REZOLSTA - Souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety

REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje 800 mg darunaviru (jako ethanolát darunaviru) a 150 mg kobicistatu.

REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety

Jedna tableta obsahuje 675 mg darunaviru (jako ethanolát darunaviru) a 150 mg kobicistatu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety

Růžová, oválná tableta o velikosti 23 mm x 11,5 mm, s vyraženým označením „800“ na jedné straně a „TG“ na straně druhé.

REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety

Zelená až tmavě zelená oválná tableta s půlicí rýhou o velikosti 21 mm x 10 mm s vyraženým označením „675“ na jedné straně a „TG“ na straně druhé.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek REZOLSTA je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience-1 (HIV-1) u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 6 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 25 kg.

Užívání přípravku REZOLSTA se má řídit genotypovým testováním (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Dávkování

Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg

Pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky

Doporučené dávkování je jedna tableta obsahující 800 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně užívaná s jídlem.

Pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

Podávání jedné tablety obsahující 800 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně spolu s jídlem lze použít u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, u kterých však nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet CD4+ buněk ≥ 100 buněk x 10⁶/l (viz bod 4.1).

* DRV-RAM V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

Pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nejméně 25 kg až méně než 40 kg

Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky

Doporučené dávkování je jedna tableta obsahující 675 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně užívaná s jídlem.

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

Podávání jedné tablety obsahující 675 mg darunaviru/150 mg kobicistatu jednou denně spolu s jídlem lze použít u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, u kterých však nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet buněk CD4+ ≥ 100 buněk x 10⁶/l (viz bod 4.1).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

U všech ostatních pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky nebo není-li dostupné testování genotypu HIV-1, není užívání přípravku REZOLSTA vhodné a má být užita jiná antiretrovirová léčba. Informace o dávkování jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku dalších antiretrovirotik.

Dispergovatelné tablety

Přípravek REZOLSTA je také k dispozici jako dispergovatelná tableta s obsahem 600 mg darunaviru/90 mg kobicistatu pro pediatrické pacienty ve věku 3 roky a starší s tělesnou hmotností nejméně 15 kg a méně než 25 kg.

Doporučení při vynechání dávky

V případě vynechání dávky přípravku REZOLSTA do 12 hodin od doby, kdy se obvykle užívá, je třeba pacienty poučit, aby užili předepsanou dávku spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si pacient vynechání uvědomí za dobu delší než 12 hodin od obvyklého užívání, vynechaná dávka se nemá užít a pacient má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

Pokud bude pacient během 4 hodin po užití přípravku zvracet, je nutno co nejdříve užít další dávku přípravku REZOLSTA s jídlem. Pokud bude pacient zvracet po více než 4 hodinách po užití přípravku, nebude do doby plánovaného příštího pravidelného podání další dávku potřebovat.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek REZOLSTA u pacientů starších 65 let užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici farmakokinetické údaje týkající se užívání přípravku REZOLSTA.

Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány játry. Na základě samostatných studií darunaviru/ritonaviru a kobicistatu u pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater není doporučena úprava dávkování, přípravek REZOLSTA je však u těchto pacientů nutno používat s opatrností.

Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje vztahující se k užívání darunaviru nebo kobicistatu. Těžká porucha funkce jater by mohla vést ke zvýšení expozice darunaviru a/nebo kobicistatu a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek REZOLSTA se proto nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho tubulární sekrece. Přípravek REZOLSTA se nemá nasazovat u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min v případě, že je také podávána jakákoli další léčivá látka (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil (jako fumarát, fosfát nebo sukcinát) nebo adefovir-dipivoxil), která vyžaduje úpravu dávkování podle hodnoty clearance kreatininu (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Vzhledem k velmi omezené renální eliminaci kobicistatu a darunaviru nejsou u pacientů s poruchou funkce ledvin třeba žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky přípravku REZOLSTA. Darunavir, kobicistat nebo jejich kombinace dosud nebyly zkoumány u pacientů na dialýze, z toho důvodu není možné u těchto pacientů poskytnout žádná doporučení (viz bod 5.2).

Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího kobicistat.

Pediatrická populace

Darunavir v kombinaci s kobicistatem se nemá podávat pediatrickým pacientům mladším 3 let z bezpečnostních důvodů týkajících se toxicity a mortality pozorované u juvenilních potkanů, kterým se darunavir podával do 23. až 26. dne věku (viz bod 5.3).

Těhotenství a období po porodu

Léčba darunavirem/kobicistatem 800/150 mg během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru (viz body 4.4 a 5.2). Proto se tato kombinace nemá během těhotenství nasazovat a ženy, které během léčby přípravkem REZOLSTA otěhotní, se mají převést na alternativní režim (viz body 4.4 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit kombinaci darunavir/ritonavir.

Způsob podání

Perorální podání

Pro zajištění podání celé dávky darunaviru a kobicistatu se má tableta spolknout v celku.

Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek REZOLSTA užít během 30 minut po jídle (viz body 4.5 a 5.2).

Dospělí a pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností nejméně 40 kg

U pacientů, kteří nejsou schopni spolknout tabletu 800 mg/150 mg v celku, lze tabletu rozdělit na dvě části pomocí řezačky tablet. Každá část se má užít ihned po rozdělení, aby se zajistilo, že se podá celá dávka.

Pediatričtí pacienti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nejméně 25 kg až méně než 40 kg U pacientů, kteří nejsou schopni spolknout tabletu 675 mg/150 mg v celku, lze tuto tabletu s půlicí rýhou rozdělit ručně na dvě části. Každá část se má užít ihned po rozdělení, aby se zajistilo, že se podá celá dávka.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater.

Souběžné podání se silnými induktory CYP3A, jako jsou léčivé přípravky uvedené níže, vzhledem k možnosti ztráty terapeutického účinku (viz bod 4.5):

• karbamazepin, fenobarbital, fenytoin
• rifampicin
• lopinavir/ritonavir
• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).

Souběžné podání s léčivými přípravky, jako jsou přípravky uvedené níže, vzhledem k možnosti závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků (viz bod 4.5):

• alfuzosin
• amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, chinidin, ranolazin
• astemizol, terfenadin
• kolchicin, při použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz bod 4.5) - rifampicin
• deriváty námelových alkaloidů (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)
• cisaprid
• dapoxetin
• domperidon
• naloxegol
• lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (viz bod 4.5)
• elbasvir/grazoprevir
• triazolam, midazolam podávaný perorálně (opatření u midazolamu podávaného parenterálně viz bod 4.5)
• sildenafil, je-li používán k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil
• simvastatin, lovastatin a lomitapid (viz bod 4.5)
• tikagrelor.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostatečné virologické odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.

Darunavir se váže především na α₁- kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce vázaných na α ₁- kyselý glykoprotein (viz bod 4.5).

Pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

U již dříve léčených pacientů se přípravek REZOLSTA nemá podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu DRV-RAM nebo při HIV-1 RNA v plazmě ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10⁶/l (viz bod 4.2).

Kombinace s optimalizovaným základním režimem (OBR) jiným než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými subtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1).

Těhotenství

Bylo prokázáno, že léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg během druhého a třetího trimestru vede k nízké expozici darunaviru se snížením hladin C_min okolo 90 % (viz bod 5.2). Hladiny kobicistatu klesají a nemusí poskytovat dostatečnou potenciaci. Podstatné snížení expozice darunaviru může vést k virologickému selhání a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV z matky na dítě. Proto se tato kombinace během těhotenství nemá nasazovat a ženy, které během léčby přípravkem REZOLSTA otěhotní, se mají převést na alternativní léčebný režim (viz body 4.2 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru.

Starší pacienti

Vzhledem k tomu, že jsou dostupné pouze omezené údaje o užívání přípravku REZOLSTA u pacientů starších 65 let, je třeba věnovat těmto pacientům zvýšenou pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a přidružených onemocnění nebo jiné léčby (viz body 4.2 a 5.2). Závažné kožní reakce

Během klinického vývoje látek darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny závažné kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením hladin aminotransferáz. Vzácně (< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom = léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky) a Stevensův-Johnsonův syndrom a během postmarketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. V případě, že se objeví příznaky závažné kožní reakce, je nutno léčbu přípravkem REZOLSTA okamžitě ukončit. Příznaky mohou zahrnovat, ale nemusí být omezené na závažnou vyrážku nebo vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolest svalů nebo kloubů, puchýře, orální léze, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eozinofilii.

Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací darunavir/ritonavir + raltegravir než u pacientů léčených pouze kombinací darunaviru/ritonaviru bez raltegraviru nebo pouze raltegravirem bez kombinace darunaviru/ritonaviru (viz bod 4.8).

Alergie na sulfonamidy

Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek REZOLSTA má být používán s opatrností u pacientů se známou alergií na sulfonamidy.

Hepatotoxicita

U kombinace darunavir/ritonavir byla hlášena lékem vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývoje (n = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu s kombinací darunavir/ritonavir. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků na játra. V případě souběžné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte v příslušných souhrnech údajů

o přípravku těchto léčivých přípravků.

Před zahájením léčby přípravkem REZOLSTA je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu aminotransferáz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT zejména během několika počátečních měsíců léčby.

Dojde-li ke zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení hladin jaterních enzymů a/nebo příznaků jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegalie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Pacienti se souběžnými onemocněními

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost darunaviru a/nebo kobicistatu nebyly stanoveny u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Proto je užívání přípravku REZOLSTA u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikováno. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě má být přípravek REZOLSTA používán s opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho tubulární sekrece. Tento vliv na hladiny kreatininu v séru, vedoucí ke snížení odhadované hladiny clearance kreatininu, je třeba vzít v úvahu při podávání přípravku REZOLSTA pacientům, u nichž se hodnoty odhadované clearance kreatininu používají jako měřítko jejich klinické léčby, včetně úpravy dávek souběžně podávaných léčivých přípravků. Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů

o přípravku obsahujícího kobicistat.

Léčba přípravkem REZOLSTA se nemá zahajovat u pacientů s hodnotou clearance kreatininu nižší než 70 ml/min, pokud jsou souběžně užívány jeden nebo více přípravků, které vyžadují úpravu dávkování na základě hodnot clearance kreatininu (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil (jako fumarát, fosfát nebo sukcinát) nebo adefovir-dipivoxil) (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky. Vzhledem k tomu, že jsou darunavir a kobicistat vysoce vázány na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz body 4.2 a 5.2).

