Vafseo 150, 300, 450 mg – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vafseo 150 mg potahované tablety

Vafseo 300 mg potahované tablety

Vafseo 450 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Vafseo 150 mg potahované tablety

Jedna 150 mg potahovaná tableta obsahuje 150 mg vadadustatu.

Vafseo 300 mg potahované tablety

Jedna 300 mg potahovaná tableta obsahuje 300 mg vadadustatu.

Vafseo 450 mg potahované tablety

Jedna 450 mg potahovaná tableta obsahuje 450 mg vadadustatu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Vafseo 150 mg potahované tablety

Kulaté bílé tablety o průměru 8 mm s vyraženým „VDT“ na jedné straně a „150“ na druhé straně.

Vafseo 300 mg potahované tablety

Oválné žluté tablety o šířce 8 mm, délce 13 mm, s vyraženým „VDT“ na jedné straně a „300“ na druhé straně.

Vafseo 450 mg potahované tablety

Oválné růžové tablety o šířce 9 mm, délce 15 mm, s vyraženým „VDT“ na jedné straně a „450“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Vafseo je indikován k léčbě symptomatické anémie související s chronickým onemocněním ledvin (chronic kidney disease, CKD) u dospělých pacientů podstupujících dlouhodobou udržovací dialýzu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba vadadustatem má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou anémie. Před zahájením léčby přípravkem Vafseo a při rozhodování o navýšení jeho dávky je třeba zvážit všechny ostatní příčiny anémie.

Příznaky a průběh anémie se mohou lišit podle věku, pohlaví a celkové zátěže onemocněním; je nezbytné lékařské zhodnocení klinického průběhu onemocnění u daného pacienta a jeho stavu. Kromě přítomnosti příznaků anémie mohou být při hodnocení klinického průběhu onemocnění u daného pacienta a jeho stavu zvážena kritéria, jako je rychlost poklesu koncentrace hemoglobinu (Hb), předchozí odpověď na léčbu železem a riziko potřeby transfuze červených krvinek (red blood cell, RBC).

Dávkování

Zhodnocení před podáním

Zhodnocení zásob železa a nutričních faktorů

U všech pacientů má být před zahájením léčby a v jejím průběhu vyhodnocen stav železa. Pokud je hladina sérového feritinu nižší než 100 µg/l nebo pokud je saturace sérového transferinu nižší než 20 %, má být podávána doplňková léčba železem.

Počáteční dávkování

Doporučená úvodní dávka je 300 mg jednou denně. Dávku nezvyšujte častěji než jednou za 4 týdny. Ke snižování dávky může docházet častěji.

Pacienti přecházející z léčby přípravky stimulujícími erytropoézu (erythropoiesis-stimulating agent ESA)

Při přechodu z ESA na přípravek Vafseo je doporučená úvodní dávka 300 mg jednou denně.

U pacientů, kteří přecházejí z vysoké výchozí dávky ESA, může dojít k počátečnímu poklesu hladin Hb, než dojde k postupnému návratu k výchozím hladinám Hb v 16. až 20. týdnu (průběh hladin Hb během léčby v jednotlivých studiích viz bod 5.1). S ohledem na postupný vzestup hladin Hb při léčbě přípravkem Vafseo lze během přechodné fáze zvážit záchrannou léčbu ve formě transfuze RBC nebo léčbu ESA, pokud hodnoty hladiny Hb klesnou pod 9,0 g/dl nebo je odpověď považována za nepřijatelnou (viz bod 4.4). U pacientů, kterým jsou podávány transfuze RBC, se doporučuje pokračovat v léčbě přípravkem Vafseo i během období podávání transfuze. U pacientů, kterým je dočasně podávána záchranná léčba ESA, má být léčba přípravkem Vafseo přerušena a může opětovně započít, pokud jsou hladiny Hb ≥ 10 g/dl. V závislosti na použitém ESA má být pauza v léčbě přípravkem Vafseo prodloužena na:

• 2 dny po poslední dávce epoetinu
• 7 dní po poslední dávce darbepoetinu alfa
• 14 dní po poslední dávce methoxypolyetylenglykolu-epoetinu beta

Po záchranné léčbě ESA má být léčba přípravkem Vafseo opětovně započata s předchozí dávkou nebo s dávkou o jednu úroveň vyšší, s následnou titrací podle pokynů pro titraci dávky uvedených v tomto bodě níže.

