, má se s dalším jídlem užít obvyklá dávka léčivého přípravku.
Další léková forma a dostupná síla
Přípravek Velphoro je také dostupný jako žvýkací tablety (500 mg železa) k použití u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 6 let nebo starších. Výběr lékové formy závisí na věku pacienta, preferenci, vlastnostech a compliance. Při přechodu na jinou lékovou formu musí být použita stejná doporučená dávka. Použití perorálního prášku Velphoro nebylo studováno u dospělých. U pacientů ve věku od 2 do < 6 let má být podán perorální prášek, protože léková forma žvýkacích tablet není pro tuto věkovou skupinu vhodná.
Pediatrická populace ve věku < 2 let
Bezpečnost a účinnost přípravku Velphoro u dětí ve věku do 2 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Porucha funkce ledvin
Přípravek Velphoro je indikován ke kontrole sérových hladin fosforu u dospělých pacientů s CKD, kteří podstupují HD nebo PD. Nejsou k dispozici žádné klinické údaje u pacientů s časným stadiem poruchy funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Pacienti s těžkou poruchou funkce jater byli z účasti v klinických studiích se železitou solí sacharosy se škrobem vyloučeni. V klinických studiích se železitou solí sacharosy se škrobem však nebyla pozorována žádná porucha funkce jater nebo významné změny hladin jaterních enzymů. Více informací viz bod 4.4.
Způsob podání
Perorální podání.
Celková denní dávka (celkové množství sáčků) se rozděluje na jednotlivá hlavní jídla v průběhu dne, tj. jídla s nejvyšším obsahem fosfátu, aby byla maximalizována adsorpce fosfátu z potravy. Pokud nemůže být celkové množství sáčků rovnoměrně rozděleno počtem hlavních jídel, užije se zbytek dávky s jedním nebo dvěma hlavními jídly. O optimálním způsobu podání celkové denní dávky přípravku Velphoro jednotlivým pacientům se rozhoduje na základě jejich režimu stravování.
Před podáním se perorální prášek Velphoro smíchá s malým množstvím tekuté stravy (např. jablečného pyré) nebo s nesyceným nápojem nebo vodou a užije s jídlem. Každý sáček perorálního prášku vyžaduje minimálně 5 ml tekutiny k přípravě suspenze, např. 2 sáčky mají být suspendovány v minimálně 10 ml. Množství tekutiny může být zvýšeno, pokud celkový denní příjem tekutin zůstává v souladu s dietními pokyny pro jednotlivého pacienta.
Pacienti musí užít perorální prášek Velphoro do 30 minut po jeho suspendování. Perorální prášek Velphoro se nesmí ohřívat (např. v mikrovlnné troubě) ani se nesmí přidávat do ohřátého jídla či tekutin. Směs musí být důkladně promíchána, protože prášek se zcela nerozpustí a zůstane v suspenzi červenohnědý. Je-li to nezbytné, má být suspenze znovu suspendována přímo před podáním.
Předepsaná dávka perorálního prášku Velphoro suspendovaná ve vodě, jak bylo popsáno výše, může být podána prostřednictvím sondy pro střevní výživu > 6 F (stupnice k měření velikosti katetrů v jednotkách french). Při podávání léčivého přípravku postupujte podle pokynů výrobce sondy pro výživu. Aby byla zajištěna odpovídající velikost dávky, musí být sonda pro střevní výživu po podání perorální suspenze propláchnuta vodou. Další podrobnosti naleznete v bodě 6.6.
4.3 Kontraindikace
- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
- Hemochromatóza a jakákoli jiná porucha ukládání železa
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Peritonitida, žaludeční nebo jaterní poruchy a gastrointestinální chirurgický zákrok
Pacienti s nedávnou anamnézou (během posledních 3 měsíců) peritonitidy, významnými žaludečními nebo jaterními poruchami a pacienti po velké gastrointestinální operaci nebyli do klinických studií s přípravkem Velphoro zařazeni. Léčba přípravkem Velphoro se smí u těchto pacientů používat pouze po pečlivém zvážení poměru mezi přínosem a rizikem.
Změna barvy stolice
Železitou sůl sacharosy se škrobem může způsobit změnu barvy stolice (černá stolice). Zbarvená (černá) stolice může vizuálně maskovat gastrointestinální krvácení (viz bod 4.5).
Informace o sacharóze a škrobech (karbohydrátech)
Přípravek Velphoro obsahuje sacharózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharózo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat.
Může být škodlivý pro zuby.