V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by stanovily, zda souběžné podávání tenofovir-disoproxilu a kobicistatu je spojeno s vyšším rizikem nežádoucích účinků týkajících se ledvin ve srovnání s režimy, které zahrnují podávání tenofovir-disoproxilu bez kobicistatu.

Pacienti s hemofilií

Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni inhibitory proteázy HIV (PI HIV). Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII. Léčba PI HIV u více než poloviny hlášených případů pokračovala nebo byla obnovena, pokud došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu infekce HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza

Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), případy osteonekrózy byly hlášeny zvláště u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo u pacientů dlouhodobě léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.

Imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom (IRIS)

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce na dosud asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jiroveci (dříve známa jako Pneumocystis carinii). Jakékoli zánětlivé projevy je nutné vyšetřit a v případě nutnosti zahájit léčbu. V klinických studiích s darunavirem v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále pozorována reaktivace infekce virem herpes simplex a virem varicella-zoster.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba jejich nástupu se velmi lišila a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Interakce s léčivými přípravky

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (Pgp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz bod 4.5).

Přípravek REZOLSTA se nemá podávat v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, která vyžadují podporu farmakokinetiky, vzhledem k tomu, že doporučené dávkování pro takovou kombinaci nebylo dosud stanoveno. Přípravek REZOLSTA nepodávejte souběžně s přípravky obsahujícími ritonavir nebo kombinací obsahující ritonavir nebo kobicistat.

Na rozdíl od ritonaviru, kobicistat není induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1. Při změně farmakologické podpory z ritonaviru na kobicistat, je v průběhu prvních dvou týdnů léčby přípravkem REZOLSTA zapotřebí zvláštní opatrnosti, a to zejména v případě, že souběžně podávaná léčiva byla titrována nebo byly jejich dávky upraveny při použití ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky.

Pomocné látky

Přípravek REZOLSTA obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k tomu, že přípravek REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistat, interakce, které byly identifikovány s darunavirem (v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru) nebo s kobicistatem určují interakce, které mohou nastat při užívání přípravku REZOLSTA. Studie interakcí kombinace darunavir/kobicistat, darunavir/ritonavir a s kobicistatem byly provedeny pouze u dospělých.

Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem/kobicistatem

Darunavir je inhibitorem CYP3A, slabým inhibitorem CYP2D6 a inhibitorem P-gp. Kobicistat je inhibitor mechanismu CYP3A, a slabý inhibitor CYP2D6. Kobicistat inhibuje transportéry P-glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Neočekává se, že by kobicistat inhiboval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19. Neočekává se, že by kobicistat indukoval CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 nebo P-gp (MDR1).

Souběžné podávání darunaviru/kobicistatu s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A nebo transportovanými P-glykoproteinem (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3 může mít za následek zvýšení systémové expozice těchto přípravků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky (viz bod 4.3 nebo tabulka uvedená níže).

Přípravek REZOLSTA nesmí být kombinován s léčivy, jejichž eliminace je vysoce závislá na CYP3A, a u kterých je zvýšení systémové expozice doprovázeno výskytem závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků (úzký terapeutický index).

Souběžné podávání přípravku REZOLSTA s léčivými přípravky, jejichž aktivní metabolit(y) se vytváří (vytvářejí) prostřednictvím CYP3A, může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím tohoto aktivního metabolitu (těchto aktivních metabolitů), což může potenciálně vést ke ztrátě jejich terapeutického účinku. Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí uvedené níže.

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru/kobicistatu

Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A, je možné očekávat zvýšení clearance darunaviru a kobicistatu s výsledným snížením plazmatických koncentrací darunaviru a kobicistatu (např. efavirenz, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, třezalka tečkovaná) (viz bod 4.3 a tabulka interakcí níže).

Souběžné podávání přípravku REZOLSTA a jiných léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může snižovat clearance darunaviru a kobicistatu a vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a kobicistatu (např. azolová antimykotika, jako klotrimazol). Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí níže.

Přípravek REZOLSTA se nemá podávat souběžně s přípravky nebo léčebnými režimy obsahujícími ritonavir nebo kobicistat. Přípravek REZOLSTA se nemá podávat v kombinaci s jeho komponentami (darunavirem nebo kobicistatem). Přípravek REZOLSTA se nemá podávat v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, která vyžadují optimalizaci farmakokinetiky vzhledem k tomu, že doporučená dávkování pro takovou kombinaci nebyla dosud stanovena.

Tabulka interakcí

Očekávané interakce mezi přípravkem REZOLSTA a antiretrovirovými i jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže a zakládají se na interakcích s darunavirem/ritonavirem, darunavirem/kobicistatem a s kobicistatem.

Profil interakcí darunaviru je závislý na tom, zda je ritonavir nebo kobicistat užíván k optimalizaci farmakokinetiky, proto se doporučení k užívání darunaviru se souběžně podávanými léky mohou lišit. V tabulce níže je vyjmenováno, kdy se doporučení pro přípravek REZOLSTA liší o těch, kdy je darunavir posílen nízkou dávkou ritonaviru. Další informace jsou k dispozici v souhrnu údajů o přípravku PREZISTA.

Níže uvedený seznam příkladů lékových interakcí v tabulce 1 nezahrnuje všechny, a proto je nutné se seznámit s informacemi týkajícími se metabolismu, způsobů interakce, potenciálních rizik a specifických působení u každého z přípravků, které mají být podávány souběžně s přípravkem REZOLSTA.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající a dobře kontrolované studie s darunavirem nebo kobicistatem. Studie na zvířatech neukazují na přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru (viz bod 5.2), která může vést ke zvýšenému riziku selhání léčby a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV na dítě. Proto se tato kombinace během těhotenství nemá nasazovat, a ženy, které během léčby přípravkem REZOLSTA otěhotní, mají být převedeny na alternativní režim (viz body 4.2 a 4.4).

Kojení

Není známo, zda jsou darunavir nebo kobicistat vylučovány do lidského mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly za následek toxické účinky na potomstvo. Studie na zvířatech prokázaly, že se kobicistat vylučuje do mateřského mléka.

Ženy užívající přípravek REZOLSTA mají být poučeny, aby nekojily z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků u kojených dětí.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby nekojily.

Fertilita

Údaje o účinku darunaviru nebo kobicistatu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. U zvířat nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3). Na základě studií provedených na zvířatech není při podávání přípravku REZOLSTA očekáván žádný vliv na páření nebo fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

REZOLSTA má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů byly během léčby přípravkem obsahujícím darunavir podávaným s kobicistatem hlášeny závratě, což je nutné vzít v úvahu při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku REZOLSTA je založen na dostupných údajích z klinických studií s darunavirem potencovným buď kobicistatem nebo ritonavirem, kobicistatem a z postmarketingových údajů u kombinace darunavir / ritonavir.

Vzhledem k tomu, že přípravek REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistat, lze očekávat nežádoucí účinky spojené s každou z jednotlivých složek přípravku.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v souhrnných údajích ze studie fáze III GS-US-216-130 a z ramene, kde se podával přípravek REZOLSTA, studie fáze III TMC114FD2HTX3001, byly průjem (23 %), nauzea (17 %), vyrážka (13 %) a bolest hlavy (10 %). Závažné nežádoucí účinky byly diabetes mellitus, (léková) hypersenzitivita, imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom, vyrážka, Stevensův-Johnsonův syndrom a zvracení. Všechny tyto závažné nežádoucí účinky se vyskytly u jednoho pacienta (0,1 %) vyjma vyrážky, která se vyskytla u 4 pacientů (0,6 %).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během klinického vývojového programu týkajícího se darunaviru/ritonaviru a jako spontánní hlášení byly průjem, nauzea, vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly akutní selhání ledvin, infarkt myokardu, imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem, hepatitida a pyrexie.

Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu kombinace darunavir/ritonavir v dávce 600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou v tabulce 2 řazeny dle tříd orgánových systémů (SOC) a kategorie frekvence. V každé kategorii frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie podle frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

^* Tyto nežádoucí účinky nebyly hlášeny z klinických studií s darunavirem/kobicistatem, ale byly zaznamenány při léčbě s darunavirem/ritonavirem a mohou být očekávané také v souvislosti s kombinací darunavir/kobicistat. ^# Pokud se také vezmou v úvahu údaje z klinických studií s DRV/COBI/emtricitabinem/tenofovir- alafenamidem, vyskytoval se Stevensův-Johnsonův syndrom vzácně (u 1 z 2 551 subjektů), což je v souladu s programem klinických studií DRV/rtv (viz Závažné kožní reakce v bodě 4.4).

^§ Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh. Podle pokynu k souhrnu údajů o přípravku (revize 2, září 2009) byla frekvence tohoto nežádoucího účinku v období po uvedení přípravku na trh stanovena pomocí „pravidla tří“.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka

V klinických studiích darunaviru/ritonaviru a darunaviru/kobicistatu byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během prvních čtyř týdnů léčby a ustoupila s dalším podáváním (viz bod 4.4). Souhrnné údaje z jednoramenné klinické studie zkoumající darunavir v dávce 800 mg podávaný jednou denně v kombinaci s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně a dalšími antiretrovirotiky a z jednoho ramene klinického hodnocení, kde se podával přípravek REZOLSTA 800 mg/150 mg jednou denně a další antiretrovirotika, ukázaly, že kvůli vyrážce přerušilo léčbu 1,9 % pacientů.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Muskuloskeletální abnormality

Při užití inhibitorů proteázy HIV zejména v kombinaci s NRTI byla hlášena zvýšení hladiny CPK, myalgie, myozitida a vzácně rhabdomyolýza.

Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecnými potvrzenými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4).

Imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba jejich nástupu se velmi lišila. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Krvácení u pacientů s hemofilií

U pacientů s hemofilií léčených antiretrovirovými inhibitory proteázy byly hlášeny případy zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4).

Snížení odhadované clearance kreatininu

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho ledvinové tubulární sekrece. Zvýšení hladiny sérového kreatininu v důsledku inhibičního účinku kobicistatu obvykle nepřesahuje 0,4 mg/dl.

Vliv kobicistatu na hladinu sérového kreatininu byl zkoumán ve studii fáze I u pacientů s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) a lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR: 50-79 ml/min, n = 18). Změna odhadované rychlosti glomerulární filtrace vypočtené Cockcroftovou-Gaultovou metodou (eGFR_CG) byla oproti výchozímu stavu pozorována do 7 dnů po zahájení léčby kobicistatem v dávce 150 mg u pacientů s normální funkcí ledvin (-9,9 ± 13,1 ml/min) a lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (-11,9 ± 7,0 ml/min). Tyto poklesy eGFR_CG byly reverzibilní po přerušení léčby kobicistatem a neměly vliv na aktuální hodnotu glomerulární filtrace dle clearance sondy iohexolu.