Titrace dávky

Při zahájení nebo úpravě léčby monitorujte hladiny Hb každé dva týdny, dokud nebudou stabilní, poté monitorujte alespoň jednou měsíčně. Úprava dávky má být prováděna v postupných krocích po 150 mg v rozsahu od 150 mg do maximální doporučené denní dávky 600 mg, aby byla dosažena nebo udržena hladina Hb v rozmezí 10 až 12 g/dl. Dávku nezvyšujte častěji než jednou za 4 týdny. Ke snižování dávky může docházet častěji.

Léčba nemá pokračovat déle než 24 týdnů, pokud není dosaženo klinicky významného zvýšení hladiny Hb. Před opětovným zahájením léčby přípravkem Vafseo je třeba hledat alternativní vysvětlení nedostatečné odpovědi a podle toho léčit (viz tabulka 1).

Tabulka 1: Titrace dávky přípravku Vafseo

* Snížení dávky nemusí být nutné kvůli ojedinělé hodnotě Hb.

Monitoring

Při zahájení nebo úpravě léčby monitorujte hladiny Hb každé dva týdny, dokud se nestabilizují, poté monitorujte alespoň jednou měsíčně.

Hladiny ALT, AST a bilirubinu je třeba vyhodnotit před zahájením léčby přípravkem Vafseo, po zahájení léčby jednou měsíčně po dobu třech měsíců a dále dle klinické indikace (viz bod 4.4).

Vynechaná dávka

Pokud dojde k vynechání dávky, má pacient dávku užít hned, jakmile si vzpomene, během téhož dne a další dávku má užít v obvyklou dobu následující den. Pacienti nemají užívat dvojnásobnou dávku.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater

U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Užívání přípravku Vafseo se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa-Pugha), protože bezpečnost a účinnost nebyly u této skupiny pacientů hodnoceny (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Vafseo u pediatrické populace nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Potahované tablety se podávají perorálně s jídlem nebo bez jídla, polykají se vcelku a nežvýkají se.

Přípravek Vafseo lze užívat kdykoli před dialýzou, během ní nebo po ní.

Přípravek Vafseo se má podávat nejméně 1 hodinu před perorálním podáním doplňků železa, přípravků, jejichž primární složkou je železo nebo vazačů fosfátu obsahující železo. Protože vadadustat může tvořit chelát s vícevalentními kationty, přípravek Vafseo má být podáván nejméně 1 hodinu před nebo 2 hodiny po podání vazačů fosfátu neobsahujících železo nebo jiných léčivých přípravků jejichž primární složkou jsou multivalentní kationty, např. vápník, hořčík nebo hliník (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kardiovaskulární riziko a riziko úmrtí

V kontrolovaných klinických hodnoceních bylo u pacientů s CKD závislých na dialýze (DD) léčených přípravkem Vafseo zaznamenáno podobné riziko úmrtí, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody jako u darbepoetinu alfa (viz bod 5.1).

Pacienti se známkami a příznaky závažných nežádoucích kardiovaskulárních účinků nebo cévní mozkové příhody mají být neprodleně vyšetřeni a léčeni v souladu se standardní péčí. Rozhodnutí

o přerušení nebo ukončení léčby má být založeno na zvážení přínosu a rizika pro konkrétního pacienta.

Tromboembolické příhody

Ve dvou aktivně kontrolovaných klinických hodnoceních CKD byly u pacientů velmi často hlášeny tromboembolické příhody (viz bod 4.8). Z tohoto důvodu mají být pacienti s existujícími rizikovými faktory tromboembolických příhod či tromboembolickými příhodami v anamnéze (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie, cévní mozková příhoda) pečlivě sledováni.

Pacienti se známkami a příznaky tromboembolických příhod mají být neprodleně vyšetřeni a léčeni dle standardní praxe. Rozhodnutí, zda přerušit či ukončit léčbu, má být založeno na posouzení přínosu a rizika u každého pacienta.

Porucha funkce jater

Používání přípravku Vafseo se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa-Pugha) (viz body 4.2 a 5.2).

Hepatotoxicita

V souvislosti s podáváním přípravku Vafseo bylo hlášeno zvýšení hladin ALT, AST (s frekvencí časté) a/nebo bilirubinu (s frekvencí méně časté) (viz bod 4.8). Hladiny ALT, AST a bilirubinu je třeba vyhodnotit před zahájením léčby přípravkem Vafseo, po zahájení léčby jednou měsíčně po dobu třech měsíců a dále dle klinické indikace (viz bod 4.2).

