Tolvaptan STADA – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tolvaptan STADA 15 mg tablety

Tolvaptan STADA 30 mg tablety

Tolvaptan STADA 15 mg + 45 mg tablety

Tolvaptan STADA 30 mg + 60 mg tablety

Tolvaptan STADA 30 mg + 90 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tolvaptan STADA 15 mg tablety

Jedna tableta obsahuje 15 mg tolvaptanu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna 15mg tableta obsahuje přibližně 38 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Tolvaptan STADA 30 mg tablety

Jedna tableta obsahuje 30 mg tolvaptanu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna 30mg tableta obsahuje přibližně 77 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Tolvaptan STADA 45 mg tablety

Jedna tableta obsahuje 45 mg tolvaptanu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna 45mg tableta obsahuje přibližně 115 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Tolvaptan STADA 60 mg tablety

Jedna tableta obsahuje 60 mg tolvaptanu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna 60mg tableta obsahuje přibližně 153 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Tolvaptan STADA 90 mg tablety

Jedna tableta obsahuje 90 mg tolvaptanu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna 90mg tableta obsahuje přibližně 230 mg laktózy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tolvaptan STADA 15 mg tablety

Bílé až téměř bílé, trojúhelníkové (hlavní osa: 6 mm, vedlejší osa: 6 mm) tablety, na jedné straně vyraženo „C6“.

Tolvaptan STADA 30 mg tablety

Bílé až téměř bílé, kulaté (průměr: 8 mm) tablety, na jedné straně vyraženo „C7“.

Tolvaptan STADA 45 mg tablety

Bílé až téměř bílé, čtvercové (délka strany: 9 mm) tablety, na jedné straně vyraženo „C8“.

Tolvaptan STADA 60 mg tablety

Bílé až téměř bílé, soudkovité (hlavní osa: 11 mm, vedlejší osa: 7 mm) tablety, na jedné straně vyraženo „C9“.

Tolvaptan STADA 90 mg tablety

Bílé až téměř bílé, pětiúhelníkové (hlavní osa: 11 mm, vedlejší osa: 12 mm) tablety, na jedné straně vyraženo „C10“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tolvaptan STADA je indikován ke zpomalení progrese vzniku cyst a renální insuficience při polycystické chorobě ledvin autozomálně dominantního typu (PCHLAD) u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin (Chronic Kidney Disease, CKD) 1. až 4 stádia při zahájení léčby, kdy je prokázána rychlá progrese onemocnění (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu tolvaptanem musí zahájit a její průběh dozorovat lékaři se zkušenostmi s léčbou PCHLAD, kteří plně chápou rizika léčby tolvaptanem včetně jaterní toxicity a požadavků na sledování (viz bod 4.4).

Dávkování

Tolvaptan STADA se podává dvakrát denně v režimech rozděleného dávkování 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg nebo 90 mg + 30 mg. Ranní dávku je nutné užít nejméně 30 minut před snídaní. Druhá dávka se může užívat s jídlem nebo bez jídla. Podle těchto režimů rozděleného dávkování jsou celkové denní dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg.

Titrace dávky

Výchozí dávka je 60 mg tolvaptanu za den v režimu rozdělené dávky 45 mg + 15 mg (45 mg se užívá po probuzení a před snídaní a 15 mg se užívá o 8 hodin později). Výchozí dávku titrujte směrem nahoru do režimu rozdělené dávky 90 mg tolvaptanu (60 mg + 30 mg) denně a pak do cílového režimu rozdělené dávky 120 mg tolvaptanu (90 mg + 30 mg) denně, pokud bude snášena, nejméně s týdenními intervaly mezi titracemi. Titrování dávky se musí provádět opatrně, aby se zajistilo, že vysoké dávky nebudou špatně snášeny během nadměrně rychlé titrace nahoru. Pacienti mohou titrovat směrem dolů na nižší dávky na základě snášenlivosti. Pacienti se musí udržovat na nejvyšší snesitelné dávce tolvaptanu.

Cílem titrace dávky je zablokovat co nejúplněji a co nejdůsledněji aktivitu vazopresinu na renálním receptoru V2 za současného udržování přijatelné rovnováhy tekutin (viz bod 4.4).

Měření osmolality moči se doporučuje pro sledování adekvátnosti inhibice vazopresinu. Periodické sledování osmolality plazmy nebo sérového sodíku (pro výpočet osmolality plazmy) a/nebo tělesné hmotnosti je nutné vzít v úvahu pro sledování rizika dehydratace po akvaretických účincích tolvaptanu v případě nedostatečného příjmu vody pacientem.

Bezpečnost a účinnost přípravku Tolvaptan STADA v 5. stupni CKD nebyla způsobem zkoumána, a proto je zapotřebí léčbu tolvaptanem vysadit v případě, že selhání ledvin postoupí do 5. stupně CKD (viz bod 4.4).

Léčba se musí přerušit, pokud je omezena schopnost pít nebo přístup k vodě (viz bod 4.4).

Tolvaptan se nesmí užívat s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5). Pacienti musí být poučeni, aby pili dostatečné množství vody nebo jiných vodných tekutin (viz bod 4.4).

Úprava dávky u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A

U pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A (viz bod 4.5) se dávky tolvaptanu musí snížit následovně:

Úprava dávky u pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A

U pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A se dávky tolvaptanu musí snížit následovně:

Další snížení se musí zvážit v případě, že pacienti nedokáží snášet snížené dávky tolvaptanu.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Vyšší věk nemá žádný vliv na koncentrace tolvaptanu v plazmě. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti tolvaptanu u pacientů s PCHLAD starších 55 let (viz bod 5.1).

Porucha funkce ledvin

Tolvaptan je kontraindikován u anurických pacientů (viz bod 4.3).

U pacientů s poruchou funkce ledvin se úprava dávky nevyžaduje.