V jednoramenné studii fáze III (GS-US-216-130) bylo zaznamenáno snížení eGFR_CG v 2. týdnu, které zůstalo stabilní do 48. týdne. Průměrná změna eGFR_CG oproti výchozím hodnotám byla -9,6 ml/min ve 2. týdnu a -9,6 ml/min ve 48. týdnu. V rameni léčeném v klinické studii fáze III TMC114FD2HTX3001 přípravkem REZOLSTA byla ve 48. týdnu průměrná hodnota změny výchozích hodnot eGFR_CG -11,1 ml/min a průměrná hodnota změny výchozích hodnot eGFR_{cystatin C} +2,9 ml/min/1,73 m².

Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího kobicistat.

Pediatrická populace

Bezpečnost darunaviru v kombinaci s kobicistatem byla hodnocena během klinické studie GS-US-216-0128 u virologicky suprimovaných dospívajících ve věku 12 až méně než 18 let s tělesnou hmotností nejméně 40 kg (kohorta 1; n = 7), u dětí ve věku 6 až méně než 12 let s tělesnou hmotností nejméně 25 kg až méně než 40 kg (kohorta 2; n = 8) a u dětí ve věku ≥ 3 roky s tělesnou hmotností nejméně 15 kg až méně než 25 kg (kohorta 3; n = 11). Analýzy bezpečnosti provedené v této studii u omezeného počtu dospívajících a pediatrických subjektů ve věku nejméně 3 roky nezjistily v porovnání se známým bezpečnostním profilem u dospělých subjektů žádné nové bezpečnostní obavy.

Další zvláštní populace

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o použití přípravku REZOLSTA u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C. Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem v dávce 600/100 mg dvakrát denně, kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně virem hepatitidy B nebo C. U současně infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a během léčby vzniklého zvýšení hladin jaterních aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem REZOLSTA nebo darunavirem v kombinaci s kobicistatem jsou u člověka omezené. Zdravým dobrovolníkům se darunavir podával samotný ve formě perorálního roztoku v jednorázových dávkách do 3 200 mg, respektive ve formě tablet v jednorázových dávkách do 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem bez nežádoucích symptomatických projevů.

Při předávkování přípravkem REZOLSTA neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně monitorování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a kobicistatu na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivých látek významně přispěla dialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace

ATC kód: J05AR14

Mechanismus účinku

Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity proteázy HIV-1 (K_D 4,5 x 10^-12 M). Selektivně inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem, a tím brání tvorbě zralých infekčních virových částic.

Kobicistat je inhibitor mechanismu cytochromu P450 z podskupiny CYP3A. Inhibice metabolismu CYP3A zprostředkovaná kobicistatem zvyšuje systémovou expozici substrátů CYP3A, jako je darunavir, kde je omezená biologická dostupnost a poločas je zkrácen kvůli metabolismu závislém na CYP3A.

Antivirové účinky in vitro

Darunavir vykazuje aktivitu proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům HIV-2 v akutně infikovaných T buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve a v lidských monocytech/makrofázích s mediánem hodnot EC₅₀ v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru primárních izolátů HIV-1 skupiny M (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O s hodnotami EC₅₀ v rozmezí od < 0,1 do 4,3 nM.

Hodnoty EC₅₀ jsou značně pod 50% koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 µM do > 100 µM.

Kobicistat nemá žádnou detekovatelnou antivirovou aktivitu proti HIV-1 a neantagonizuje antivirový účinek darunaviru.

Rezistence

In vitro selekce viru rezistentního na darunavir z divokého typu HIV-1 byla zdlouhavá (> 3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích nad 400 nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí: 23-50násobné) měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu. Sníženou citlivost těchto virů k darunaviru není možné vysvětlit vznikem těchto mutací proteázy.

Profil rezistence přípravku REZOLSTA je řízen darunavirem. Kobicistat nezpůsobuje selekci žádných mutací HIV rezistence vzhledem k tomu, že nemá antivirovou aktivitu. Profil rezistence přípravku REZOLSTA je podporován dvěma studiemi fáze III s darunavirem/ritonavirem u dosud neléčených pacientů (ARTEMIS) a již léčených (ODIN) pacientů a analýzou údajů z 48týdenní studie GS-US-216-130 u dosud neléčených a léčených pacientů.

Nízké četnosti vzniku rezistentních virů HIV-1 jsou pozorovány u pacientů, kteří nebyli dosud léčeni antiretrovirotiky, a kteří jsou poprvé léčeni přípravkem REZOLSTA nebo darunavirem/ritonavirem v dávce 800/100 mg jednou denně v kombinaci s jinými antivirotiky, a u pacientů, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky bez mutací vedoucích k rezistenci k darunaviru, kteří dostávají přípravek REZOLSTA nebo darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně v kombinaci s jinými ART. Tabulka 3 níže ukazuje vývoj mutací proteázy HIV-1 a ztrátu citlivosti k PI HIV při virologických selháních v době hodnocení cílového parametru ve studiích GS-US-216-130, ARTEMIS a ODIN.

^a Virologická selhání vybraná pro testování rezistence byla definovaná jako: nikdy nepotlačena: HIV-1 RNA < 1 log₁₀ snížení oproti výchozímu stavu a ≥ 50 kopií/ml v týdnu-8, potvrzené na další návštěvě; rebound: HIV-1 RNA < 50 kopií/ml následovaný potvrzením HIV-1 RNA ≥ 400 kopií/ml nebo potvrzených > 1 log₁₀ RNA HIV-1 zvýšení od nejnižší hodnoty; přerušení s HIV-1 RNA ≥400 kopií/mL při poslední návštěvě

^b Virologické selhání založené na TLOVR non-VF cenzurované algoritmu (HIV-1 RNA> 50 kopií/ml)

^c IAS-USA záznamy

^d V GS-US-216-130 základní fenotyp nebyl k dispozici

Zkřížená rezistence

U virologických selhání ve studii GS-US-216-130 nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI HIV. Pro více informací o studii ARTEMIS a ODIN viz výše uvedená tabulka. Klinické výsledky

Antiretrovirový účinek přípravku REZOLSTA je dán přítomností darunaviru. Účinek kobicistatu podávaného k optimalizaci farmakokinetiky darunaviru byl prokázán ve farmakokinetických studiích. V těchto farmakokinetických studiích byla expozice darunaviru 800 mg potencovaná kobicistatem 150 mg srovnatelná s expozicí při optimalizaci farmakokinetiky ritonavirem v dávce 100 mg. Darunavir jako složka přípravku REZOLSTA je bioekvivalentní s darunavirem v dávce 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně, souběžně podávaných jako jednotlivý léčivý přípravek (viz bod 5.2).

Důkaz účinnosti přípravku REZOLSTA podávaného jednou denně je založen na analýze údajů z 48týdenní studie GS-US-216-130 u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky a pacientů již léčených antiretrovirotiky, studie TMC114FD2HTX3001 u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky a dvou studiích fáze III ARTEMIS a ODIN s darunavirem/ritonavirem v dávce 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů, respektive již léčených pacientů.

Popis klinických studií přípravku REZOLSTA u dospělých

Účinnost 800 mg darunaviru jednou denně podávaného se 150 mg kobicistatu jednou denně u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky a pacientů již léčených antiretrovirotiky GS-US-216-130 je jednoramenná, otevřená studie fáze III hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru s kobicistatem u 313 dospělých pacientů infikovaných HIV-1 (295 dosud neléčených a 18 již léčených). Tito pacienti dostávali darunavir v dávce 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně s optimalizovaným základním režimem (OBR), který zvolí zkoušející, a který se skládá ze 2 aktivních NRTI.

Pacienti infikovaní HIV-1, vhodní pro tuto studii, měli screeningový genotyp, který nevykazoval žádné RAM darunaviru a plazmatické hladiny HIV-1 RNA ≥ 1000 kopií/ml. Níže uvedená tabulka 4 shrnuje údaje o účinnosti z analýzy 48týdenní studie GS-US-216-130:

^a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

^b byla použita metoda Last Observation Carried Forward pro nahrazení chybějících pozorování

Účinnost fixní kombinace darunaviru/kobicistatu v dávce 800/150 mg jednou denně u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky

Studie TMC114FD2HTX3001 je randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost kombinace

darunavir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid v porovnání s darunavirem/kobicistatem ve fixní kombinaci + emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát. V léčebném rameni s darunavirem/kobicistatem ve fixní kombinaci bylo léčeno 363 dospělých, dosud neléčených pacientů infikovaných HIV-1.

Pacienti infikovaní HIV-1, kteří byli vhodní k zařazení do této studie, měli plazmatické hladiny HIV-1 RNA ≥ 1 000 kopií/ml. Níže uvedená tabulka 5 uvádí údaje o účinnosti po 48 týdnech v rameni s darunavirem/kobicistatem studie TMC114FD2HTX3001:

^a Dopočítávání podle algoritmu Snapshot.

^b Subjekt, který studii nedokončil, se počítá jako selhání: pacienti, kteří léčbu předčasně ukončili se započítávají se změnou rovnou 0

Popis klinických studií darunaviru/ritonaviru u dospělých

Účinnost 800 mg darunaviru jednou denně podávaného se 100 mg ritonaviru jednou denně u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky

Průkaz účinnosti kombinace darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně je založen na analýze 192týdenních údajů z randomizované, kontrolované, otevřené studie fáze III ARTEMIS u pacientů infikovaných HIV-1 a dosud neléčených antiretrovirotiky ve srovnání kombinace darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně s lopinavirem/ritonavirem v dávce 800/200 mg za den (podáváno buď v režimu dvakrát denně, nebo jednou denně). Obě ramena užívala stanovený základní režim skládající se z tenofovir-disoproxil-fumarátu 300 mg jednou denně a emtricitabinu 200 mg jednou denně.

Níže uvedená tabulka 6 shrnuje údaje o účinnosti z analýzy 48týdenní a 96týdenní studie ARTEMIS:

^a Údaje založené na analýze ve 48. týdnu

^b Údaje založené na analýze v 96. týdnu

^c Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

^d Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

^e Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se změnou rovnou nule

Ve 48týdenní analýze se noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací darunavir/ritonavir definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 50 kopií/ml prokázala (v předem definovaném 12% noninferioritním rozmezí) jak u pacientů Intent-To-Treat (ITT) tak u pacientů sledovaných v protokolu (OP, On Protocol). Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů z 96týdenní studie ARTEMIS. Tyto výsledky zůstaly zachovány až do 192 týdnů léčby ve studii ARTEMIS.