Pokud je zvýšení hladin ALT nebo AST > 3x ULN spojené se zvýšením hladiny bilirubinu > 2x ULN, nebo pokud přetrvává ALT nebo AST > 3x ULN, podávání přípravku Vafseo je třeba ukončit (viz body 4.2 a 4.8).

Zhoršení hypertenze

Podávání přípravku Vafseo u pacientů s CKD může být spojeno se zhoršením hypertenze (viz bod 4.8). Krevní tlak má být monitorován před zahájením léčby a dále v pravidelných intervalech, přičemž frekvence sledování má být stanovena podle situace daného pacienta a místní klinické praxe. Pacienty je třeba poučit o důležitosti dodržování antihypertenzní léčby a monitorování krevního tlaku.

Křeče

U pacientů užívajících vadadustat byly často hlášeny křeče (viz bod 4.8). Vadadustat se má používat s opatrností u pacientů s křečemi, záchvaty nebo epilepsií v anamnéze nebo s onemocněním spojeným s predispozicí ke křečím, jako jsou infekce centrálního nervového systému (CNS). Rozhodnutí, zda přerušit nebo ukončit léčbu, má být založeno na posouzení přínosu a rizika u konkrétního pacienta.

Počáteční pokles hladiny Hb u pacientů, kteří přecházejí z ESA

Hladiny Hb mohou při přechodu pacientů z ESA na přípravek Vafseo zpočátku klesat, zejména u pacientů, kteří užívali vysoké výchozí dávky ESA. Obecně platí, že čím vyšší je výchozí dávka ESA, tím výraznější je počáteční pokles hladin Hb, než dojde k postupnému návratu k výchozím hladinám Hb v 16. až 20. týdnu (průběh hladin Hb během léčby v jednotlivých studiích viz bod 5.1). Během přechodné fáze je možno zvážit záchrannou léčbu ve formě transfuze RBC nebo léčby ESA, pokud hladina Hb klesne pod 9,0 g/dl nebo pokud je odpověď považována za nepřijatelnou. U pacientů, kterým jsou podávány transfuze RBC, se doporučuje pokračovat v léčbě přípravkem Vafseo i během období podávání transfuze. Během záchranné léčby ESA má být podávání přípravku Vafseo dočasně přerušeno a může opětovně započít, pokud jsou hladiny Hb ≥ 10 g/dl (viz bod 4.2).

Neadekvátní odpověď na léčbu

Při neadekvátní odpovědi na léčbu vadadustatem je nutné se zaměřit na hledání příčinných faktorů. Součástí hodnocení má být i stanovení počtu retikulocytů. Pokud jsou vyloučeny typické příčiny nedostatečné odpovědi a pacient má retikulocytopenii, je nutné zvážit vyšetření kostní dřeně. Pokud se nepodaří zjistit řešitelnou příčinu neadekvátní odpovědi do 24 týdnů léčby, léčba přípravkem Vafseo má být ukončena.

Nesprávné užívání

Nesprávné užívání může vést k nadměrnému zvýšení objemu červených krvinek. To může být spojeno s život ohrožujícími komplikacemi.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vadadustat byl in vitro metabolicky stabilní a metabolismus prostřednictvím cytochromů P450 (CYP) byl minimální. Aktivní metabolické cesty byly oxidace a především glukuronidace. Hlavní cirkulující metabolit vadadustat-O-glukuronid byl katalyzován několika uridin 5`-bisfosfo-glukuronosyltransferázami (UGT, UGT1A1, 1A7, 1A8 a 1A9).

Vadadustat má potenciálně klinicky významné interakce se substráty proteinu způsobujícího odolnost karcinomů prsu (breast cancer resistance protein, BCRP), substráty OAT3, inhibitory OAT1/3 a substráty CYP2C9 s úzkým terapeutickým rozmezím.

V experimentech in vitro vadadustat indukoval CYP2B6, inhiboval CYP2C8 a vyvolal down-regulaci CYP3A4. Nicméně in vivo nebyly tyto interakce zkoumány.

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku vadadustatu

Doplňky železa, vazače fosfátu a jiné léčivé přípravky, jejichž primární složky tvoří multivalentní kationty.