Přípravek Velphoro obsahuje bramborový škrob a předbobtnalý kukuřičný škrob. Pacienti s diabetes mellitus musí vzít v úvahu skutečnost, že jeden sáček s perorálním práškem Velphoro odpovídá přibližně 0,7 g sacharidů (odpovídá 0,056 výměnné jednotky).
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Přípravek Velphoro se z gastrointestinálního traktu téměř nevstřebává. I když je potenciál k interakcím s léčivými přípravky zřejmě nízký, je třeba při souběžném podávání léčivých přípravků s úzkým terapeutickým oknem sledovat klinický účinek a nežádoucí účinky, a to při zahájení léčby nebo po úpravě dávky přípravku Velphoro nebo souběžně podávaného léčivého přípravku, případně má lékař zvážit měření hladin v krvi. Léčivý přípravek, o kterém je již známo, že interaguje se železem (například alendronát a doxycyklin), nebo který by mohl pouze na základě výsledků studií in vitro interagovat se železitou solí sacharosy se škrobem (například levothyroxin), má být podáván alespoň jednu hodinu před podáním nebo dvě hodiny po podání přípravku Velphoro.
Studie in vitro a in vivo naznačují, že biologická dostupnost vadadustatu a roxadustatu může být snížena při současném užívání s látkami vázajícími fosfáty, včetně přípravku Velphoro. K minimalizaci potenciální interakce s přípravkem Velphoro mají být vadadustat a roxadustat podávány alespoň jednu hodinu před podáním nebo dvě hodiny po podání přípravku Velphoro.
Studie in vitro s následujícími léčivými látkami neukázaly žádné relevantní interakce: kyselina acetylsalicylová, cefalexin, cinakalcet, ciprofloxacin, klopidogrel, enalapril, hydrochlorothiazid, metformin, metoprolol, nifedipin, pioglitazon a chinidin.
Studie interakcí byly provedeny pouze u zdravých dobrovolníků. Studií se účastnily zdravé mužské a ženské subjekty, kterým byl podáván losartan, furosemid, digoxin, warfarin a omeprazol. Souběžné podávání přípravku Velphoro nemělo vliv na biologickou dostupnost těchto léčivých přípravků, jak vyplývá z měření plochy pod koncentrační křivkou (AUC).
Údaje z klinických studií ukázaly, že železitá sůl sacharosy se škrobem nemá vliv na snižování hladiny lipidů inhibitory HMG-CoA reduktázy (např. atorvastatin a simvastatin). Post hoc analýzy v klinických studiích navíc neprokázaly vliv přípravku Velphoro na snižování hladiny iPTH u perorálně podávaných analogů vitamínu D. Hladiny vitaminu D a 1,25-dihydroxyvitaminu D zůstaly nezměněny.
Přípravek Velphoro nemá vliv na guajakový (Haemoccult) ani imunologický (iColo Rectal a Hexagon Obti) test okultního krvácení do stolice.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití železité soli sacharosy se škrobem v průběhu těhotenství u člověka.
Studie reprodukční a vývojové toxicity na zvířatech neodhalily žádné riziko s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3). Železitou sůl sacharosy se škrobem smí těhotné ženy používat jen v případě skutečné potřeby a po pečlivém zvážení poměru mezi přínosem a rizikem.
Kojení
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o použití přípravku Velphoro u kojících žen. Jelikož vstřebávání železa ze železité soli sacharosy se škrobem je minimální (viz bod 5.2), vylučování železa ze železité soli sacharosy se škrobem do mateřského mléka je nepravděpodobné. Na základě prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda pokračovat v kojení nebo pokračovat v léčbě železitou solí sacharosy se škrobem.
Fertilita
Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Velphoro na fertilitu u člověka. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na páření, fertilitu ani na parametry vrhu po léčbě železitou solí sacharosy se škrobem (viz bod 5.3).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Velphoro nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Aktuální bezpečnostní profil přípravku Velphoro vychází z údajů od celkem 778 pacientů podstupujících hemodialýzu a 57 pacientů podstupujících peritoneální dialýzu, kteří byli železitou solí sacharosy se škrobem léčeni až po dobu 55 týdnů.
V těchto klinických studiích byl u přibližně 43 % pacientů zaznamenán nejméně jeden nežádoucí účinek během léčby přípravkem Velphoro a tyto účinky byly hlášeny jako závažné nežádoucí účinky v 0,36 % případů. Většinu nežádoucích účinků hlášených při studiích tvořily gastrointestinální poruchy, z nichž nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly průjem a změna barvy stolice (velmi časté). Naprostá většina těchto gastrointestinálních poruch nastala časně během léčby a postupně slábla s pokračujícím podáváním přípravku.