Účinnost darunaviru v dávce 800 mg jedenkrát denně podávaného se 100 mg ritonaviru jedenkrát denně u pacientů již léčených antiretrovirotiky

ODIN je otevřené randomizované klinické hodnocení fáze III srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně s kombinací darunavir/ritonavir v dávce 600/100 mg dvakrát denně u pacientů infikovaných HIV-1 a již dříve léčených antiretrovirotiky, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí (RAM) k darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž screeningové vyšetření

HIV-1 RNA bylo >1 000 kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka 7 níže). Obě ramena užívala optimalizovaný základní režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

^a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

^b Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

^c Subtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX

^d Rozdíly v průměrných hodnotách

^e byla použita metoda Last Observation Carried Forward pro nahrazení chybějících pozorování

Ve 48. týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kopií/ml u léčby kombinací darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně ukázala jako noninferioritní (v rozmezí 12 %, předem definovaném jako noninferioritní) ve srovnání s kombinací darunavir/ritonavir v dávce 600/100 mg dvakrát denně v obou populacích, pacientů Intent-To-Treat (ITT) tak pacientů sledovaných v protokolu (On Protocol, OP populace).

Přípravek REZOLSTA se nesmí používat u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV RAM) nebo u HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10⁶/l (viz body 4.2 a 4.4). Pro pacienty s jiným subtypem HIV-1 než B jsou dostupné pouze omezené údaje.

Pediatrická populace

Popis klinické studie darunaviru/kobicistatu u dospívajících a dětí

Farmakokinetika, bezpečnost a antivirová aktivita darunaviru a kobicistatu, v dávkách a složeních schválených jako jednotlivé léčivé látky a v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky, byly hodnoceny v otevřené studii (GS-US-216-0128) u HIV-1 virologicky suprimovaných pediatrických pacientů. Dospívající účastníci ve věku 12 až méně než 18 let s tělesnou hmotností nejméně 40 kg (kohorta 1, n = 7) dostávali jednou denně 800 mg darunaviru a 150 mg kobicistatu (podávané jako samostatné tablety) a nejméně 2 NRTI. Děti ve věku od 6 až méně než 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 25 kg (kohorta 2, n = 8) dostávaly jednou denně darunavir (600, 675 nebo 800 mg v závislosti na tělesné hmotnosti) a 150 mg kobicistatu (podávané jako samostatné tablety) a nejméně 2 NRTI. Děti ve věku 3 roky a starší s tělesnou hmotností 15 kg až <25 kg (kohorta 3, n = 11) dostávaly 600 mg darunaviru a 90 mg kobicistatu (podávané jako samostatné lékové formy) a kombinaci F/TAF v dávce 120/15 mg jednou denně.

Tabulka 8 níže uvádí hlavní cílové parametry související s antivirovou aktivitou v těchto kohortách.

^a Bez imputace (pozorované údaje)

Popis klinických studií darunaviru/ritonaviru u dospívajících a dětí

Jednou denně podávaný darunavir potencovaný ritonavirem, používaný s dalšími antiretrovirotiky k léčbě HIV-1 u dospívajících a dětí ve věku ≥ 3 roky a s tělesnou hmotností ≥ 15 kg, byl schválen na základě údajů ze studií TMC114-C230 (DIONE) a TMC114-C228 (ARIEL), podpořených na modelech založenými farmakokinetickými simulacemi, extrapolovanými údaji o účinnosti u dospělých a zavedeným bezpečnostním profilem podávání darunaviru/ritonaviru dvakrát denně u pediatrických pacientů.

Ve studii TMC114-C230 (DIONE) dostávali antiretrovirotiky dosud neléčení dospívající pacienti s tělesnou hmotností ≥ 40 kg (n = 12) darunavir v dávce 800 mg jednou denně s ritonavirem a dalšími antiretrovirotiky. Studie TMC114-C228 (ARIEL) hodnotila antiretrovirotiky již léčené děti ve věku 3 až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg (n = 21) léčené v režimu založeném na tělesné hmotnosti a podávání dvakrát denně. Farmakokinetická podstudie studie ARIEL hodnotila expozici DRV/ritonaviru u 10 dětí, které dostávaly buď 40 mg/kg (tělesná hmotnost < 15 kg), nebo 600 mg (tělesná hmotnost ≥ 15 kg) darunaviru s ritonavirem a dalšími antiretrovirotiky.

Podrobné výsledky studií jsou uvedeny v informacích o přípravku PREZISTA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Studie biologické dostupnosti u zdravých subjektů ukázala, že expozice darunaviru v přípravku REZOLSTA je srovnatelná s expozicí darunaviru v kombinaci darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně v ustáleném stavu a po jídle.

Bioekvivalence mezi přípravkem REZOLSTA a darunavirem/kobicistatem podávanými jako jednotlivé léčivé látky byla u zdravých subjektů stanovena u dávek 800/150 mg po jídle a nalačno a u dávek 675/150 mg po jídle. Bioekvivalence darunaviru byla prokázána mezi přípravkem REZOLSTA 600/90 mg darunavir/kobicistat dispergovatelná tableta a suspenzí darunaviru (100 mg/ml) při dávce 600 mg podávané spolu s 90 mg kobicistatu jako samostatné látky za podmínek podávání po jídle u zdravých dospělých.

Absorpce

Darunavir

Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samostatně byla přibližně 37 %.

U zdravých dobrovolníků se darunavir po perorálním podání přípravku REZOLSTA absorboval rychle. Maximální plazmatické koncentrace darunaviru je v přítomnosti kobicistatu obvykle dosaženo během 3 až 4,5 hodin. Po perorálním podání přípravku REZOLSTA u zdravých dobrovolníků bylo maximální plazmatické koncentrace kobicistatu dosahováno 2 - 5 hodin po podání.

Při podání s jídlem je relativní expozice darunaviru 1,7násobně vyšší než při podání nalačno. Z toho důvodu se má přípravek REZOLSTA ve formě tablet užívat s jídlem. Druh jídla nemá na expozici přípravku REZOLSTA vliv.

Distribuce

Darunavir

Darunavir se přibližně z 95 % váže na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže na plazmatický α1- kyselý glykoprotein.

Po intravenózním podání činil distribuční objem samotného darunaviru 88,1 ± 59,0 l (průměr ± SD) a byl zvýšen na 131 ± 49,9 l (průměr ± SD) v přítomnosti 100 mg ritonaviru dvakrát denně.

Kobicistat

Kobicistat se z 97 až 98 % váže na plazmatické proteiny u člověka a průměrný poměr jeho koncentrace v krvi a v plazmě byl přibližně 2.

Biotransformace

Darunavir

In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy (HLM) ukázaly, že darunavir je primárně metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným ¹⁴C-darunavirem u zdravých dobrovolníků prokázaly, že většina radioaktivity v plazmě po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunavir/ritonavir pochází z původního léčiva. U člověka byly zjištěny nejméně 3 oxidační metabolity darunaviru; přičemž všechny z nich měly aktivitu oproti divokému typu HIV nejméně 10x nižší než darunavir.

Kobicistat

Kobicistat je metabolizován prostřednictvím oxidace zprostředkované CYP3A (hlavní) a CYP2D6 (minoritní) a nepodléhá glukuronidaci. Po perorálním podání ¹⁴C-kobicistatu, 99% cirkulující radioaktivity v plazmě byl nezměněný kobicistat. Nízké hladiny metabolitů jsou pozorovány v moči a stolici a nepřispívají k CYP3A inhibiční aktivitě kobicistatu.

Eliminace

Darunavir

Po podání dávky 400/100 mg kombinace ¹⁴C darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5 % ¹⁴C-darunaviru nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě ¹⁴C-darunaviru nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci s ritonavirem činil přibližně 15 hodin.

Clearance darunaviru samotného (150 mg) po intravenózním podání činila 32,8 l/hod a v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru 5,9 l/hod.

Kobicistat

Po perorálním podání ¹⁴C-kobicistatu bylo 86 % dávky nalezeno ve stolici a 8,2 % dávky v moči. Medián terminálního plazmatického poločasu kobicistatu po podání přípravku REZOLSTA je přibližně 3 - 4 hodiny.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje v ustáleném stavu po podávání DRV/COBI jednou denně ve formě samostatných tablet ze studie u dospělých GS-US-216-0130 a z pediatrické studie GS-US-216-0128 naznačují, že expozice darunaviru a kobicistatu byly mezi dospělými (n = 60) a dospívajícími s tělesnou hmotností ≥ 40 kg (n = 7) podobné. U dětí s tělesnou hmotností nejméně 25 kg (n = 8) byly průměrné expozice darunaviru podobné průměrným expozicím u dospělých a dospívajících, přičemž průměrné expozice kobicistatu byly obecně vyšší (přibližně dvojnásobně). Průměrné expozice darunaviru a kobicistatu u dětí s tělesnou hmotností 15 až < 25 kg (n = 11) byly také obecně vyšší (přibližně dvojnásobně) než průměrné expozice dosažené u dospělých a dospívajících (viz tabulka 9).

% CV = variační koeficient; n = počet účastníků; AUC_0-24h = plocha pod křivkou průběhu koncentrace v čase během 24hodinového dávkovacího intervalu v ustáleném stavu; C_max = maximální plazmatická koncentrace; C_0h = plazmatická koncentrace před dávkou; COBI = kobicistat; DRV = darunavir; HIV-1 = virus lidské imunodeficience typu 1.

^a Sběr jako AUC_0h: koncentrace před podáním dávky (0 hodin) byla použita jako náhrada za koncentraci po 24 hodinách pro účely odhadu AUC_0-24h

^b n = 59

^c Odvozeno z farmakokinetického populačního modelování

^d n = 5

Starší pacienti

Darunavir

U této populace jsou k dispozici pouze omezené informace. Populační analýza farmakokinetiky u pacientů infikovaných HIV prokázala, že ve věkovém rozmezí (18 až 75 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice hodnocené u pacientů infikovaných HIV (n = 12, věk ≥ 65) (viz bod 4.4). U pacientů nad 65 let však byly k dispozici pouze omezené údaje.

Kobicistat

Farmakokinetika kobicistatu nebyla u starších osob (65 let a starší) zcela vyhodnocena.

Pohlaví

Darunavir

Při analýze farmakokinetiky v různých populacích se u žen s infekcí HIV zjistila mírně zvýšená expozice darunaviru (16,8 %) ve srovnání s muži infikovanými HIV. Tento rozdíl není klinicky významný.

Kobicistat

U kobicistatu nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly vztahující se k faktoru pohlaví.