Souběžné podávání s perorálními doplňky železa (např. ferrum (III)-citrát, síran železnatý, ferrum (II)- natrium-citrát), přípravky, které obsahují železo, vazači fosfátu obsahujícími železo (např. ferrum (III)-citrát, oxyhydroxid sacharoželezitý) a vazači fosfátu neobsahujícími železo (kalcium-acetát, sevelamer-karbonát) snižuje expozici (C_max a AUC) vadadustatu.

Souběžné podávání perorálních léčivých přípravků na bázi železa snižovalo biologickou dostupnost vadadustatu až o 90 % a 92 %, pokud jde o AUC_∞ a C_max.

Souběžné podávání vazačů fosfátu neobsahujících železo snížilo biologickou dostupnost vadadustatu až na 55 % a 52 % z hlediska AUC_∞ a C_max.

Přípravek Vafseo se má podávat nejméně 1 hodinu před perorálním podáním doplňků železa, přípravků, jejichž primární složkou je železo nebo vazačů fosfátu obsahujících železo. Protože vadadustat může tvořit chelát s multivalentními kationty, přípravek Vafseo má být podáván nejméně 1 hodinu před nebo 2 hodiny po podání vazačů fosfátu neobsahujících železo nebo jiných léčivých přípravků jejichž primární složkou jsou multivalentní kationty, např. vápník, hořčík nebo hliník.

Inhibitory transportéru organických aniontů (organic anion transporter, OAT) OAT1/OAT3

Souběžné podávání s probenecidem, inhibitorem OAT1/OAT3, zvýšilo hodnoty AUC vadadustatu téměř 2krát. Pokud dojde k souběžnému podávání se silnými nebo středně silnými inhibitory OAT1 nebo OAT3 (např. benzylpenicilinem, teriflunomidem nebo kyselinou p-aminohippurovou), je třeba pacienty vést s opatrností a vyhodnotit nadměrné účinky vadadustatu. Potenciální nežádoucí účinky a úprava dávky v případě rychlého vzestupu hladiny Hb jsou uvedeny v bodech 4.8 a 4.2.

Vliv vadadustatu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků

Substráty BCRP a některé statiny

Vadadustat může při souběžném podávání zvyšovat AUC substrátů BCRP a některých statinů. Při souběžném předepisování substrátů BCRP může být nutná úprava dávky. Prostudovány byly následující látky (viz tabulka 2).

Tabulka 2: Potenciální klinicky významné lékové interakce mezi vadadustatem a substráty BCRP a vybranými statiny

Kromě sulfasalazinu, simvastatinu a rosuvastatinu sledujte, zda se neobjeví známky nadměrného účinku souběžně podávaných substrátů BCRP, jako jsou fluvastatin, nelfinavir, pitavastatin a topotekan a zda není nutné snížení jejich dávky.

Substráty OAT3

Vadadustat může při souběžném podávání zvyšovat AUC substrátů OAT3. AUC furosemidu (40 mg) se po podání vícenásobných dávek přípravku Vafseo (600 mg jednou denně) zvýšila 2násobně. Sledujte, zda se neobjeví známky nadměrného účinku souběžně podávaných substrátů OAT3, např. famotidinu, furosemidu, methotrexátu, olmesartanu, sitagliptinu a zidovudinu.

Může být nutná úprava dávky souběžně podávaného substrátu OAT3.

Substráty CYP2C9

Souběžné podávání vadadustatu (600 mg) s celekoxibem (200 mg) zvýšilo C_max celekoxibu o 60 % a AUC o 11 %. U pacientů užívajících warfarin nebo jiné substráty CYP2C9 s úzkým terapeutickým rozmezím (např. fenytoin) je proto třeba postupovat s opatrností a při léčbě vadadustatem vyhodnocovat nadměrné účinky.

Substráty CYP2B6

Vadadustat je in vitro induktor CYP2B6. Souběžné podávání vadadustatu s citlivými substráty CYP2B6 (např. efavirenz, bupropion) může změnit jejich farmakokinetiku, a proto je nutné při souběžném podání vadadustatu se substráty CYP2B6 postupovat opatrně.

Substráty CYP3A4

Na základě údajů získaných in vitro může mít vadadustat potenciál pro down-regulaci CYP3A4. Souběžné podávání vadadustatu se substráty CYP3A4 může změnit jejich farmakokinetiku a proto je nutné při souběžném podání vadadustatu se substráty CYP3A4 postupovat opatrně.