V profilu nežádoucích účinků přípravku Velphoro nebyla pozorována žádná závislost na dávce.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené při užívání přípravku Velphoro v dávkách od 250 mg železa/den do 3 000 mg železa/den u těchto pacientů (n = 835) jsou uvedeny v tabulce 2.
Četnost hlášení je rozdělena do kategorií velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).
Tabulka 2 Nežádoucí účinky zjištěné v klinických studiích
Třída orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté
Poruchy metabolismu
a výživy
Hyperkalcemie
Hypokalcemie
Poruchy nervového
systému
Bolest hlavy
Respirační, hrudní
a mediastinální poruchy
Dušnost
Gastrointestinální
poruchy
Průjem*
Změna barvy stolice
Nauzea
Zácpa
Zvracení
Dyspepsie Bolest břicha Plynatost Změna barvy zubů
Břišní distenze
Gastritida
Břišní diskomfort
Dysfagie
Gastroezofageální refluxní nemoc
(GORD)
Změna barvy jazyka
Poruchy kůže
a podkožní tkáně
Pruritus
Vyrážka
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Abnormální chuť
přípravku
Únava
Popis vybraných nežádoucích účinků
*Průjem
Průjem se vyskytl u 11,6 % pacientů v klinických studiích. V dlouhodobých studiích trvajících 55 týdnů byla většina těchto nežádoucích případů průjmů přechodná, nastaly časně během zahájení léčby a u 3,1 % pacientů vedly k přerušení léčby.
Pediatrická populace
Obecně byl bezpečnostní profil přípravku Velphoro u pediatrických (ve věku od 2 do < 18 let) a dospělých pacientů srovnatelný. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly gastrointestinální poruchy, včetně průjmu (velmi časté, 16,7 %), zvracení (časté, 6,1 %), gastritida (časté, 3,0 %) a změna barvy stolice (časté, 3,0 %).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Všechny případy předávkování přípravkem Velphoro (např. hypofosfatemie) mají být léčeny standardním klinickým postupem.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Všechny jiné terapeutické přípravky; léčiva k terapii hyperkalemie a hyperfosfatemie, ATC kód: V03AE05
Mechanismus účinku
Přípravek Velphoro obsahuje saccharosum ferricum cum amylo, které se skládá z polynukleárního oxyhydroxidu železitého (pn-FeOOH), sacharózy a škrobů. K navázání fosfátu dochází výměnou ligandů mezi hydroxylovými skupinami a/nebo vodou a fosfátovými ionty v celém fyziologickém rozsahu pH v gastrointestinálním traktu.
Snížení sérových hladin fosforu je výsledkem snížení vstřebávání fosfátů z potravy.
Klinická účinnost
V jedné klinické studii fáze 3, která byla provedena u dialyzovaných pacientů s CKD, byla zkoumána bezpečnost a účinnost přípravku Velphoro u této skupiny pacientů. Tato studie byla otevřená, randomizovaná, aktivně kontrolovaná (sevelamer-karbonátem), s paralelními skupinami a trvala až 55 týdnů. Dospělí pacienti s hyperfosfatemií (sérové hladiny fosforu ≥ 1,94 mmol/l) byli léčeni železitou solí sacharosy se škrobem s počáteční dávkou 1 000 mg železa/den, po níž následovala osmitýdenní perioda s titrací dávky. V týdnu 12 byla zjištěna non-inferiorita vůči sevelamer-karbonátu. Subjektům ve studii byl dále podáván léčivý přípravek od týdne 12 do týdne 55. Od týdne 12 do týdne 24 byla umožněna titrace dávek z důvodů snášenlivosti i účinnosti. Při léčbě podskupiny pacientů od týdne 24 do týdne 27 udržovací dávkou železité soli sacharosy se škrobem (1 000 až 3 000 mg železa/den) nebo nízkou dávkou železité soli sacharosy se škrobem (250 mg železa/den) byla prokázána superiorita udržovací dávky.