U subjektů hodnocení s ukazateli glomerulární filtrace <10 ml/min nebo u pacientů podstupujících dialýzu nebyla prováděna žádná klinická studie. Riziko poškození jater u pacientů se závažně sníženou funkcí ledvin (tj. odhadovanou mírou glomerulární filtrace (Estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR) <20) může být zvýšené, proto je nutné tyto pacienty pečlivě sledovat z hlediska jaterní toxicity. Údaje o pacientech s CKD časného stadia 4 jsou omezenější než ze stadií 1, 2 nebo 3 (viz bod 5.1). Jsou k dispozici omezené údaje o pacientech s CKD pozdního stadia 4 (eGFR <25 ml/min/1,73 m²). Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s CKD stadia 5. Tolvaptan je třeba vysadit, pokud renální nedostatečnost progreduje do stadia 5 (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se musí pečlivě zvážit přínosy a rizika léčby přípravkem Tolvaptan STADA. Pacienty je nutno pečlivě léčit a pravidelně se musí sledovat hladiny jaterních enzymů (viz bod 4.4).

Přípravek Tolvaptan STADA je kontraindikován u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů a/nebo známkami či příznaky poruchy jater před zahájením léčby, kteří splňují požadavky na trvalé vysazení tolvaptanu (viz body 4.3 a 4.4).

U pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce jater (třídy A a B dle Childa a Pugha) není úpravy dávky zapotřebí.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost tolvaptanu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Tolvaptan se v pediatrické věkové skupině nedoporučuje.

Způsob podání

Perorální podání.

Tablety se musí polykat bez žvýkání a zapít sklenicí vody.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo benzazepin, případně deriváty benzazepinu (viz bod 4.4).
• Zvýšené hodnoty jaterních enzymů a/nebo známky či příznaky poruchy jater před zahájením léčby, které splňují požadavky na trvalé vysazení tolvaptanu (viz bod 4.4).
• Anurie.
• Hypovolemie.
• Hypernatremie.
• Pacienti, kteří nedokáží vnímat či reagovat na žízeň.
• Těhotenství (viz bod 4.6).
• Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jaterní toxicita na podkladě idiosynkratické reakce

Tolvaptan byl spojován s idiosynkratickými zvýšeními alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (ALT a AST) v krvi s málo častými případy souběžného zvýšení celkového bilirubinu (BT).

Po uvedení tolvaptanu na trh bylo při léčbě PCHLAD hlášeno akutní jaterní selhání vyžadující transplantaci jater.

V dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s PCHLAD byla doba nástupu hepatocelulární poruchy (zvýšení ALT >3 × ULN [Upper Limit of Normal]) v rozmezí od 3 do 14 měsíců po zahájení léčby a tyto nárůsty byly reverzibilní, kdy se ALT vrátila na úroveň <3 × ULN během 1 až 4 měsíců. Přestože tato souběžná zvýšení byla při neprodleném vysazení tolvaptanu vratná, představují možnost závažné poruchy funkce jater. Podobné změny u jiných léčivých přípravků byly spojovány s možností způsobit nevratné a potenciálně život ohrožující poruchy funkce jater (viz bod 4.8).

Předepisující lékaři musí plně dodržovat níže uvedená bezpečnostní opatření.

Aby se zmírnilo riziko významné a/nebo nezvratné poruchy jater, je nutné před zahájením podávání tolvaptanu zkontrolovat jaterní aminotransferázy a bilirubin v krvi; měření se průběžně provádí měsíčně po dobu 18 měsíců a poté v pravidelných 3měsíčních intervalech. Doporučuje se souběžné sledování příznaků, které mohou indikovat poruchu funkce jater (jako je únava, anorexie, nauzea, dyskomfort v pravé horní části břicha, zvracení, horečka, vyrážka, pruritus, tmavá moč nebo žloutenka).

Pokud pacient před zahájením léčby vykazuje abnormální hladiny ALT, AST nebo BT, které splňují kritéria pro permanentní vysazení (viz níže), podávání tolvaptanu je kontraindikováno (viz bod 4.3). V případě abnormálních výchozích hladin pod limity pro trvalé vysazení, je možné léčbu zahájit pouze v případě, že potenciální prospěch z léčby převáží nad potenciálními riziky a testování funkce jater musí pokračovat s vyšší frekvencí. Doporučuje se odborná konzultace s hepatologem.

Během prvních 18 měsíců léčby lze tolvaptan poskytnout pouze pacientům, jejichž lékař stanovil, že funkce jater podporuje pokračující léčbu.

Při nástupu známek nebo příznaků odpovídajících poruše funkce jater nebo při zjištění abnormálního a klinicky významného zvýšení ALT nebo AST během léčby je nutné musí podávání tolvaptanu neprodleně přerušit a musí se co nejdříve zopakovat testy včetně stanovení ALT, AST, BT a alkalické fosfatázy (AP), jakmile to jen bude možné (ideálně během 48 hodin až 72 hodin). Testování musí pokračovat se zvýšenou frekvencí, dokud se příznaky/známky/laboratorní abnormality nestabilizují nebo nevyřeší; pak lze podávání tolvaptanu znovu zahájit.

Současná klinická praxe naznačuje, že léčba tolvaptanem se má přerušit po potvrzení udržované nebo narůstající hladiny aminotransferáz a trvale vysadit, pokud přetrvávají významné nárůsty a/nebo klinické příznaky poruchy jater.

Doporučené pokyny pro trvalé vysazení zahrnují:

• ALT nebo AST >8krát ULN
• ALT nebo AST >5krát ULN přetrvávající déle než 2 týdny
• ALT nebo AST >3krát ULN a (BT >2krát ULN nebo mezinárodní normalizovaný poměr [International Normalised Ratio, INR] >1,5)
• ALT nebo AST >3krát ULN s přetrvávajícími příznaky poruchy jater uvedenými výše.

Pokud hladiny ALT a AST zůstanou pod 3násobkem ULN, může být léčba tolvaptanem opatrně obnovena, s častým sledováním při stejných nebo nižších dávkách, protože hladiny aminotransferáz se u některých pacientů při pokračující léčbě mohou stabilizovat.

Přístup k vodě

Tolvaptan může způsobit nežádoucí účinky týkající se ztráty vody, jako jsou žízeň, polyurie, nykturie a polakisurie (viz bod 4.8). Proto musí mít pacienti přístup k vodě (nebo jiným vodným tekutinám) a mít možnost vypít dostatečná množství těchto tekutin (viz bod 4.2). Pacienti musí být poučeni, aby pili vodu nebo jiné vodné tekutiny při první známce žízně, aby nedošlo k nadměrné žízni či dehydrataci.