Porucha funkce ledvin

Přípravek REZOLSTA nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Darunavir

Výsledky bilanční studie kombinace ¹⁴C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 % podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.

Třebaže nebyl darunavir u pacientů s poruchou funkce ledvin studován, populační analýza farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV se středně těžkou poruchou funkce ledvin významně ovlivněna (CrCl mezi 30 - 60 ml/min, n = 20) (viz body 4.2 a 4.4).

Kobicistat

Studie farmakokinetiky kobicistatu byla provedena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu pod 30 ml/min), kteří nebyli infikováni HIV-1. Mezi jedinci s těžkou poruchou funkce ledvin a zdravými dobrovolníky nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu, v souladu s nízkou renální clearance kobicistatu.

Porucha funkce jater

Přípravek REZOLSTA nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce jater.

Darunavir

Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním darunaviru s ritonavirem (600/100 mg) dvakrát denně bylo prokázáno, že celkové plazmatické koncentrace darunaviru u subjektů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha, n = 8) a středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha, n = 8) poruchou funkce jater byly srovnatelné s koncentracemi u zdravých dobrovolníků. Koncentrace volného darunaviru byly však o přibližně 55 % (třída A dle Childa a Pugha), resp. 100 % (třída B dle Childa a Pugha) vyšší. Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto má být darunavir/ritonavir užíván s opatrností. Účinek těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Kobicistat

Kobicistat je převážně metabolizován a eliminován játry. Studie farmakokinetiky kobicistatu byla provedena u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha), kteří nebyli infikováni HIV-1. Mezi jedinci se středně těžkou poruchou funkce a zdravými dobrovolníky nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku REZOLSTA. Vliv těžké poruchy funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) na farmakokinetiku kobicistatu nebyl studován.

Souběžná infekce virem hepatitidy B a/nebo C

V klinických studiích nebyly k dispozici dostatečné farmakokinetické údaje pro stanovení vlivu hepatitidy typu B a/nebo C na farmakokinetiku darunaviru a kobicistatu (viz body 4.4 a 4.8).

Těhotenství a období po porodu

Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg jednou denně během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru. U žen, které přípravek REZOLSTA dostávaly během druhého trimestru těhotenství, byly v porovnání se stavem po porodu průměrné intraindividuální hodnoty C_max, AUC_24h a C_min celkového darunaviru o 49 %, 56 %, respektive o 92 % nižší; během třetího trimestru těhotenství byly v porovnání se stavem po porodu hodnoty C_max, AUC_24h a C_min celkového darunaviru nižší o 37 %, 50 %, respektive o 89 %. Nenavázaná frakce byla také podstatně snížena, včetně přibližně 90 % snížení hladin C_min. Hlavní příčina těchto nízkých expozic spočívá ve výrazném snížení expozice kobicistatu v důsledku enzymové indukce související s těhotenstvím (viz tabulka 10).

Expozice kobicistatu byla v těhotenství nižší, potenciálně vedoucí k suboptimální potenciaci darunaviru. Během druhého trimestru těhotenství byly v porovnání se stavem po porodu C_max, AUC_24h a C_min kobicistatu o 50 %, 63 %, respektive o 83 % nižší. Během třetího trimestru těhotenství byly v porování se stavem po porodu C_max, AUC_24h a C_min kobicistatu nižší o 27 %, 49 %, respektive o 83 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Darunavir

Studie toxicity na zvířatech byly provedeny v expozicích až do hladin klinické expozice se samotným darunavirem na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na laboratorních potkanech a psech.

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze omezené účinky léčby darunavirem. U hlodavců byly identifikovány jako cílové orgány hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný pokles parametrů erytrocytů společně se zvýšením aktivovaného parciálního tromboplastinového času. Změny byly pozorovány v játrech (hepatocytární hypertrofie, vakuolizace, zvýšení jaterních enzymů) a štítné žláze (folikulární hypertrofie). U laboratorních potkanů vedla kombinace darunaviru s ritonavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry erytrocytů, na játra a štítnou žlázu a ke zvýšení incidence fibrózy ostrůvků v pankreatu (pouze u samců laboratorních potkanů) ve srovnání se samotným darunavirem. U psů nebyly zjištěny žádné významnější známky toxicity nebo identifikovány toxické vlivy na cílové orgány při expozici jako u člověka, který užívá doporučenou dávku.

Ve studii provedené u laboratorních potkanů byly sníženy počty žlutých tělísek a implantací za přítomnosti maternální toxicity. Kromě toho však nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebo fertility při léčbě darunavirem až do dávky 1 000 mg/kg/den a hladinách expozice nižších (AUC 0,5násobně) než u člověka, který užíval doporučenou dávku. Až do stejných dávek nebyla zjištěna teratogenita u laboratorních potkanů a králíků při léčbě samotným darunavirem a ani u myší při léčbě darunavirem v kombinaci s ritonavirem. Hladiny expozice byly nižší než expozice u člověka, který užíval doporučenou dávku. Při hodnocení pre- a postnatálního vývoje laboratorních potkanů byl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru příčinou přechodného snížení přírůstku tělesné hmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému opoždění v otevření očí a uší. Darunavir v kombinaci s ritonavirem způsobil snížení počtu mláďat, které projevily úlekovou odpověď v 15. dni laktace a snížení počtu přežívajících mláďat během laktace. Tyto účinky mohou být přičítány sekundární expozici léčivé látce u mláďat prostřednictvím mateřského mléka a/nebo maternální toxicitě. Darunavir podávaný samotný nebo v kombinaci s ritonavirem neovlivnil žádné funkce po odstavení kojení. U juvenilních laboratorních potkanů dostávajících darunavir až do dne 23 - 26 byla pozorována zvýšená mortalita, u některých zvířat s křečemi. Expozice v plazmě, játrech a mozku byly po srovnatelných dávkách v mg/kg mezi 5. a 11. dnem věku významně vyšší než u dospělých potkanů. Po 23. dni života byla expozice srovnatelná s expozicí u dospělých potkanů. Zvýšená expozice byla způsobena pravděpodobně alespoň částečně nezralostí enzymů metabolizujících léčivou látku u nedospělých zvířat. U nedospělých potkanů s dávkou 1 000 mg/kg darunaviru (jednorázová dávka) ve 26. dni věku nebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) ve 23. až 50. dni věku nebyla pozorována žádná s léčbou spojená úmrtí a expozice a profil toxicity byly srovnatelné s dospělými potkany.

Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u člověka a vývoje jaterních enzymů se přípravek REZOLSTA nemá používat u dětí do 3 let.

Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a potkanům denní dávky 50, 150 a 500 mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány adenomy folikulárních buněk štítné žlázy. U myší ani potkanů nezpůsobilo podání darunaviru statisticky významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplasmat. Pozorované hepatocelulární tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se nepovažují za významné pro člověka. Opakované podávání darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních mikrozomálních enzymů a zvýšení vylučování hormonů štítné žlázy, což u potkanů, nikoli však u člověka, vede ke vzniku neoplasmat štítné žlázy. U nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice (založené na AUC) darunaviru při souběžném podání s ritonavirem mezi 0,4 a 0,7násobkem (myši) a 0,7 a 1násobkem (potkani) expozic pozorovaných po podání doporučených terapeutických dávek člověku.

Po dvouletém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších než expozice u člověka byly pozorovány změny na ledvinách u myší (nefróza) a u potkanů (chronická progresivní nefropatie).

V řadě in vitro a in vivo zkoušek včetně testu reverzních mutací u bakterií (Amesův test), chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleového testu in vivo u myší, nebyl darunavir mutagenní nebo genotoxický.

Kobicistat

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V rámci studií vývojové toxicity nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky u potkanů a králíků. U potkanů došlo ke změnám osifikace páteře a sternebra plodu při dávkách, které na matku působily výrazně toxicky.

Studie ex vivo prováděné na králicích a studie in vivo prováděné na psech naznačují, že kobicistat má nízký potenciál prodloužit QT interval a může mírně prodloužit PR interval a snížit funkci levé komory srdeční při průměrné koncentraci alespoň 10násobně vyšší, než je expozice u člověka při doporučené denní dávce 150 mg.

Dlouhodobé studie kancerogenity kobicistatu prováděné na potkanech odhalily tumorigenní potenciál specifický pro tento druh, který není považován za pro člověka významný. Dlouhodobé studie kancerogenity u myší neprokázaly kancerogenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

REZOLSTA 800 mg/150 mg tablety

Jádro tablety

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Mikrokrystalická celulosa (E 460(i))

Krospovidon

Hypromelosa

Magnesium-stearát (E 572)

Potahová vrstva tablety

Makrogol/polyethylenglykol (E 1209)

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E 1203)

Mastek (E 553b)

Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Černý oxid železitý (E 172)

REZOLSTA 675 mg/150 mg tablety

Jádro tablety

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Mikrokrystalická celulosa (E 460(i))

Sodná sůl kroskarmelosy (E 468)

Magnesium-stearát (E 572)

Potahová vrstva tablety

Makrogol/polyethylenglykol (E 1209)

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E 1203)

Mastek (E 553b)

Oxid titaničitý (E 171)

Žlutý oxid železitý (E 172)

Černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety

3 roky

6 týdnů po prvním otevření lahvičky.

REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety

3 roky

8 týdnů po prvním otevření lahvičky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

REZOLSTA 800 mg/150 mg potahované tablety

Bílá HDPE lahvička obsahující 30 tablet, s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.

Velikost balení: 1 lahvička.

REZOLSTA 675 mg/150 mg potahované tablety

Bílá HDPE lahvička obsahující 30 tablet, s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem.

Velikost balení: 1 lahvička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

800 mg/150 mg REZOLSTA: EU/1/14/967/001

675 mg/150 mg REZOLSTA: EU/1/14/967/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu 2014

Datum posledního prodloužení registrace: 31. července 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

REZOLSTA 600 mg/90 mg dispergovatelné tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna dispergovatelná tableta obsahuje 600 mg darunaviru (jako ethanolát darunaviru) a 90 mg kobicistatu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Dispergovatelná tableta.

Červenofialová oválná potahovaná tableta o velikosti 21 mm x 10 mm, s vyraženým označením „690“ na jedné straně a „TG“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek REZOLSTA je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě pacientů s infekcí způsobenou virem lidské imunodeficience-1 (HIV-1) u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 3 roky a starších s tělesnou hmotností nejméně 15 kg.

Užívání přípravku REZOLSTA se má řídit genotypovým testováním (viz body 4.2, 4.4 a 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV.