Ve studii 05A s 1 055 pacienty byli pacienti podstupující hemodialýzu (n = 968) nebo peritoneální dialýzu (n = 87), kteří měli sérovou hladinou fosforu ≥ 1,94 mmol/l po 2 až 4 týdnech vymývací doby (washout) od předchozí léčby látkou vázající fosfáty, randomizováni a léčeni buď železitou solí sacharosy se škrobem s počáteční dávkou 1 000 mg železa/den (n = 707), nebo aktivní kontrolní látkou (sevelamer-karbonátem, n = 348) po dobu 24 týdnů. Na konci týdne 24 bylo 93 pacientů podstupujících hemodialýzu, jejichž sérové hladiny fosforu byly kontrolovány (< 1,78 mmol/l) pomocí železité soli sacharosy se škrobem v první části studie, znovu randomizováno a další 3 týdny potom pokračovali v léčbě buď udržovací dávkou, která byla podávána v týdnu 24 (n = 44), nebo neúčinnou nízkou kontrolní dávkou 250 mg železa/den (n = 49) ze železité soli sacharosy se škrobem.
Po dokončení studie 05A bylo 658 pacientů (597 hemodialyzovaných a 61 peritoneálně dialyzovaných pacientů) léčeno v 28týdenní pokračovací studii (studie 05B) buď železitou solí sacharosy se škrobem (n = 391), nebo sevelamer-karbonátem (n = 267) podle původní randomizace.
Průměrné sérové hladiny fosforu byly 2,5 mmol/l na počátku a 1,8 mmol/l v týdnu 12 po zahájení podávání železité soli sacharosy se škrobem (snížení o 0,7 mmol/l). Odpovídající hladiny při podávání sevelamer-karbonátu byly 2,4 mmol/l na počátku a 1,7 mmol/l v týdnu 12 (snížení o 0,7 mmol/l).
Snížení sérové hladiny fosforu bylo udržováno 55 týdnů. Snížení sérových hladin fosforu a hladin kalciumfosfátového produktu bylo výsledkem snížení vstřebávání fosfátu z potravy.
Výskyt odpovědi, definovaný jako podíl subjektů, které dosáhly sérové hladiny fosforu v rozmezí doporučeném iniciativou Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI), byl u železité soli sacharosy se škrobem 45,3 % v týdnu 12 a 51,9 % v týdnu 52, u sevelamer-karbonátu 59,1 % v týdnu 12 a 55,2 % v týdnu 52.
Průměrná denní dávka přípravku Velphoro během 55 týdnů léčby byla 1 650 mg železa a průměrná denní dávka sevelamer-karbonátu byla 6 960 mg.
Data po uvedení přípravku na trh
Byla provedena prospektivní, neintervenční studie bezpečnosti po uvedení přípravku na trh (VERIFIE), která hodnotila krátkodobou a dlouhodobou (až 36 měsíců) bezpečnost a účinnost přípravku Velphoro u dospělých pacientů, kteří podstupují hemodialýzu (n = 1 198) nebo peritoneální dialýzu (n = 160) a kteří byli sledováni standardními klinickými postupy po dobu 12 až 36 měsíců (soubor bezpečnostní analýzy, n = 1 365). Během této studie bylo 45 % (n = 618) pacientů současně léčeno jinými látkami vázajícími fosfáty než přípravkem Velphoro.
Nejčastějšími nežádoucími účinky léku v souboru bezpečnostní analýzy byly průjem a změna barvy stolice, které hlásilo 14 % (n = 194) a 9 % (n = 128) pacientů. Incidence průjmu byla nejvyšší v prvním týdnu a při delším užívání klesala. Průjem byl u většiny pacientů lehký nebo středně intenzivní a ve většině případů se upravil do 2 týdnů. Změna barvy stolice (černá stolice) je u perorálního přípravku obsahujícího železo běžná a může vizuálně maskovat gastrointestinální krvácení. U 4 ze 40 zaznamenaných průvodních případů gastrointestinálního krvácení bylo hlášeno, že změna barvy stolice spojená s léčbou přípravkem Velphoro způsobila nevýznamné zpoždění diagnózy gastrointestinálního krvácení. Zdraví pacientů tím ale nebylo dotčeno. Ve zbytku těchto případů nebylo zpoždění diagnózy gastrointestinálního krvácení hlášeno.
Výsledky této studie ukázaly, že účinnost přípravku Velphoro v běžné klinické praxi (včetně současného užívání dalších látek vázajících fosfáty u 45 % pacientů) odpovídá pozorování z klinické studie fáze 3.