Substráty CYP2C8

Na základě údajů získaných in vitro může vadadustat inhibovat CYP2C8, čímž může zvýšit expozici souběžně podávaným substrátům CYP2C8 a proto je nutné při souběžném podání vadadustatu se substráty CYP2C8 postupovat opatrně.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání vadadustatu těhotným ženám jsou omezené. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání vadadustatu v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se vadadustat vylučuje do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování vadadustatu do mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit podávání vadadustatu.

Fertilita

Studie na zvířatech neprokázaly žádné účinky vadadustatu na plodnost (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Vafseo má nulový nebo zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky jsou založeny na souhrnných údajích ze dvou aktivně kontrolovaných studií u 1 947 pacientů s DD-CKD léčených přípravkem Vafseo a 1 955 pacientů léčených darbopoetinem alfa, včetně 1 514 pacientů exponovaných přípravku Vafseo po dobu alespoň 6 měsíců a 1 047 pacientů exponovaných po dobu delší než jeden rok.

Nejčastějšími (> 10 %) nežádoucími účinky u pacientů léčených vadadustatem jsou tromboembolické příhody (13,7 %), průjem (12,7 %) a hypertenze (11,1 %).

Nejčastějšími (≥ 1 %) závažnými nežádoucími účinky u pacientů léčených vadadustatem jsou tromboembolické příhody (10,0 %), hypotenze (1,6 %) a hypertenze (1,1 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Všechny nežádoucí účinky (adverse reactions, ADR) jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů (system organ class, SOC) a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit) a jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky

1. a) další podrobnosti naleznete v části „Tromboembolické příhody“ a „Křeče“ níže.
2. b) Zahrnuje preferované termíny zvýšené hladiny transamináz, zvýšená hladina ALT, zvýšená hladina AST, zvýšená hladina jaterních enzymů, abnormální test funkce jater.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Tromboembolické příhody

Cerebrovaskulární příhody se vyskytly u 0,8 % vs. 0,9 % (0,5 vs. 0,5 příhod/100 PY) ve skupině s vadadustatem, respektive ve skupině s darbepoetinem alfa.

Příhody hluboké žilní trombózy (deep-vein-thrombosis, DVT) se vyskytly u 0,7 % vs. 0,5 % (0,4 vs. 0,3 příhod/100 PY) ve skupině s vadadustatem, respektive ve skupině s darbepoetinem alfa.

Příhody plicní embolie se vyskytly u 0,3 % vs. 0,5 % (0,2 vs. 0,3 příhod/100 PY) ve skupině s vadadustatem, respektive ve skupině s darbepoetinem alfa.

Příhody přechodné ischemické ataky se vyskytly u 0,8 % vs. 0,4 % (0,5 vs. 0,3 příhod/100 PY) ve skupině s vadadustatem, respektive ve skupině s darbepoetinem alfa.

Příhody akutního infarktu myokardu se vyskytly u 4,3 % vs. 4,2 % (3,1 vs. 2,9 příhod/100 PY) ve skupině s vadadustatem, respektive ve skupině s darbepoetinem alfa.

Příhody arteriovenózní trombózy štěpu se vyskytly u 1,1 % vs. 1,1 % (0,9 vs. 1,0 příhody/100 PY) populace DD-CKD ve skupině s vadadustatem, respektive ve skupině s darbepoetinem alfa.

Příhody trombózy arteriovenózní píštěle se vyskytly u 3,0 % vs. 2,3 % (2,1 vs. 1,6 příhod/100 PY) ve skupině s vadadustatem, respektive ve skupině s darbepoetinem alfa.

Informace o kardiovaskulárním riziku a riziku úmrtí a tromboembolii viz body 4.4 a 5.1.

Zvýšené hladiny jaterních enzymů a zvýšená hladina bilirubinu v krvi

Hepatocelulární poškození připisované přípravku Vafseo bylo hlášeno vzácně (u méně než 0,2 % pacientů). Většina příhod byla nezávažná, asymptomatická a odezněla po ukončení léčby přípravkem Vafseo. Doba do nástupu příhod byla obvykle během prvních 3 měsíců léčby. Abnormální výsledky testů jaterních enzymů: zvýšené sérové hladiny ALT (3 x ULN), AST (3 x ULN), a bilirubinu (2 x ULN) byly pozorovány u 1,8 %, 1,4 %, respektive 0,3 % pacientů léčených přípravkem Vafseo. V klinickém hodnocení se u pacienta s NDD-CKD vyskytla jedna závažná nežádoucí příhoda hepatocelulárního poškození se žloutenkou, která se objevila přibližně 8 týdnů po zahájení léčby přípravkem Vafseo. Tento případ byl multifaktoriální a odezněl po vysazení přípravku Vafseo a dalších souběžně podávaných léčivých přípravků. Tento jediný případ nesplňoval kritéria Hyova zákona kvůli výrazně zvýšené hladině alkalické fosfatázy (alkaline phosphatase, ALP), která předcházela zvýšení hladin bilirubinu, což ukazuje na cholestázu jako faktor přispívající ke zvýšení hladiny bilirubinu.