Navíc musí pacienti vypít 1 až 2 sklenice tekutiny před usnutím, bez ohledu na vnímání žízně, a doplňovat tekutiny přes noc při každé epizodě nykturie.

Dehydratace

Objemový stav se musí u pacientů užívajících tolvaptan sledovat, protože léčba tolvaptanem může vést k závažné dehydrataci, což znamená rizikový faktor pro renální dysfunkci. Doporučuje se zajistit přesné monitorování tělesné hmotnosti. Její postupný pokles by mohl být časným signálem rostoucí dehydratace. Pokud bude dehydratace patrná, je třeba přijmout odpovídající opatření, která mohou zahrnovat i nezbytné přerušení nebo snížení dávky tolvaptanu a zvýšení příjmu tekutin. Zvláštní pozornost je nutné věnovat pacientům s onemocněními, která zhoršují vhodný příjem tekutin nebo pacientům, kteří jsou ve zvýšené míře ohrožení ztrátou vody, např. v případě zvracení nebo průjmu.

Obstrukce odtoku moči

Odtok moči musí být zajištěn. Pacienti s částečnou obstrukcí odtoku moči, například pacienti s hypertrofií prostaty nebo zhoršením mikce, mají zvýšené riziko vzniku akutní retence.

Rovnováha tekutin a elektrolytů

U všech pacientů se musí sledovat stav tekutin a elektrolytů. Podávání tolvaptanu vyvolává silnou akvarézu a může způsobit dehydrataci, dále zvyšuje obsah sodíku v séru (viz bod 4.8) a je kontraindikováno u pacientů s hypernatremií (viz bod 4.3). Proto se před zahájením léčby tolvaptanem a po ní musí vyšetřit sérový kreatinin, elektrolyty a příznaky nerovnováhy elektrolytů (např. závratě, mdloby, palpitace, zmatenost, slabost, nestabilita chůze, hyperreflexie, křeče, koma) a sledovat, zda nedochází k dehydrataci.

Během dlouhodobé léčby se musí elektrolyty sledovat nejméně jednou za tři měsíce.

Abnormální hodnoty sodíku v séru

Před zahájením léčby tolvaptanem se musí korigovat již dříve existující sodíkové abnormality (hyponatremie nebo hypernatremie).

Anafylaxe

Po uvedení přípravku na trh byla po podání tolvaptanu velmi vzácně hlášena anafylaxe (včetně anafylaktického šoku a generalizované vyrážky). Tento typ reakce se vyskytl po prvním podání tolvaptanu. Pacienti musí být během léčby pečlivě monitorováni. U pacientů se známými hypersenzitivními reakcemi na benzazepiny nebo deriváty benzazepinu (např. benazepril, konivaptan, fenoldopam-mesilát nebo mirtazapin) může existovat riziko hypersenzitivní reakce na tolvaptan (viz bod 4.3).

Pokud se vyskytne anafylaktická reakce nebo jiné závažné alergické reakce, podávání tolvaptanu se musí okamžitě ukončit a musí se zahájit příslušná léčba. Protože je hypersenzitivita kontraindikací (viz bod 4.3), léčba se nikdy nesmí znovu zahájit po anafylaktické reakci nebo jiných závažných alergických reakcích.

Diabetes mellitus

Diabetici se zvýšenou koncentrací glukózy (např. nad 300 mg/dl) mohou trpět i pseudohyponatremií. Toto onemocnění se před léčbou tolvaptanem a po ní musí vyloučit.

Tolvaptan může způsobit hyperglykemii (viz bod 4.8). Proto se musí diabetici užívající tolvaptan léčit opatrně. Zvláště to platí u pacientů s neadekvátně kontrolovaným diabetem II. typu.

Zvýšení obsahu kyseliny močové

Známým účinkem tolvaptanu je snížená clearance kyseliny močové ledvinami. Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii pacientů s PCHLAD bylo hlášeno potenciálně klinicky významné zvýšení kyseliny močové (o více než 10 mg/dl) ve větší míře u pacientů s tolvaptanem (6,2 %) v porovnání s pacienty léčenými placebem (1,7 %). Nežádoucí účinky v podobě dny byly hlášeny častěji u pacientů léčených tolvaptanem (28/961; 2,9 ) než u pacientů užívajících placebo (7/483; 1,4 %). Navíc bylo ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii hlášeno zvýšené používání allopurinolu a jiných léčivých přípravků používaných k léčbě dny. Účinky na sérovou kyselinu močovou lze připsat na vrub reverzibilním renálním hemodynamickým změnám, které nastávají jako odpověď na účinky tolvaptanu na osmolalitu moči a mohou být klinicky relevantní. Příhody zvýšeného obsahu kyseliny močové a/nebo dny však nebyly závažné a ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii nevedly k přerušení léčby. Před zahájením léčby tolvaptanem je nutné vyhodnotit koncentrace kyseliny močové a podle potřeby rovněž i během léčby na základě příznaků.

Účinek tolvaptanu na rychlost glomerulární filtrace (GFR)

V klinických studiích PCHLAD bylo pozorováno reverzibilní snížení GFR při zahájení léčby tolvaptanem.

Chronické onemocnění ledvin

Omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti tolvaptanu jsou k dispozici od pacientů s CKD pozdního stadia 4 (eGFR <25 ml/min/1,73 m²). Nejsou k dispozici žádné údaje od pacientů s CKD stadia 5. Tolvaptan je třeba vysadit, pokud renální nedostatečnost progreduje do stadia 5.

Laktóza

Přípravek Tolvaptan STADA obsahuje laktózu jako pomocnou látku. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku tolvaptanu

Inhibitory CYP3A

Souběžné používání léčivých přípravků, které jsou středně silnými inhibitory CYP3A (např. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, krizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) nebo silnými inhibitory CYP3A (např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klarithromycin), zvyšuje expozici účinkům tolvaptanu.

Současné podávání tolvaptanu a ketokonazolu vedlo ke zvýšení plochy pod křivkou koncentrace v čase (Area Under Curve, AUC) o 440 % a ke zvýšení maximální pozorované koncentrace tolvaptanu v plazmě (C_max) o 248 %.