Přípravek REZOLSTA 600 mg darunavir/90 mg kobicistat dispergovatelná tableta se musí rozpustit ve vodě.

Dávkování

Pediatričtí pacienti ve věku 3 roky a starší s tělesnou hmotností nejméně 15 kg až méně než 25 kg

Pediatričtí pacienti dosud neléčení antiretrovirotiky

Doporučené dávkování je jedna dispergovatelná tableta obsahující 600 mg darunaviru/90 mg kobicistatu jednou denně užívaná s jídlem.

Pediatričtí pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

Podávání jedné tablety obsahující 600 mg darunaviru/90 mg kobicistatu jednou denně spolu s jídlem lze použít u pacientů s předchozí expozicí antiretrovirotikům, u kterých však nejsou přítomny mutace spojené s rezistencí k darunaviru (DRV RAMs)* a kteří mají HIV-1 RNA v plazmě < 100 000 kopií/ml a počet buněk CD4+ ≥ 100 buněk x 10⁶/l (viz bod 4.1).

* DRV-RAMs: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V.

U všech ostatních pacientů již dříve léčených antiretrovirotiky nebo není-li dostupné testování genotypu HIV-1, není užívání přípravku REZOLSTA vhodné a má být užita jiná antiretrovirová léčba. Informace o dávkování jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku dalších antiretrovirotik. Potahované tablety

Přípravek REZOLSTA je také k dispozici jako potahovaná tableta s obsahem 800 mg darunaviru/150 mg kobicistatu pro dospělé a dospívající s tělesnou hmotností nejméně 40 kg.

Přípravek REZOLSTA je také k dispozici jako tableta s půlicí rýhou obsahující 675 mg darunaviru/150 mg kobicistatu pro děti ve věku 6 let a starší s tělesnou hmotností nejméně 25 kg a méně než 40 kg.

Doporučení při vynechání dávky

V případě vynechání dávky přípravku REZOLSTA do 12 hodin od doby, kdy se obvykle užívá, je třeba pacienty poučit, aby užili předepsanou dávku spolu s jídlem co nejdříve. Pokud si pacient vynechání uvědomí za dobu delší než 12 hodin od obvyklého užívání, vynechaná dávka se nemá užít a pacient má pokračovat v obvyklém dávkovacím režimu.

Pokud bude pacient během 4 hodin po užití přípravku zvracet, je nutno co nejdříve užít další dávku přípravku REZOLSTA s jídlem. Pokud bude pacient zvracet po více než 4 hodinách po užití přípravku, nebude do doby plánovaného příštího pravidelného podání další dávku potřebovat.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Zkušenosti s podáváním v této populaci jsou omezené, proto má být přípravek REZOLSTA u pacientů starších 65 let užíván s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici farmakokinetické údaje týkající se užívání přípravku REZOLSTA.

Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány játry. Na základě samostatných studií darunaviru/ritonaviru a kobicistatu u pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater není doporučena úprava dávkování, přípravek REZOLSTA je však u těchto pacientů nutno používat s opatrností.

Pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje vztahující se k užívání darunaviru nebo kobicistatu. Těžká porucha funkce jater by mohla vést ke zvýšení expozice darunaviru a/nebo kobicistatu a zhoršení bezpečnostního profilu. Přípravek REZOLSTA se proto nesmí používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho tubulární sekrece. Přípravek REZOLSTA se nemá nasazovat u pacientů s clearance kreatininu nižší než 70 ml/min v případě, že je také podávána jakákoli další léčivá látka (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil (jako fumarát, fosfát nebo sukcinát) nebo adefovir-dipivoxil), která vyžaduje úpravu dávkování podle hodnoty clearance kreatininu (viz body 4.4, 4.8 a 5.2).

Vzhledem k velmi omezené renální eliminaci kobicistatu a darunaviru nejsou u pacientů s poruchou funkce ledvin třeba žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky přípravku REZOLSTA. Darunavir, kobicistat nebo jejich kombinace dosud nebyly zkoumány u pacientů na dialýze, z toho důvodu není možné u těchto pacientů poskytnout žádná doporučení (viz bod 5.2).

Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího kobicistat.

Pediatrická populace

Darunavir v kombinaci s kobicistatem se nemá podávat pediatrickým pacientům mladším 3 let z bezpečnostních důvodů týkajících se toxicity a mortality pozorované u juvenilních potkanů, kterým se darunavir podával do 23. až 26. dne věku (viz bod 5.3).

Těhotenství a období po porodu

Léčba darunavirem/kobicistatem 800/150 mg během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru (viz body 4.4 a 5.2). Proto se tato kombinace nemá během těhotenství nasazovat a ženy, které během léčby přípravkem REZOLSTA otěhotní, se mají převést na alternativní režim (viz body 4.4 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit kombinaci darunavir/ritonavir.

Způsob podání

Pacienty je nutno poučit, že mají přípravek REZOLSTA užít během 30 minut po jídle (viz body 4.5 a 5.2).

Přípravek REZOLSTA dispergovatelné tablety se musí rozpustit ve vodě. Pacient nemá tablety žvýkat ani polykat. Je třeba dodržovat následující pokyny:

• Tabletu vložte do šálku se 30 ml (2 polévkové lžíce) neperlivé vody.
• Důkladně míchejte, dokud se tableta zcela nerozpustí.
• Všechen připravený lék ihned užijte.
• V případě potřeby k usnadnění podání přidejte k rozpuštěné směsi do šálku další vodu (10 ml nebo 2 čajové lžičky) nebo cokoli z následujícího: pomerančový džus (10 ml nebo 2 čajové lžičky), jablečné pyré (1 čajová lžička) nebo jogurt (1 čajová lžička). Promíchejte a ihned užijte všechen lék.
• Aby se zajistilo, že se užije celá dávka, je třeba šálek naplnit 5 ml (1 čajová lžička) tekutiny nebo ½ čajové lžičky měkké potraviny a promíchaná směs se má celá užít. Tento krok lze v případě potřeby opakovat.
• Pacient musí dávku léku užít ihned. Pokud se neužije ihned, je nutno směs zlikvidovat a má se připravit nová dávka léku.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater.

Souběžné podání se silnými induktory CYP3A, jako jsou léčivé přípravky uvedené níže, vzhledem k možnosti ztráty terapeutického účinku (viz bod 4.5):

• karbamazepin, fenobarbital, fenytoin
• rifampicin
• lopinavir/ritonavir
• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum).

Souběžné podání s léčivými přípravky, jako jsou přípravky uvedené níže, vzhledem k možnosti závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků (viz bod 4.5):

• alfuzosin
• amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, chinidin, ranolazin
• astemizol, terfenadin
• kolchicin, při použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo jater (viz bod 4.5) - rifampicin
• deriváty námelových alkaloidů (např. dihydroergotamin, ergometrin, ergotamin, methylergometrin)
• cisaprid
• dapoxetin
• domperidon
• naloxegol
• lurasidon, pimozid, kvetiapin, sertindol (viz bod 4.5)
• elbasvir/grazoprevir
• triazolam, midazolam podávaný perorálně (opatření u midazolamu podávaného parenterálně viz bod 4.5)
• sildenafil, je-li používán k léčbě plicní arteriální hypertenze, avanafil
• simvastatin, lovastatin a lomitapid (viz bod 4.5)
• tikagrelor.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Doporučuje se pravidelné hodnocení virologické odpovědi. V případě nedostatečné virologické odpovědi nebo její ztráty je nutno provést testování rezistence.

Darunavir se váže především na α₁- kyselý glykoprotein. Tato proteinová vazba je závislá na koncentraci, která indikuje saturaci vazby. Proto nelze vyloučit vytěsnění léčivých přípravků vysoce vázaných na α ₁- kyselý glykoprotein (viz bod 4.5).

Pacienti již dříve léčení antiretrovirotiky

U již dříve léčených pacientů se přípravek REZOLSTA nemá podávat v případě, že pacienti vykazují jednu nebo více než jednu DRV-RAM nebo při HIV-1 RNA v plazmě ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10⁶/l (viz bod 4.2).

Kombinace s optimalizovaným základním režimem (OBR) jiným než ≥ 2 NRTI nebyla u této populace hodnocena. Omezené údaje jsou dostupné pro pacienty s jinými subtypy HIV-1 než B (viz bod 5.1).

Těhotenství

Bylo prokázáno, že léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg během druhého a třetího trimestru vede k nízké expozici darunaviru se snížením hladin C_min okolo 90 % (viz bod 5.2). Hladiny kobicistatu klesají a nemusí poskytovat dostatečnou potenciaci. Podstatné snížení expozice darunaviru může vést k virologickému selhání a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV z matky na dítě. Proto se tato kombinace během těhotenství nemá nasazovat a ženy, které během léčby přípravkem REZOLSTA otěhotní, se mají převést na alternativní léčebný režim (viz body 4.2 a 4.6). Jako alternativu lze zvážit darunavir podávaný s nízkou dávkou ritonaviru.

Starší pacienti

Vzhledem k tomu, že jsou dostupné pouze omezené údaje o užívání přípravku REZOLSTA u pacientů starších 65 let, je třeba věnovat těmto pacientům zvýšenou pozornost vzhledem k vyšší frekvenci snížené funkce jater a přidružených onemocnění nebo jiné léčby (viz body 4.2 a 5.2).

Závažné kožní reakce

Během klinického vývoje látek darunaviru/ritonaviru (n = 3 063) byly u 0,4 % pacientů hlášeny závažné kožní reakce, které mohly být provázeny horečkou a/nebo zvýšením hladin aminotransferáz. Vzácně (< 0,1 %) byly hlášeny DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptom = léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky) a Stevensův-Johnsonův syndrom a během postmarketingového používání byly hlášeny toxická epidermální nekrolýza a akutní generalizovaná exantematózní pustulóza. V případě, že se objeví příznaky závažné kožní reakce, je nutno léčbu přípravkem REZOLSTA okamžitě ukončit. Příznaky mohou zahrnovat, ale nemusí být omezené na závažnou vyrážku nebo vyrážku provázenou horečkou, celkovou malátnost, únavu, bolest svalů nebo kloubů, puchýře, orální léze, konjunktivitidu, hepatitidu a/nebo eozinofilii.

Vyrážka se vyskytovala častěji u pacientů již dříve léčených kombinací darunavir/ritonavir + raltegravir než u pacientů léčených pouze kombinací darunaviru/ritonaviru bez raltegraviru nebo pouze raltegravirem bez kombinace darunaviru/ritonaviru (viz bod 4.8).