Pediatrická populace
V otevřené klinické studii byla zkoumána účinnost a bezpečnost přípravku Velphoro u pediatrických pacientů ve věku 2 let a starších s CKD a hyperfosfatémií (CKD ve stadiu 4–5 (definovaném rychlostí glomerulární filtrace < 30 ml/min/1,73 m2) nebo s CKD, kteří podstupují dialýzu). Osmdesát pět subjektů bylo randomizováno do ramene s přípravkem Velphoro (n = 66) nebo s kalcium-acetátem jako aktivní kontrolou (n = 19) po dobu 10 týdnů titrace dávky (fáze 1), které byly následovány 24 týdny bezpečnostního prodloužení (fáze 2). Většina pacientů byla ve věku ≥ 12 let (66 %). Osmdesát procent pacientů byli pacienti s CKD, kteří podstupovali dialýzu (67 % podstupovalo hemodialýzu a 13 % podstupovalo peritoneální dialýzu), a 20 % byli pacienti s CKD, kteří nepodstupovali dialýzu.
Omezený rozdíl ve snížení průměrné sérové hladiny fosforu od zahájení podávání přípravku do konce fáze 1 ve skupině s přípravkem Velphoro (n = 65) nebyl statisticky významný, −0,120 (0,081) mmol/l (95% IS: −0,282, 0,043), podle modelových výpočtů v kombinaci s aktuálními údaji zobrazujícími průměr 2,08 mmol/l při zahájení podávání přípravku a 1,91 mmol/l na konci fáze 1 (snížení
o 0,17 mmol/l). Účinek přetrval během fáze 2, ačkoli v průběhu času byly zaznamenány určité výkyvy od průměrného účinku (0,099 (0,198) mmol/l (95% IS: −0,306, 0,504)).
Procento subjektů se sérovými hladinami fosforu v normálním rozmezí se zvýšilo z 37 % při zahájení podávání přípravku na 61 % na konci fáze 1 a na konci fáze 2 bylo 58 %, což ukazuje trvalý účinek železité soli sacharosy se škrobem při snižování hladiny fosforu. U subjektů, jejichž sérové hladiny fosforu byly při zahájení podávání přípravku nad normálním rozmezím vzhledem k věku (n = 40), došlo ke statisticky významnému snížení sérových hladin fosforu od zahájení podávání přípravku do konce fáze 1 se změnou průměru LS (SE, průměr stanovený metodou nejmenších čtverců) −0,87 (0,30) mg/dl (95% IS: −1,47, −0,27; p = 0,006).
Bezpečnostní profil přípravku Velphoro u pediatrických pacientů byl obecně srovnatelný s dříve pozorovaným profilem u dospělých pacientů.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Přípravek Velphoro funguje tak, že váže fosfát v gastrointestinálním traktu, což znamená, že sérová koncentrace není relevantní pro jeho účinnost. Vzhledem k nerozpustnosti a degradačním vlastnostem přípravku Velphoro nebyly provedeny žádné klasické farmakokinetické studie, např. stanovení distribučního objemu, plochy pod koncentrační křivkou, průměrná doba setrvání v těle (mean residence time) atd.
Ve dvou studiích fáze 1 bylo zjištěno, že potenciál pro nadměrnou zátěž železem je minimální a u zdravých dobrovolníků nebyly pozorovány žádné účinky závislé na dávce.
Absorpce
Aktivní složka přípravku Velphoro, pn-FeOOH, je prakticky nerozpustná, a proto nedochází k jejímu vstřebávání. Z povrchu pn-FeOOH se však mohou uvolňovat produkty jeho degradace, mononukleární sloučeniny obsahující železo, které se mohou vstřebat.
Studie absolutní absorpce u člověka nebyly provedeny. Neklinické studie u několika druhů (potkanů a psů) ukázaly, že systémová absorpce byla velmi nízká (≤ 1 % podané dávky).
Vychytávání železa z radioaktivně značené léčivé látky v přípravku Velphoro, podaného ve dni 1 v dávce 2 000 mg železa, bylo zkoumáno u 16 pacientů s CKD (8 v předdialyzačním stadiu a 8 hemodialyzovaných pacientů) a 8 zdravých dobrovolníků s nízkými zásobami železa (sérový feritin < 100 µg/l). U zdravých subjektů byla odhadovaná střední hodnota vychytávání radioaktivně značeného železa v krvi 0,43 % (rozsah 0,16–1,25 %) v den 21, u pacientů v předdialyzačním stadiu 0,06 % (rozsah 0,008–0,44 %) a u hemodialyzovaných pacientů 0,02 % (rozsah 0–0,04 %). Krevní hladiny radioaktivně značeného železa byly velmi nízké a byly omezeny na erytrocyty.