Podávání tolvaptanu s flukonazolem, středně silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo AUC tolvaptanu o 200 % a jeho C_max o 80 %.

Současné podávání tolvaptanu s grapefruitovou šťávou, středně silným až silným inhibitorem CYP3A, vedlo ke zdvojnásobení vrcholových koncentraci tolvaptanu (C_max).

Snížení dávky tolvaptanu se doporučuje u pacientů během užívání středně silných až silných inhibitorů CYP3A (viz bod 4.2). Pacienti užívající středně silné či silné inhibitory CYP3A musí být léčeni s opatrností, zvláště v případě, kdy se inhibitory užívají častěji než jednou denně.

Induktory CYP3A

Souběžné užívání léčivých přípravků, které jsou silnými induktory CYP3A (např. rifampicin) sníží expozici účinkům tolvaptanu a jeho účinnost. Současné podávání tolvaptanu s rifampicinem snižuje C_max a AUC tolvaptanu přibližně o 85 %. Proto je nutné zabránit souběžnému podávání tolvaptanu se silnými induktory CYP3A (např. rifampicinem, rifabutinem, rifapentinem, fenytoinem, karbamazepinem a třezalkou tečkovanou).

Současné podávání s jinými léčivými přípravky, které zvyšují sérovou hladinu sodíku

Z kontrolovaných klinických studií nejsou žádné zkušenosti týkající se současného podávání tolvaptanu a hypertonického roztoku chloridu sodného, perorálně podávaných sodíkových preparátů a jiných přípravků zvyšujících sérovou hladinu sodíku. Sérovou hladinu sodíku mohou zvyšovat i léčivé přípravky s vysokým obsahem sodíku, například šumivé formy analgetik a některé přípravky proti dyspepsii, které obsahují sodík. Současné podávání tolvaptanu s léčivými přípravky zvyšujícími sérovou hladinu sodíku může mít za následek zvýšené riziko hypernatremie (viz bod 4.4), a proto se nedoporučuje.

Diuretika

U PCHLAD v kombinaci s diuretiky nebyl tolvaptan rozsáhle studován. I když se nezdá, že by souběžné užívání tolvaptanu a kličkových a thiazidových diuretik mělo synergické nebo aditivní účinky, každá kategorie těchto přípravků má potenciál vyvolat závažnou dehydrataci, která je rizikovým faktorem renální dysfunkce. Pokud je zjištěna dehydratace nebo renální dysfunkce, má se přikročit k opatřením, která mohou mimo jiné zahrnovat i nutnost snížit nebo přerušit podávání tolvaptanu a/nebo diuretik a zvýšit příjem tekutin. Musí se zhodnotit a řešit i jiné případné příčiny renální dysfunkce nebo dehydratace.

Vliv tolvaptanu na farmakokinetiku jiných léčivých látek

Substráty CYP3A

U zdravých subjektů nemá tolvaptan, substrát CYP3A, žádný dopad na koncentrace některých dalších substrátů CYP3A v plazmě (např. warfarin nebo amiodaron). Tolvaptan zvýšil plazmatické hladiny lovastatinu 1,3 až 1,5krát. I když toto zvýšení nemá žádnou klinickou relevanci, naznačuje, že tolvaptan může potenciálně zvýšit expozici vůči substrátům CYP3A4.

Substráty transportérů

Substráty P-glykoproteinu: Studie in-vitro naznačují, že je tolvaptan substrátem a kompetitivním inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp). Při souběžném podávání s více 60mg dávkami tolvaptanu jednou denně došlo ke zvýšení koncentrací digoxinu v ustáleném stavu (1,3krát u maximální pozorované koncentrace v plazmě [C_max] a 1,2krát u plochy pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase během intervalu dávkování [AUCτ]). Během léčby tolvaptanem musí proto být pacienti užívající digoxin nebo jiné úzce zaměřené terapeutické P-gp substráty (např. dabigatran) léčeni s opatrností a vyšetřeni ohledně nadměrných účinků.

OATP1B1/OAT3/BCRP a OCT1: Studie in-vitro naznačují, že tolvaptan nebo jeho oxobutyrický metabolit mohou potenciálně inhibovat transportéry OATP1B1, OAT3, BCRP a OCT1. Souběžné podávání tolvaptanu (90 mg) se substrátem BCRP rosuvastatinem (5 mg) zvýšilo C_max rosuvastatinu o 54 % a AUCt o 69 %. Pokud jsou současně s tolvaptanem podávány substráty BCRP (např. sulfasalazin), musí být pacienti léčeni s opatrností a vyšetřeni ohledně nadměrných účinků.

Podávání rosuvastatinu (substrátu OATP1B1) nebo furosemidu (substrát OAT3) zdravým osobám se zvýšenou plazmatickou hladinou metabolitu, kyseliny oxobutyrové (inhibitor OATP1B1 a OAT3), farmakokinetiku rosuvastatinu ani furosemidu významně nezměnilo. Statiny běžně podávané v pilotní studii fáze 3 s tolvaptanem (tj. rosuvastatin a pitavastatin) jsou substráty OATP1B1 nebo OATP1B3, avšak během uvedené studie nebyl při PCHLAD pozorován žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků tolvaptanu.

Pokud jsou současně s tolvaptanem podávány substráty OCT1 (např. metformin), musí být pacienti léčeni s opatrností a vyšetřeni ohledně nadměrných účinků těchto léčivých přípravků.

Diuretika nebo nediuretická antihypertenziva

V klinických studiích PCHLAD nebyl rutinně měřen krevní tlak ve stoje. Nelze proto vyloučit riziko ortostatické/posturální hypotenze kvůli farmakodynamické interakci s tolvaptanem.

Současné podávání s analogy vasopressinu

Tolvaptan kromě akvaretického účinku na ledviny blokuje cévní receptory V2 pro vasopressin, které se podílejí na uvolňování hemokoagulačních faktorů (např. von Willebrandův faktor) z endotelových buněk. Účinek analog vasopressinu (například desmopressinu), může proto být při současném podávání s tolvaptanem oslaben u pacientů, kteří tato analoga užívají k prevenci nebo kontrole krvácení. Podávání tolvaptanu s analogy vazopressinu se nedoporučuje.