Křeče

U pacientů s DD-CKD se křeče vyskytovaly v 1,6 % (1,1 pacientů s příhodami / 100 pacientoroků expozice) ve skupině s vadadustatem a 1,6 % (1,3 pacientů s příhodami / 100 pacientoroků expozice) ve skupině s darbopoetinem alfa (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Předávkování vadadustatem může vést k rozšíření farmakologických účinků, jako je zvýšení hladiny Hb a sekundární polycytemie. Příznaky předávkování vadadustatem mají být řešeny podle klinické potřeby (např. snížením dávky přípravku Vafseo nebo ukončením léčby), mají být pečlivě sledovány a léčeny dle klinické indikace. Přibližně 16 % dávky vadadustatu se odstraní dialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antianemika, jiná antianemika, ATC kód: B03XA08

Mechanismus účinku

Vadadustat je inhibitor prolylhydroxylázy hypoxií indukovatelného faktoru, který vede ke zvýšení buněčných hladin hypoxií indukovatelného faktoru, čímž stimuluje endogenní produkci erytropoetinu (EPO), zvyšuje mobilizaci železa a červených krvinek, což má za následek postupné zvyšování hladiny Hb (viz obrázky 1 a 2).

Elektrofyziologie srdce

Vadadustat nezpůsobil po dávce 600 mg a 1 200 mg u zdravých osob žádné klinicky významné prodloužení intervalu QTc.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost vadadustatu podávaného jednou denně za účelem léčby anémie dospělým pacientům s CKD byly zkoumány ve srovnání s darbepoetinem alfa ve dvou globálních multicentrických, randomizovaných, aktivně kontrolovaných, non-inferiorních, otevřených studiích u DD pacientů.

Populace pacientů s DD-CKD pro podávání přípravku Vafseo byla ve věku 19 až 93 let, 55,9 % byli muži a podíl bělošských, hispánských, černošských (včetně Afroameričanů) a asijských pacientů byl 64,5 %, 38,5 %, 24,1 % a 4,5 %, v uvedeném pořadí.

V obou studiích byla potvrzena non-inferiorita vadadustatu vůči darbepoetinu alfa, pokud dolní hranice 95 % CI pro rozdíl v odhadované průměrné změně průměrné hladiny Hb oproti výchozí hodnotě v obou léčebných skupinách byla větší než předem specifikované rozpětí non-inferiority -0,75 g/dl.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k podávání přípravku Vafseo s počáteční dávkou 300 mg jednou denně nebo darbepoetinu alfa podávaného subkutánně nebo intravenózně podle informace na předpisu po dobu 52 týdnů za účelem hodnocení cílových parametrů účinnosti. Přípravek Vafseo byl titrován v navýšeních/sníženích po 150 mg až do 600 mg, aby bylo dosaženo cílové hodnoty hladiny Hb pacienta. Po 52 týdnech byla pacientům nadále podávána studijní léčba za účelem posouzení dlouhodobé bezpečnosti až do dosažení cílových parametrů významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular event, MACE). Primárním cílovým parametrem účinnosti pro každou studii byl rozdíl v průměrné změně hladiny Hb oproti výchozí hodnotě do období primárního hodnocení (24. týden až 36. týden). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti byl rozdíl v průměrné změně hladiny Hb od výchozí hodnoty do období sekundárního hodnocení (40. týden až 52. týden). Primárním cílovým parametrem bezpečnosti byla doba do prvního MACE. MACE byla definována jako úmrtí z jakýchkoli příčin, nefatální infarkt myokardu (myocardial infarction, MI) a nefatální cévní mozková příhoda.