Alergie na sulfonamidy

Darunavir obsahuje sulfonamidovou složku. Přípravek REZOLSTA má být používán s opatrností u pacientů se známou alergií na sulfonamidy.

Hepatotoxicita

U kombinace darunavir/ritonavir byla hlášena lékem vyvolaná hepatitida (např. akutní hepatitida, cytolytická hepatitida). Během klinického vývoje (n = 3 063) byla hepatitida hlášena u 0,5 % pacientů dostávajících kombinovanou antiretrovirovou léčbu s kombinací darunavir/ritonavir. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické aktivní hepatitidy B nebo C, je zvýšené riziko abnormalit jaterních funkcí včetně závažných a potenciálně fatálních nežádoucích účinků na játra. V případě souběžné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se informujte v příslušných souhrnech údajů

o přípravku těchto léčivých přípravků.

Před zahájením léčby přípravkem REZOLSTA je nutné provést náležitá laboratorní vyšetření a pacienty je během léčby nutno sledovat. U pacientů s chronickou hepatitidou, cirhózou nebo u pacientů, kteří měli před léčbou zvýšenou hladinu aminotransferáz, je nutno zvážit častější sledování AST/ALT zejména během několika počátečních měsíců léčby.

Dojde-li ke zhoršení jaterních funkcí (včetně klinicky významného zvýšení hladin jaterních enzymů a/nebo příznaků jako únava, anorexie, nauzea, žloutenka, tmavá moč, citlivost jater, hepatomegalie), je nutno okamžitě zvážit přerušení nebo ukončení léčby.

Pacienti se souběžnými onemocněními

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost darunaviru a/nebo kobicistatu nebyly stanoveny u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Proto je užívání přípravku REZOLSTA u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikováno. Vzhledem ke zvýšeným hladinám volného darunaviru v plazmě má být přípravek REZOLSTA používán s opatrností u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho tubulární sekrece. Tento vliv na hladiny kreatininu v séru, vedoucí ke snížení odhadované hladiny clearance kreatininu, je třeba vzít v úvahu při podávání přípravku REZOLSTA pacientům, u nichž se hodnoty odhadované clearance kreatininu používají jako měřítko jejich klinické léčby, včetně úpravy dávek souběžně podávaných léčivých přípravků. Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů

o přípravku obsahujícího kobicistat.

Léčba přípravkem REZOLSTA se nemá zahajovat u pacientů s hodnotou clearance kreatininu nižší než 70 ml/min, pokud jsou souběžně užívány jeden nebo více přípravků, které vyžadují úpravu dávkování na základě hodnot clearance kreatininu (např. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-disoproxil (jako fumarát, fosfát nebo sukcinát) nebo adefovir-dipivoxil) (viz body 4.2, 4.8 a 5.2).

U pacientů s poruchou funkce ledvin nejsou nutná žádná zvláštní opatření nebo úpravy dávky. Vzhledem k tomu, že jsou darunavir a kobicistat vysoce vázány na plazmatické proteiny, je nepravděpodobné, že budou významně eliminovány hemodialýzou nebo peritoneální dialýzou (viz body 4.2 a 5.2).

V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje, které by stanovily, zda souběžné podávání tenofovir-disoproxilu a kobicistatu je spojeno s vyšším rizikem nežádoucích účinků týkajících se ledvin ve srovnání s režimy, které zahrnují podávání tenofovir-disoproxilu bez kobicistatu. Pacienti s hemofilií

Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánních kožních hematomů a krvácení do kloubů u pacientů s hemofilií A a B, kteří byli léčeni inhibitory proteázy HIV (PI HIV). Některým pacientům byl navíc podáván faktor VIII. Léčba PI HIV u více než poloviny hlášených případů pokračovala nebo byla obnovena, pokud došlo k jejímu ukončení. Třebaže mechanismus účinku nebyl objasněn, uvažovalo se o kauzální souvislosti. Pacienti s hemofilií mají být upozorněni na možnost zvýšené krvácivosti.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry

V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem. U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba sledovat zavedené pokyny pro léčbu infekce HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Osteonekróza

Ačkoliv je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, závažnou imunosupresi, vysoký BMI), případy osteonekrózy byly hlášeny zvláště u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo u pacientů dlouhodobě léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií (CART). Pacientům má být doporučeno vyhledat lékaře, jestliže pociťují bolest kloubů, ztuhlost kloubů nebo obtíže při pohybu.

Imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom (IRIS)

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí se v době zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) může dostavit zánětlivá reakce na dosud asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Obvykle byly takovéto reakce pozorovány v prvních týdnech nebo měsících po zahájení CART. Relevantními příklady jsou retinitida vyvolaná cytomegalovirem, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonie vyvolaná patogenem Pneumocystis jiroveci (dříve známa jako Pneumocystis carinii). Jakékoli zánětlivé projevy je nutné vyšetřit a v případě nutnosti zahájit léčbu. V klinických studiích s darunavirem v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru byla dále pozorována reaktivace infekce virem herpes simplex a virem varicella-zoster.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba jejich nástupu se velmi lišila a tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.8).

Interakce s léčivými přípravky

U pacientů léčených kolchicinem a silnými inhibitory CYP3A a P-glykoproteinu (Pgp) byly hlášeny život ohrožující a fatální lékové interakce (viz bod 4.5).

Přípravek REZOLSTA se nemá podávat v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, která vyžadují podporu farmakokinetiky, vzhledem k tomu, že doporučené dávkování pro takovou kombinaci nebylo dosud stanoveno. Přípravek REZOLSTA nepodávejte souběžně s přípravky obsahujícími ritonavir nebo kombinací obsahující ritonavir nebo kobicistat.

Na rozdíl od ritonaviru, kobicistat není induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 nebo UGT1A1. Při změně farmakologické podpory z ritonaviru na kobicistat, je v průběhu prvních dvou týdnů léčby přípravkem REZOLSTA zapotřebí zvláštní opatrnosti, a to zejména v případě, že souběžně podávaná léčiva byla titrována nebo byly jejich dávky upraveny při použití ritonaviru k optimalizaci farmakokinetiky.

Pomocné látky

Přípravek REZOLSTA obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vzhledem k tomu, že přípravek REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistat, interakce, které byly identifikovány s darunavirem (v kombinaci s kobicistatem nebo nízkou dávkou ritonaviru) nebo s kobicistatem určují interakce, které mohou nastat při užívání přípravku REZOLSTA. Studie interakcí kombinace darunavir/kobicistat, darunavir/ritonavir a s kobicistatem byly provedeny pouze u dospělých.

Léčivé přípravky, které mohou být ovlivněny darunavirem/kobicistatem

Darunavir je inhibitorem CYP3A, slabým inhibitorem CYP2D6 a inhibitorem P-gp. Kobicistat je inhibitor mechanismu CYP3A, a slabý inhibitor CYP2D6. Kobicistat inhibuje transportéry P-glykoprotein (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Neočekává se, že by kobicistat inhiboval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19. Neočekává se, že by kobicistat indukoval CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 nebo P-gp (MDR1).

Souběžné podávání darunaviru/kobicistatu s léčivými přípravky metabolizovanými převážně CYP3A nebo transportovanými P-glykoproteinem (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3 může mít za následek zvýšení systémové expozice těchto přípravků, což by mohlo zvýšit nebo prodloužit jejich léčebný účinek a nežádoucí účinky (viz bod 4.3 nebo tabulka uvedená níže).

Přípravek REZOLSTA nesmí být kombinován s léčivy, jejichž eliminace je vysoce závislá na CYP3A, a u kterých je zvýšení systémové expozice doprovázeno výskytem závažných a/nebo život ohrožujících nežádoucích účinků (úzký terapeutický index).

Souběžné podávání přípravku REZOLSTA s léčivými přípravky, jejichž aktivní metabolit(y) se vytváří (vytvářejí) prostřednictvím CYP3A, může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím tohoto aktivního metabolitu (těchto aktivních metabolitů), což může potenciálně vést ke ztrátě jejich terapeutického účinku. Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí uvedené níže.

Léčivé přípravky, které ovlivňují expozici darunaviru/kobicistatu

Darunavir a kobicistat jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A. U léčivých přípravků, které indukují aktivitu CYP3A, je možné očekávat zvýšení clearance darunaviru a kobicistatu s výsledným snížením plazmatických koncentrací darunaviru a kobicistatu (např. efavirenz, karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, rifampicin, rifapentin, rifabutin, třezalka tečkovaná) (viz bod 4.3 a tabulka interakcí níže).

Souběžné podávání přípravku REZOLSTA a jiných léčivých přípravků, které inhibují CYP3A, může snižovat clearance darunaviru a kobicistatu a vést ke zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru a kobicistatu (např. azolová antimykotika, jako klotrimazol). Tyto interakce jsou popsány v tabulce interakcí níže.

Přípravek REZOLSTA se nemá podávat souběžně s přípravky nebo léčebnými režimy obsahujícími ritonavir nebo kobicistat. Přípravek REZOLSTA se nemá podávat v kombinaci s jeho komponentami (darunavirem nebo kobicistatem). Přípravek REZOLSTA se nemá podávat v kombinaci s jinými antiretrovirotiky, která vyžadují optimalizaci farmakokinetiky vzhledem k tomu, že doporučená dávkování pro takovou kombinaci nebyla dosud stanovena.

Tabulka interakcí

Očekávané interakce mezi přípravkem REZOLSTA a antiretrovirovými i jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže a zakládají se na interakcích s darunavirem/ritonavirem, darunavirem/kobicistatem a s kobicistatem.

Profil interakcí darunaviru je závislý na tom, zda je ritonavir nebo kobicistat užíván k optimalizaci farmakokinetiky, proto se doporučení k užívání darunaviru se souběžně podávanými léky mohou lišit. V tabulce níže je vyjmenováno, kdy se doporučení pro přípravek REZOLSTA liší o těch, kdy je darunavir posílen nízkou dávkou ritonaviru. Další informace jsou k dispozici v souhrnu údajů o přípravku PREZISTA.

Níže uvedený seznam příkladů lékových interakcí v tabulce 1 nezahrnuje všechny, a proto je nutné se seznámit s informacemi týkajícími se metabolismu, způsobů interakce, potenciálních rizik a specifických působení u každého z přípravků, které mají být podávány souběžně s přípravkem REZOLSTA.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

U těhotných žen nejsou k dispozici odpovídající a dobře kontrolované studie s darunavirem nebo kobicistatem. Studie na zvířatech neukazují na přímé škodlivé účinky s ohledem na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru (viz bod 5.2), která může vést ke zvýšenému riziku selhání léčby a ke zvýšenému riziku přenosu infekce HIV na dítě. Proto se tato kombinace během těhotenství nemá nasazovat, a ženy, které během léčby přípravkem REZOLSTA otěhotní, mají být převedeny na alternativní režim (viz body 4.2 a 4.4).