Kouření a alkohol

Data týkající se kouření a alkoholu v anamnéze v klinických studiích PCHLAD jsou příliš omezená na to, aby bylo možné stanovit případné interakce kouření a alkoholu s účinností a bezpečností léčby PCHLAD tolvaptanem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání tolvaptanu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Tolvaptan STADA se nedoporučuje u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Tolvaptan STADA je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda se tolvaptan vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie na potkanech prokázaly vylučování tolvaptanu do mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Tolvaptan STADA je v období kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Studie na zvířatech prokázaly účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tolvaptan STADA má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení nebo používání strojů je nutné vzít v úvahu, že se mohou příležitostně vyskytnout závratě, astenie nebo únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Farmakodynamicky předpověditelnými a nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky jsou žízeň, polyurie, nykturie a polakisurie, které se vyskytují přibližně u 55 %, 38 %, 29 %, resp. 23 % pacientů v jednotlivých uvedených případech. Tolvaptan byl dále spojován s idiosynkratickými zvýšeními alaninaminotransferázy (ALT; 4,4 %) a aspartátaminotransferázy (AST; 3,1 %) v krvi s málo častými případy souběžného zvýšení celkového bilirubinu (BT; 0,2 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Incidence nežádoucích účinků (Adverse Drug Reactions, ADR) souvisejících s léčbou tolvaptanem jsou uvedeny v tabulce níže. Tabulka vychází z nežádoucích účinků hlášených během klinických studií a/nebo při užívání po uvedení přípravku na trh.

Všechny nežádoucí účinky (ADR) jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence; velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Frekvenci nežádoucích účinků hlášených během postmarketingového používání nelze určit, protože se odvozuje od spontánních hlášení. V důsledku toho je frekvence těchto nežádoucích účinků klasifikována jako „není známo”.

¹ pozorováno při léčbě PCHLAD tolvaptanem po jeho uvedení na trh. Transplantace jater byla nezbytná.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Laboratorní výsledky

Zvýšení hladiny ALT (o >3x horní hranice normálního pásma (ULN)) bylo pozorováno u 4,4 % (42/958) pacientů užívajících tolvaptan a 1,0 % (5/484) pacientů užívajících placebo, zatímco ke zvýšení hladiny AST (o >3x ULN) došlo u 3,1 % (30/958) pacientů s tolvaptanem a 0,8 % (4/484) pacientů s placebem, to vše v dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studii u pacientů s ADPKD. U dvou (2/957; 0,2 %) z těchto pacientů léčených tolvaptanem, a také u třetího pacienta z otevřeného prodloužení této studie, došlo ke zvýšení hladiny jaterních enzymů (o >3x ULN) současně s nárůstem BT (o >2x ULN).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky

případně na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 49/48

100 00 Praha 10

e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

4.9 Předávkování

Jednorázové perorální dávky až do 480 mg (4násobek maximální doporučené denní dávky) a vícečetné dávky až do 300 mg za den podávané po dobu 5 dnů zdravým dobrovolníkům během klinických studií byly dobře tolerované. Specifické antidotum intoxikace tolvaptanem není známo. Lze očekávat, že známky a příznaky akutního předávkování budou stejné jako u nadměrného farmakologického účinku: zvýšení sérové koncentrace sodíku, polyurie, žízeň a dehydratace/hypovolemie.

U potkanů nebo psů po jednorázových perorálních dávkách 2000 mg/kg (maximální snesitelná dávka) nebyla zaznamenána žádná mortalita. Jednorázová perorální dávka 2000 mg/kg byla smrtelná u myší a příznaky toxicity u dotčených myší zahrnovaly sníženou lokomotorickou aktivitu, vrávoravou chůzi, třes a hypotermii.

U pacientů s podezřením na předávkování tolvaptanem se doporučuje vyšetření vitálních funkcí, koncentrací elektrolytů, EKG a stavu tekutin. Vhodná náhrada vody a/nebo elektrolytů musí pokračovat, dokud akvaréza neodezní. Dialýza možná nebude při odstraňování tolvaptanu efektivní kvůli vysoké vazebné afinitě na lidský protein v plazmě (> 98 %).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: diuretika, antagonisté vasopressinu, ATC kód: C03XA01

Mechanismus účinku

Tolvaptan je antagonista vazopressinu, který specificky blokuje vazbu arginin vazopressinu (AVP) na receptorech V2 distálních částí nefronu. Afinita tolvaptanu k humánnímu V2-receptoru je 1,8krát vyšší než nativního AVP.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický efekt tolvaptanu byl posuzován u zdravých subjektů a u subjektů s PCHLAD napříč stadii CKD 1 až 4. Efekt na clearance volné vody a objem moči je průkazný u všech stadií CKD s menším absolutním efektem v pozdějších stadiích, který odpovídá klesajícímu počtu plně funkčních nefronů. Akutní redukce průměrného celkového objemu ledvin byla pozorována po 3týdenní léčbě u všech stadií CKD v rozsahu od −4,6 % u CKD stadia 1 do −1,9 % u CKD stadia 4.

Klinická účinnost a bezpečnost

Primární význam v klinickém programu vývoje tablet tolvaptanu v léčbě PCHLAD má samostatná pivotní, mezinárodní, randomizovaná, placebem kontrolovaná klinická studie fáze 3, ve které byla porovnána dlouhodobá bezpečnost a účinnost režimu perorální rozdělené dávky tolvaptanu (s titrací mezi 60 mg/den a 120 mg/den) s placebem u 1445 dospělých pacientů s PCHLAD.

Celkem bylo celosvětově provedeno 14 klinických studií s tolvaptanem s cílem podpořit indikaci PCHLAD, včetně 8 klinických studií v USA, 1 v Nizozemsku, 3 v Japonsku, 1 v Koreji a včetně mezinárodní pivotní klinické studie fáze 3.