Léčba anémie

Dvě studie INNO₂VATE 1 a INNO₂VATE 2 byly provedeny u dospělých pacientů s DD-CKD s výchozími hladinami Hb mezi 8,0 až 11,0 g/dl ve Spojených státech (USA) a 9,0 až 12,0 g/dl mimo USA. Studie INNO₂VATE 1 zahrnovala pacienty s incidentní DD-CKD, kteří zahájili dialýzu do 16 týdnů od zahájení účasti ve studii a kteří předtím nebyli léčeni erytropoézu stimulujícími látkami (ESA), užívali ESA omezeně nebo byli na udržovací léčbě ESA. Do studie INNO₂VATE 2 byli zařazeni pacienti na chronické udržovací dialýze po dobu delší než 12 týdnů, kteří přešli z předchozí léčby ESA. V obou studiích dosáhl přípravek Vafseo primárního cílového parametru hladiny Hb podle předem definovaného rozpětí noninferiority (0,75 g/dl). Výsledky primárních a sekundárních cílových parametrů účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Průběh hladin Hb během léčby v jednotlivých studiích je uveden na obrázku 1 a na obrázku 2.

Tabulka 4: Studie INNO₂VATE

CI: interval spolehlivosti (confidence interval); LSM: průměr počítaný metodou nejmenších čtverců (least squares mean); SD: směrodatná odchylka (standard deviation)

Obrázek 1: Průměrná (+/-SD) změna hladiny Hb (g/dl) od výchozí hodnoty s korekcí INNO₂VATE 1

Obrázek 2: Průměrná (+/-SD) změna hladiny Hb (g/dl) od výchozí hodnoty s konverzí INNO2VATE 2

Výsledky týkající se kardiovaskulárního systému

Incidence významných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular events, MACE) byla hodnocena v rámci dlouhodobého hodnocení bezpečnosti ve dvou globálních studiích účinnosti u pacientů DD-CKD. Přípravek Vafseo splnil kombinovaný primární cílový parametr bezpečnosti definovaný jako non-inferiorita přípravku Vafseo vůči darbepoetinu alfa v době do výskytu MACE pro globální studovanou populaci (hranice 1,3 NI [HR (95 % CI) byla 0,96 (0,83; 1,11)] (viz tabulka 5).

Tabulka 5: Analýza* kombinovaného 3-bodového MACE a jednotlivých kardiovaskulárních cílových parametrů ve studiích INNO₂VATE

*Analýzy MACE se uskutečnily u randomizovaných subjektů, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijní léčby.

CI: interval spolehlivosti; MACE: významné nežádoucí kardiovaskulární příhody.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Vafseo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu anémie spojené s chronickými poruchami (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Vadadustat se rychle vstřebává po jednorázovém i opakovaném perorálním podání. Medián doby dosažení maximálních plazmatických koncentrací (T_max) je přibližně 2 až 3 hodiny.

Po opakovaném podávání u zdravých subjektů nebyla pozorována žádná významná akumulace.

Přípravek Vafseo může být podáván s jídlem nebo bez jídla. Podání 450 mg tablety přípravku Vafseo se standardním jídlem s vysokým obsahem tuku snížilo C_max o 27 % a snížilo AUC o 6 % ve srovnání se stavy nalačno.

Distribuce

Vadadustat je do vysoké míry vázán na bílkoviny (99,5 % a více v lidské plazmě). Průměrný poměr krve k plazmě byl menší než 1 (0,50 až 0,55), což naznačuje minimální sekvestraci do červených krvinek (red blood cells, RBC). U pacientů s CKD byl zdánlivý distribuční objem (Vd/F) 11,6 l.

Biotransformace

Vadadustat je primárně metabolizován přímou glukuronidací pomocí enzymů UDP-glukuronosyltransferázy (UGT) na O-glukuronidové konjugáty. Hlavní metabolit je vadadustat-O-glukuronid (15 % AUC plazmatické radioaktivity). Vedlejším metabolitem je vadadustat acylglukuronid (0,047 % celkové radioaktivity v plazmě). Metabolity vadadustatu nejsou aktivní.

Eliminace

Poločas vadadustatu u pacientů s DD-CKD byl 9,2 hodiny. Po podání jednorázové perorální dávky radioaktivně značeného vadadustatu 650 mg zdravým dospělým bylo 85,9 % dávky obnoveno (58,9 % v moči a 26,9 % ve stolici). Vylučování vadadustatu (v nezměněné formě) bylo méně než 1 % v moči a přibližně 9 % ve stolici.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin

Expozice vadadustatu u pacientů s DD-CKD byla přibližně 2násobně vyšší ve srovnání se zdravými osobami. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice (C_max, AUC nebo střední poločas) při podávání přípravku Vafseo 4 hodiny před dialýzou nebo 2 hodiny po dialýze.