Distribuce
Studie distribuce u člověka nebyly provedeny. Neklinické studie u několika druhů (potkanů a psů) ukázaly, že pn-FeOOH je distribuován z plazmy do jater, sleziny a kostní dřeně, kde je využit k zabudování do červených krvinek.
Předpokládá se, že u pacientů je absorbované železo také distribuováno do cílových orgánů, tj. do jater, sleziny a kostní dřeně, kde je využito k zabudování do červených krvinek.
Biotransformace
Aktivní složka přípravku Velphoro, pn-FeOOH, není metabolizována. Z povrchu polynukleárního oxyhydroxidu železitého se však mohou uvolňovat produkty degradace přípravku Velphoro, mononukleární sloučeniny obsahující železo, které se mohou vstřebat. Klinické studie ukázaly, že systémová absorpce železa z přípravku Velphoro je nízká.
Z údajů in vitro vyplývá, že sacharóza a škrob, které tvoří složky léčivé látky, mohou být metabolizovány na glukózu a fruktózu, resp. maltózu a glukózu. Tyto sloučeniny mohou být vstřebány do krve.
Eliminace
Ve studiích na potkanech a psech, kterým byla perorálně podávána léčivá látka 59Fe-Velphoro, se radioaktivně značené železo vyskytlo ve stolici, ale ne v moči.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii embryo-fetální vývojové toxicity u králíků (změny na skeletu a neúplná osifikace) souvisí s nadměrným farmakologickým působením a pravděpodobně nejsou pro pacienty relevantní. Další studie reprodukční toxicity neukázaly žádné nežádoucí účinky.
Studie kancerogenity byly provedeny na myších a potkanech. Neexistuje žádný jednoznačný průkaz kancerogenního účinku u myší. Hyperplazie sliznice s tvorbou divertiklů a cyst byla pozorována v tlustém střevě a slepém střevě myší po 2 letech léčby. Tento účinek je však považován za specifický pro daný druh, přičemž v dlouhodobých studiích u potkanů a psů nebyl pozorován žádný výskyt divertiklů ani cyst. U potkanů byla pozorována mírně zvýšená incidence benigního adenomu z C-buněk ve štítné žláze samců potkanů, kterým byla podávána nejvyšší dávka železité soli sacharosy se škrobem. S největší pravděpodobností se jedná o adaptivní odpověď na farmakologický účinek léčivého přípravku a není klinicky relevantní.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Maltodextrin
Mikrokrystalická celulóza
Xanthanová klovatina
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Dvojitý jednodávkový sáček z polyetylentereftalátového/hliníkového/polyethylenového laminátu s dětským bezpečnostním uzávěrem.
Velikost balení: 90 sáčků.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Příprava a zacházení s přípravkem
Perorální prášek Velphoro má být smíchán s malým množstvím tekuté stravy (např. jablečného pyré) nebo s malým množstvím vody nebo nesyceného nápoje (viz bod 4.2). Směs musí být důkladně promíchána, protože prášek se zcela nerozpustí a zůstane v suspenzi červenohnědý. Suspenze musí být podána do 30 minut od přípravy. Je-li to nezbytné, musí být suspenze znovu suspendována přímo před podáním.
Sonda pro střevní výživu
Předepsaná dávka perorálního prášku Velphoro suspendovaná ve vodě, jak je popsáno výše, může být podána prostřednictvím sondy pro střevní výživu > 6 F (stupnice k měření velikosti katétrů v jednotkách french). Velikost sondy považovaná za vhodnou pro zamýšlené použití a věkovou skupinu je 8 až 12 F, tj. malé až středně velké sondy pro výživu dětí a dospělých. Při podávání léčivého přípravku postupujte podle pokynů výrobce sondy pro výživu. Aby byla zajištěna odpovídající velikost dávky, musí být sondy pro střevní výživu po podání perorální suspenze propláchnuta vodou. Objemy pro propláchnutí zajišťující podání celé dávky pro sondu o délce 50 cm jsou 6 ml (8 F) až 10 ml (12 F). Protože má léčivý přípravek hnědavou barvu, lze přes transparentní sondy pro výživu pozorovat obstrukci sondy nebo nahromadění reziduí.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France
100–101 Terrasse Boieldieu
Tour Franklin La Défense 8
92042 Paris la Défense Cedex
Francie
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/14/943/005
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 26. srpna 2014
Datum posledního prodloužení registrace: 25. března 2019
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.