Pivotní klinická studie fáze 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) zahrnovala subjekty ze 129 center v Severní a Jižní Americe, Japonsku, Evropě a dalších zemích. Primárním cílem této klinické studie bylo posoudit dlouhodobou účinnost tolvaptanu u PCHLAD pomocí rychlosti změny celkového objemu ledvin (TKV, normalizovaná hodnota v procentech) u subjektů léčených tolvaptanem a placebem. Do této klinické studie bylo randomizováno celkem 1445 dospělých pacientů (věk 18 až 50 let) s průkazem rychle progredujícího časného PCHLAD (splňujícího modifikovaná Ravinova kritéria, TKV ≥ 750 ml, odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min). Tito pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 na tolvaptan nebo placebo. Pacienti byli léčeni po dobu maximálně 3 let.

Skupiny na tolvaptanu (n = 961) a na placebu (n = 484) byly rovnoměrné s ohledem na pohlaví s růměrným věkem 39 let. Podle zařazovacích kritérií byli vybráni pacienti, kteří měli ve výchozím stavu průkaznou časnou progresi onemocnění. Při vstupu měli pacienti průměrnou odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR) 82 ml/min/1,73 m² (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration – CKD-EPI); 79 % mělo hypertenzi a průměrnou TKV 1692 ml (972 ml/m po korekci podle tělesné výšky). Přibližně 35 % subjektů mělo CKD stadia 1,48 % CKD stadia 2 a 17 % CKD stadia 3 (eGFRCKD-EPI). Tato kritéria byla vhodná pro obohacení populace klinické studie o pacienty, kteří měli rychlou progresi, nicméně analýzy podskupin založené na stratifikačních kritériích (věk, TKV, GFR, albuminurie, hypertenze) naznačily, že prediktorem rychlejší progrese onemocnění je přítomnost těchto rizikových faktorů v mladším věku.

Výsledky primárního cílového parametru, rychlosti změny TKV u pacientů randomizovaných na tolvaptan (normalizované jako procentuální hodnoty, %) vůči pacientům na placebu, byly vysoce statisticky signifikantní. Rychlost zvýšení TKV během 3 let byla signifikantně nižší u pacientů léčených tolvaptanem než u subjektů, které dostávaly placebo: 2,80 % za rok versus 5,51 % za rok, v uvedeném pořadí (poměr geometrického průměru 0,974; 95% CI 0,969 až 0,980; p < 0,0001).

Předem specifikované sekundární cílové parametry byly testovány sekvenčně. Klíčový sekundární kompozitní cílový parametr (progrese PCHLAD) byl čas do vícečetných událostí naznačujících progresi:

1. 1. Zhoršení funkce ledvin (definované jako perzistující [hodnocené minimálně během 2 týdnů] 25% redukce recipročního kreatininu v séru během léčby [od ukončení titrace do poslední návštěvy při léčbě])
2. 2. Medicínsky signifikantní bolest ledvin (definovaná jako bolest vyžadující předepsanou pracovní neschopnost, analgetika poslední záchrany, narkotika a antinociceptivní, radiologickou nebo chirurgickou intervenci)
3. 3. Zhoršení hypertenze
4. 4. Zhoršení albuminurie

Relativní počet událostí souvisejících s PCHLAD poklesl o 13,5 % u pacientů léčených tolvaptanem, (poměr rizika, 0,87; 95% CI, 0,78 až 0,97; p = 0,0095).

Výsledek klíčového sekundárního kompozitního cílového parametru lze primárně přisoudit účinku na zhoršení funkcí ledvin a medicínsky signifikantní bolesti ledvin. Události související s renálními funkcemi byly o 61,4 % méně pravděpodobné u tolvaptanu ve srovnání s placebem (poměr rizika, 0,39; 95% CI, 0,26 až 0,57; nominální hodnota p < 0,0001), zatímco události související s bolestí ledvin byly o 35,8 % méně pravděpodobné u pacientů léčených tolvaptanem (poměr rizika, 0,64; 95% CI, 0,47 až 0,89; nominální hodnota p = 0,007). Naproti tomu nebyl prokázán žádný efekt tolvaptanu na progresi hypertenze či albuminurie.

TEMPO 4:4 je otevřená návazná studie, do níž bylo zařazeno 871 absolventů studie TEMPO 3:4 ze 106 pracovišť ve 13 zemích. V této klinické studii byla ověřována bezpečnost, TKV a eGFR u pacientů léčených tolvaptanem 5 let (raná léčba) v porovnání s pacienty léčenými 3 roky placebem a další 2 roky tolvaptanem (opožděná léčba).

U primárního cílového parametru TKV nebylo přihlíženo k rozdílům (−1,7 %) mezi časnou a opožděnou léčbou ve změně po pěti letech léčení (předem stanovený práh statistické významnosti činil p = 0,3580). Trajektorie růstu TKV u obou skupin byla oproti placebu v prvních třech letech pomalejší, což signalizuje podobně příznivý účinek u obou skupin léčených tolvaptanem.

Analýza sekundárního cílového parametru ověřující přetrvání pozitivních účinků na funkci ledvin ukázala, že během otevřené léčby lze udržet hodnotu eGFR dosaženou na konci pivotní studie TEMPO 3:4 (3,01 až 3,34 ml/min/1,73 m², zjištěno na návazných kontrolách 1 a 2). Tento rozdíl byl zachován i v předem definované analýze mmRM (mixed effect model repeat measurement, mmRM), model smíšených efektů u opakovaného měření – 3,15 ml/min/1,73 m², 95% CI 1,462 - 4,836, p = 0,0003) a v analýzách citlivosti, do nichž byly projektovány hodnoty eGFR ze začátku léčby (2,64 ml/min/1,73 m², 95% CI 0,672 - 4,603, p = 0,0086). Tyto údaje naznačují, že tolvaptan může zpomalit zhoršování funkce ledvin a že tento přínos trvá po celou dobu léčby.

Dlouhodobé údaje nejsou v současnosti k dispozici, nelze tedy posoudit, zda dlouhodobá léčba tolvaptanem bude i nadále brzdit zhoršování funkce ledvin a mít vliv na klinické projevy PCHLAD, včetně oddálení terminálního onemocnění ledvin.

U většiny pacientů vstupujících do otevřené návazné studie (TEMPO 4:4) byla provedena genotypizace genů PKD1 a PKD2, výsledky však nejsou dosud známy.

Další 2 roky léčby tolvaptanem navíc znamenají celkem 5 let této léčby bez jakýchkoli nových bezpečnostních problémů.