Porucha funkce jater

Středně těžká porucha funkce jater (třída B podle Childa-Pugha) neměla významný vliv na AUC nebo C_max vadadustatu v porovnání se zdravými subjekty. Poločas a zdánlivá celková tělesná clearance vadadustatu byly srovnatelné u subjektů s normální funkcí jater a subjektů se středně zhoršenou funkcí jater. Vadadustat nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C podle Childa-Pugha).

Věk, pohlaví, rasa a tělesná hmotnost

Populační farmakokinetická analýza nenaznačila žádný klinicky významný vliv věku (19 let až 104 let), pohlaví, rasy nebo tělesné hmotnosti (47 kg až 118 kg) na farmakokinetiku vadadustatu.

Analýza citlivosti při krajních hodnotách tělesné hmotnosi (30,1 až 204 kg) prokázala, že algoritmus titrace dávky vedl k předpokládaným hladinám Hb na hranici předem definovaného okna 10 až 12 g/dl Proto se pro krajní hodnoty tělesné hmotnosti nenavrhuje žádná úprava dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických hodnoceních byla pozorována úmrtí u myší, potkanů, králíků a psů, v důsledku přehnaných farmakologických účinků, jako je polycytemie a hyperviskozita krve, vedoucí k trombóze a infarktu orgánů při dávkách, které byly klinicky relevantní (od násobků expozice 0,04 až po maximální doporučenou terapeutickou dávku 600 mg).

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné další zvláštní riziko pro člověka.

Vadadustat nebyl teratogenní ani u potkanů, ani u králíků až do nejvyšší testované dávky (160 mg/kg/den, respektive 50 mg/kg/den), což odpovídá 1,7násobku, respektive 0,16násobku expozice u člověka při dávce 600 mg (na základě AUC u pacientů s NDD-CDK) březím samicím. Účinky na vývoj byly zaznamenány pouze u potkanů při dávkách odpovídajících 1,7násobku expozice u člověka při dávce 600 mg; byly charakterizovány jako pokles tělesné hmotnosti plodu a zvýšený výskyt snížené osifikace skeletu, přičemž oba tyto jevy byly považovány za sekundární v souvislosti s poklesem tělesné hmotnosti a spotřeby potravy u březích samic. Ve studii stanovující dávku na potkanech však při dávkách, které způsobily významnou toxicitu pro matku, došlo ke zvýšení postimplantačních ztrát při ≥ 120 mg/kg/den a snížení tělesné hmotnosti plodu při 240 mg/kg/den, ale bez teratogenity.

Vadadustat byl u potkanů vylučován do mléka s poměrem hladin v mléce ku hladinám v plazmě až 14,49.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza (E 460)

Sodná sůl karboxymethylškrobu

Hypromelóza (E 464)

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Magnesium-stearát

Potah tablety

Polyvinylalkohol (E 1203)

Makrogol (E 1521)

Mastek (E 553b)

Oxid titaničitý (E 171)

Žlutý oxid železitý (E 172) (Vafseo 300 mg potahované tablety) Červený oxid železitý (E 172) (Vafseo 450 mg potahované tablety) Černý oxid železitý (E 172) (Vafseo 450 mg potahované tablety)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

5 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Vafseo 150 mg potahované tablety

28 tablet ve 2 blistrech z PVC/hliníkové fólie se 14 × 150 mg potahovanými tabletami 98 tablet v 7 blistrech z PVC/hliníkové fólie se 14 × 150 mg potahovanými tabletami

Vafseo 300 mg potahované tablety

28 tablet ve 2 blistrech z PVC/hliníkové fólie se 14 × 300 mg potahovanými tabletami 98 tablet v 7 blistrech z PVC/hliníkové fólie se 14 × 300 mg potahovanými tabletami

Vafseo 450 mg potahované tablety

28 tablet ve 2 blistrech z PVC/hliníkové fólie se 14 × 450 mg potahovanými tabletami 98 tablet v 7 blistrech z PVC/hliníkové fólie se 14 × 450 mg potahovanými tabletami

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG Kuhloweg 37

D-58638 Iserlohn

Německo

tel.+49 2371 937-0

fax +49 2371 937-106

info@medice.de

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1725/001

EU/1/23/1725/002

EU/1/23/1725/003

EU/1/23/1725/004

EU/1/23/1725/005

EU/1/23/1725/006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. dubna 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.