Multicentrická, mezinárodní, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 s randomizovaným stažením s číslem 156-13-210 srovnávala účinnost a bezpečnost tolvaptanu (45 až 120 mg/denně) s placebem u pacientů schopných snášet tolvaptan během pětitýdenní titrace a období náběhu tolvaptanu. Studie využívala mechanismus randomizovaného stažení ke zvýšení procenta pacientů, kteří byli schopni snášet tolvaptan po dobu 5 týdnů, což bylo jednoduše zaslepené předrandomizační období sestávající z 2týdenního období titrace a 3týdenního období náběhu léčivého přípravku. Tento mechanismus byl využit k minimalizaci časného vyřazení pacientů a chybějících údajů v cílových parametrech studie.

Celkem 1370 pacientů (ve věku 18 let až 65 let) s CKD s eGFR od 25 do 65 ml/min/1,73 m², pokud jim bylo méně než 56 let; nebo s eGFR od 25 do 44 ml/min/1,73 m², a poklesem eGFR o >2,0 ml/min/1,73 m²/ročně, pokud jim bylo 56 let až 65 let, bylo randomizováno buďto k užívání tolvaptanu (n = 683), nebo placeba (n = 687) a bylo léčeno po dobu 12 měsíců.

Pro randomizované subjekty byla výchozí průměrná hodnota eGFR 41 ml/min/1,73 m² (CKD-EPI) a TKV (Total Kidney Volume, TKV) v anamnéze (k dispozici u 318 (23 %) subjektů) v průměrné hodnotě 2 026 ml. Přibližně 5 % mělo eGFR 60 ml/min/1,73 m²nebo vyšší (CKD stádium 2), 75 % nebo méně než 60 a vyšší než 30 ml/min/1,73 m² (CKD stádium 3) a 20 % méně než 30, ale více než 15 ml/min/1,73 m² (CKD stádium 4). CKD stádium 3 lze dále rozdělit na stádium 3a (eGFR 45 ml/min/1,73 m²až méně než 60 ml/min/1,73 m², u 30 % pacientů) a stádium 3b (eGFR v rozmezí 30-45 ml/min/1,73 m², u 45 % pacientů).

Primárním cílovým parametrem studie byla změna v eGFR od doby před léčbou do vyšetření po léčbě. U pacientů léčených tolvaptanem byl pokles eGFR výrazně menší než u pacientů s placebem (p < 0,0001). Léčebný rozdíl ve změně eGFR pozorovaný v této studii je 1,27 ml/min/1,73 m², což představuje 35% snížení změny u eGFR (resp. v průměru jejích nejmenších čtverců). Absolutní pokles činil 2,34 ml/min/1,73 m² ve skupině s tolvaptanem a −3,61 ml/min/1,73 m² ve skupině s placebem a byl pozorován během jednoho roku. Hlavním sekundárním cílovým parametrem bylo srovnání účinnosti léčby tolvaptanem a placebem ve zmírnění ročního poklesu eGFR ve všech měřených časových bodech klinické studie. Tyto údaje také prokázaly významný přínos tolvaptanu ve srovnání s placebem (p < 0,0001).

Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů u jednotlivých skupin pacientů v různých fázích chronického onemocnění ledvin přinesla podobné, konzistentně příznivé léčebné účinky oproti placebu, a to u pacientů ve fázi 2, 3a, 3b a v časné fázi 4 (eGFR 25 až 29 ml/min/1,73 m²) ve srovnání s počátkem léčby.

Analýza předem specifikovaných podskupin zjistila, že tolvaptan má menší účinek u pacientů starších 55 let, což je malá skupina se znatelně pomalejším poklesem eGFR.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím tolvaptan u jedné nebo více podskupin pediatrické populace trpící onemocněním s polycystickými ledvinami (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se tolvaptan rychle absorbuje a dosahuje vrcholových plazmatických koncentrací přibližně za 2 hodiny po dávce. Absolutní biologická dostupnost tolvaptanu je přibližně 56 %. Podání tolvaptanu společně s jídlem o vysokém obsahu tuků zvýšilo vrcholové koncentrace tolvaptanu až dvojnásobně, ale hodnoty AUC zůstaly nezměněny. I když klinický význam tohoto zjištění není znám, ranní dávka se musí užít nalačno, aby se minimalizovalo zbytečné riziko zvýšení maximální expozice (viz bod 4.2).

Distribuce

Po podání jednotlivých perorálních dávek ≥ 300 mg vrcholové plazmatické koncentrace vytvářejí plateau, nejspíše z důvodu saturace absorpce. Tolvaptan se reverzibilně váže na plazmatické proteiny (98 %).

Biotransformace

Tolvaptan se extenzivně metabolizuje v játrech a téměř výhradně pomocí CYP3A. Tolvaptan je slabým substrátem CYP3A4 a nezdá se, že by disponoval inhibiční aktivitou. Studie in vitro naznačily, že tolvaptan nemá žádnou inhibiční aktivitu pro CYP3A. V plazmě, moči a stolici bylo identifikováno 14 metabolitů; až na jeden byly rovněž metabolizovány prostřednictvím CYP3A. Pouze kyselina oxobutyrová je metabolit, který je přítomen ve větší míře, než je 10 % celkové plazmatické radioaktivity; všechny ostatní metabolity jsou přítomné v nižších koncentracích než tolvaptan. Metabolity tolvaptanu nepřispívají vůbec nebo pouze omezeně k farmakologickému účinku tolvaptanu; při srovnání s tolvaptanem metabolity nemají žádnou nebo pouze slabou antagonistickou aktivitu s ohledem na lidské V2 receptory. Terminální eliminační poločas je přibližně 8 hodin a rovnovážné koncentrace tolvaptanu jsou dosaženy po první dávce.

Eliminace

Méně než 1 % intaktní aktivní látky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Experimenty s radioaktivně značeným tolvaptanem demonstrovaly, že 40 % radioaktivity bylo nalezeno v moči a 59 % ve stolici, kde se nezměněný tolvaptan podílel na 32 % radioaktivity. V plazmě tvoří tolvaptan pouze menší komponentu (3 %).

Linearita/nelinearita

Po jednorázových perorálních dávkách hodnoty C_max vykazují zvyšování menší než proporcionální s dávkou od 30 mg do 240 mg a dosahují plateau v dávkách od 240 mg do 480 mg, AUC se zvyšuje lineárně.

Po aplikaci opakovaných dávek 300 mg jednou denně se expozice tolvaptanu zvýšila pouze 6,4krát ve srovnání s dávkou 30 mg. U režimů s rozdělením dávek 30 mg/den, 60 mg/den a 120 mg/den u pacientů s PCHLAD se expozice (AUC) tolvaptanu zvyšuje lineárně.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Věk

Clearance tolvaptanu se s věkem výrazněji nemění.

Porucha funkce jater

Vliv lehce až středně těžké poruchy funkce jater (třídy A a B dle Childa a Pugha) na farmakokinetiku tolvaptanu byl hodnocen u 87 pacientů s jaterním onemocněním různého původu. U dávek od 5 mg do 60 mg nebyly pozorovány žádné klinicky signifikantní změny clearance. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) jsou k dispozici pouze velmi omezené informace.

V analýze populační farmakokinetiky u pacientů s edémem jater byly AUC tolvaptanu u nemocných s těžkou (třída C dle Childa a Pugha) a lehkou až středně těžkou (třídy A a B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater 3,1krát a 2,3krát vyšší než u zdravých subjektů.

Porucha funkce ledvin

V analýze populační farmakokinetiky u pacientů s PCHLAD byly koncentrace tolvaptanu zvýšené ve srovnání se zdravými subjekty, tak jak se snižovaly renální funkce pod eGFR 60 ml/min/1,73 m².

Pokles eGFRCKD-EPI z 72,2 na 9,79 (ml/min/1,73 m²) byl provázen 32% snížením celkové tělesné clearance.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity nebo hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Byly zaznamenány teratogenní účinky u králíků, kterým byly podávány dávky 1000 mg/kg/den (2,6krát vyšší expozice než u maximální doporučené dávky pro člověka 120 mg/den). U dávek 300 mg/kg/den (přibližně 1,2krát vyšší expozice než u maximální doporučené dávky pro člověka 120 mg/den) nebyly u králíků žádné teratogenní účinky pozorovány. V perinatálních a postnatálních studiích u potkanů byla pozorována opožděná osifikace a snížená tělesná hmotnost u novorozených zvířat při použití vysokých dávek 1000 mg/kg/den.

Dvě studie fertility u potkanů demonstrovaly účinek na rodičovskou generaci (snížení přijmu potravy a nárůst tělesné hmotnosti, salivace), ale tolvaptan neovlivnil reprodukční schopnosti samců a nebyly zaznamenány žádné účinky na plod. U samic byly v obou studiích pozorovány abnormální estrální cykly. Nejvyšší dávka, při které se nežádoucí účinek ještě neprojeví (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) na reprodukci u samic (100 mg/kg/den), byla přibližně 4,4krát vyšší než expozice při maximální doporučené dávce pro člověka, která je 120 mg/den.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy

Mikrokrystalická celulóza

Povidon

Sodná sůl kroskarmelózy

Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

15 mg tablety: 3 roky

30 mg tablety: 3 roky

45 mg tablety: 3 roky

60 mg tablety: 3 roky

90 mg tablety: 2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tolvaptan STADA 15 mg tablety

7 nebo 28 tablet v Al/PVC/Al/OPA blistru v krabičce.

7 x 1 nebo 28 x 1 tableta v Al/PVC/Al/OPA v perforovaném jednodávkovém blistru v krabičce.

Tolvaptan STADA 30 mg tablety

7 nebo 28 tablet v Al/PVC/Al/OPA blistru v krabičce.

7 x 1 nebo 28 x 1 tableta v Al/PVC/Al/OPA v perforovaném jednodávkovém blistru v krabičce.

Tolvaptan STADA 15 mg tablety + Tolvaptan STADA 45 mg tablety

14 tablet v jednom Al/PVC/Al/OPA blistru v krabičce. Blistr obsahuje 7x 15mg tabletu a 7x 45mg tabletu.

28 tablet ve dvou Al/PVC/Al/OPA blistrech v krabičce. Každý blistr obsahuje 7x 15mg tabletu a 7x 45mg tabletu.

56 tablet ve čtyřech Al/PVC/Al/OPA blistrech v krabičce. Každý blistr obsahuje 7x 15mg tabletu a 7x 45mg tabletu.

Tolvaptan STADA 30 mg tablety + Tolvaptan STADA 60 mg tablety

14 tablet v jednom Al/PVC/Al/OPA blistru v krabičce. Blistr obsahuje 7x 30mg tabletu a 7x 60mg tabletu.

28 tablet ve dvou Al/PVC/Al/OPA blistrech v krabičce. Každý blistr obsahuje 7x 30mg tabletu a 7x 60mg tabletu.

56 tablet ve čtyřech Al/PVC/Al/OPA blistrech v krabičce. Každý blistr obsahuje 7x 30mg tabletu a 7x 60mg tabletu.

Tolvaptan STADA 30 mg tablety + Tolvaptan STADA 90 mg tablety

14 tablet v jednom Al/PVC/Al/OPA blistru v krabičce. Blistr obsahuje 7x 30mg tabletu a 7x 90mg tabletu.

28 tablet ve dvou Al/PVC/Al/OPA blistrech v krabičce. Každý blistr obsahuje 7x 30mg tabletu a 7x 90mg tabletu.

56 tablet ve čtyřech Al/PVC/Al/OPA blistrech v krabičce. Každý blistr obsahuje 7x 30mg tabletu a 7x 90mg tabletu.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tolvaptan STADA 15 mg tablety: 50/307/25-C

Tolvaptan STADA 30 mg tablety: 50/308/25-C

Tolvaptan STADA 15 mg tablety + Tolvaptan STADA 45 mg tablety: 50/309/25-C

Tolvaptan STADA 30 mg tablety + Tolvaptan STADA 60 mg tablety: 50/310/25-C

Tolvaptan STADA 30 mg tablety + Tolvaptan STADA 90 mg tablety: 50/311/25-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 9. 2026

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 10. 9. 2026