Kojení

Není známo, zda jsou darunavir nebo kobicistat vylučovány do lidského mateřského mléka. Ve studiích na laboratorních potkanech bylo prokázáno vylučování darunaviru do mléka a vysoké hladiny (1 000 mg/kg/den) měly za následek toxické účinky na potomstvo. Studie na zvířatech prokázaly, že se kobicistat vylučuje do mateřského mléka.

Ženy užívající přípravek REZOLSTA mají být poučeny, aby nekojily z důvodu možného výskytu nežádoucích účinků u kojených dětí.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby nekojily.

Fertilita

Údaje o účinku darunaviru nebo kobicistatu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. U zvířat nebyl pozorován žádný vliv na páření nebo fertilitu (viz bod 5.3). Na základě studií provedených na zvířatech není při podávání přípravku REZOLSTA očekáván žádný vliv na páření nebo fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

REZOLSTA má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. U některých pacientů byly během léčby přípravkem obsahujícím darunavir podávaným s kobicistatem hlášeny závratě, což je nutné vzít v úvahu při posuzování schopnosti pacienta řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil přípravku REZOLSTA je založen na dostupných údajích z klinických studií s darunavirem potencovným buď kobicistatem nebo ritonavirem, kobicistatem a z postmarketingových údajů u kombinace darunavir / ritonavir.

Vzhledem k tomu, že přípravek REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistat, lze očekávat nežádoucí účinky spojené s každou z jednotlivých složek přípravku.

Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými v souhrnných údajích ze studie fáze III GS-US-216-130 a z ramene, kde se podával přípravek REZOLSTA, studie fáze III TMC114FD2HTX3001, byly průjem (23 %), nauzea (17 %), vyrážka (13 %) a bolest hlavy (10 %). Závažné nežádoucí účinky byly diabetes mellitus, (léková) hypersenzitivita, imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom, vyrážka, Stevensův-Johnsonův syndrom a zvracení. Všechny tyto závažné nežádoucí účinky se vyskytly u jednoho pacienta (0,1 %) vyjma vyrážky, která se vyskytla u 4 pacientů (0,6 %).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během klinického vývojového programu týkajícího se darunaviru/ritonaviru a jako spontánní hlášení byly průjem, nauzea, vyrážka, bolest hlavy a zvracení. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly akutní selhání ledvin, infarkt myokardu, imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom, trombocytopenie, osteonekróza, průjem, hepatitida a pyrexie.

Podle 96týdenní analýzy byl bezpečnostní profil kombinace darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů podobný profilu kombinace darunavir/ritonavir v dávce 600/100 mg dvakrát denně u již léčených pacientů s výjimkou nauzey, která byla pozorována častěji u pacientů dosud neléčených. Intenzita nauzey byla převážně mírná.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou v tabulce 2 řazeny dle tříd orgánových systémů (SOC) a kategorie frekvence. V každé kategorii frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny s klesající závažností. Kategorie podle frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit).

Časté myalgie Méně časté osteonekróza*

^* Tyto nežádoucí účinky nebyly hlášeny z klinických studií s darunavirem/kobicistatem, ale byly zaznamenány při léčbě s darunavirem/ritonavirem a mohou být očekávané také v souvislosti s kombinací darunavir/kobicistat. ^# Pokud se také vezmou v úvahu údaje z klinických studií s DRV/COBI/emtricitabinem/tenofovir- alafenamidem, vyskytoval se Stevensův-Johnsonův syndrom vzácně (u 1 z 2 551 subjektů), což je v souladu s programem klinických studií DRV/rtv (viz Závažné kožní reakce v bodě 4.4).

^§ Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh. Podle pokynu k souhrnu údajů o přípravku (revize 2, září 2009) byla frekvence tohoto nežádoucího účinku v období po uvedení přípravku na trh stanovena pomocí „pravidla tří“.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Vyrážka

V klinických studiích darunaviru/ritonaviru a darunaviru/kobicistatu byla vyrážka nejčastěji mírná až středně těžká, často se vyskytovala během prvních čtyř týdnů léčby a ustoupila s dalším podáváním (viz bod 4.4). Souhrnné údaje z jednoramenné klinické studie zkoumající darunavir v dávce 800 mg podávaný jednou denně v kombinaci s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně a dalšími antiretrovirotiky a z jednoho ramene klinického hodnocení, kde se podával přípravek REZOLSTA 800 mg/150 mg jednou denně a další antiretrovirotika, ukázaly, že kvůli vyrážce přerušilo léčbu 1,9 % pacientů.

Metabolické parametry

Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Muskuloskeletální abnormality

Při užití inhibitorů proteázy HIV zejména v kombinaci s NRTI byla hlášena zvýšení hladiny CPK, myalgie, myozitida a vzácně rhabdomyolýza.

Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s všeobecnými potvrzenými rizikovými faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí kombinované antiretrovirové terapii (CART). Frekvence výskytu není známa (viz bod 4.4).

Imunitní rekonstituční zánětlivý syndrom

U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní deficiencí se mohou při zahájení kombinované antiretrovirové léčby (CART) objevit zánětlivé reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako jsou Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba jejich nástupu se velmi lišila. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Krvácení u pacientů s hemofilií

U pacientů s hemofilií léčených antiretrovirovými inhibitory proteázy byly hlášeny případy zvýšeného spontánního krvácení (viz bod 4.4).

Snížení odhadované clearance kreatininu

Bylo prokázáno, že kobicistat snižuje odhadovanou clearance kreatininu v důsledku inhibice jeho ledvinové tubulární sekrece. Zvýšení hladiny sérového kreatininu v důsledku inhibičního účinku kobicistatu obvykle nepřesahuje 0,4 mg/dl.

Vliv kobicistatu na hladinu sérového kreatininu byl zkoumán ve studii fáze I u pacientů s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) a lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR: 50-79 ml/min, n = 18). Změna odhadované rychlosti glomerulární filtrace vypočtené Cockcroftovou-Gaultovou metodou (eGFR_CG) byla oproti výchozímu stavu pozorována do 7 dnů po zahájení léčby kobicistatem v dávce 150 mg u pacientů s normální funkcí ledvin (-9,9 ± 13,1 ml/min) a lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (-11,9 ± 7,0 ml/min). Tyto poklesy eGFR_CG byly reverzibilní po přerušení léčby kobicistatem a neměly vliv na aktuální hodnotu glomerulární filtrace dle clearance sondy iohexolu.

V jednoramenné studii fáze III (GS-US-216-130) bylo zaznamenáno snížení eGFR_CG v 2. týdnu, které zůstalo stabilní do 48. týdne. Průměrná změna eGFR_CG oproti výchozím hodnotám byla -9,6 ml/min ve 2. týdnu a -9,6 ml/min ve 48. týdnu. V rameni léčeném v klinické studii fáze III TMC114FD2HTX3001 přípravkem REZOLSTA byla ve 48. týdnu průměrná hodnota změny výchozích hodnot eGFR_CG -11,1 ml/min a průměrná hodnota změny výchozích hodnot eGFR_{cystatin C} +2,9 ml/min/1,73 m².

Podrobnější informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku obsahujícího kobicistat.

Pediatrická populace

Bezpečnost darunaviru v kombinaci s kobicistatem byla hodnocena během klinické studie GS-US-216-0128 u virologicky suprimovaných dospívajících ve věku 12 až méně než 18 let s tělesnou hmotností nejméně 40 kg (kohorta 1; n = 7), u dětí ve věku 6 až méně než 12 let s tělesnou hmotností nejméně 25 kg až méně než 40 kg (kohorta 2; n = 8) a u dětí ve věku ≥3 roky s tělesnou hmotností nejméně 15 kg až méně než 25 kg (kohorta 3; n = 11). Analýzy bezpečnosti provedené v této studii u omezeného počtu dospívajících a pediatrických subjektů ve věku nejméně 3 roky nezjistily v porovnání se známým bezpečnostním profilem u dospělých subjektů žádné nové bezpečnostní obavy.

Další zvláštní populace

Pacienti současně infikovaní virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C

V současné době jsou k dispozici pouze omezené údaje o použití přípravku REZOLSTA u pacientů současně infikovaných virem hepatitidy B a/nebo C. Mezi 1 968 pacienty léčenými darunavirem podávaným s ritonavirem v dávce 600/100 mg dvakrát denně, kteří již byli dříve léčeni, bylo 236 pacientů infikováno současně virem hepatitidy B nebo C. U současně infikovaných pacientů byla vyšší pravděpodobnost výchozího a během léčby vzniklého zvýšení hladin jaterních aminotransferáz než u pacientů bez chronické virové hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Zkušenosti s akutním předávkováním přípravkem REZOLSTA nebo darunavirem v kombinaci s kobicistatem jsou u člověka omezené. Zdravým dobrovolníkům se darunavir podával samotný ve formě perorálního roztoku v jednorázových dávkách do 3 200 mg, respektive ve formě tablet v jednorázových dávkách do 1 600 mg v kombinaci s ritonavirem bez nežádoucích symptomatických projevů.

Při předávkování přípravkem REZOLSTA neexistuje specifické antidotum. Léčba předávkování spočívá v celkové podpůrné léčbě, včetně monitorování životních funkcí a sledování klinického stavu pacienta. Vzhledem k vysoké vazebnosti darunaviru a kobicistatu na proteiny není pravděpodobné, že by k odstranění léčivých látek významně přispěla dialýza.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace

ATC kód: J05AR14

Mechanismus účinku

Darunavir je inhibitor dimerizace a katalytické aktivity proteázy HIV-1 (K_D 4,5 x 10^-12 M). Selektivně inhibuje štěpení HIV kódovaných Gag-Pol polyproteinů v buňkách infikovaných virem, a tím brání tvorbě zralých infekčních virových částic.

Kobicistat je inhibitor mechanismu cytochromu P450 z podskupiny CYP3A. Inhibice metabolismu CYP3A zprostředkovaná kobicistatem zvyšuje systémovou expozici substrátů CYP3A, jako je darunavir, kde je omezená biologická dostupnost a poločas je zkrácen kvůli metabolismu závislém na CYP3A.

Antivirové účinky in vitro

Darunavir vykazuje aktivitu proti laboratorním kmenům a klinickým izolátům HIV-1 a laboratorním kmenům HIV-2 v akutně infikovaných T buněčných liniích, mononukleárních buňkách lidské periferní krve a v lidských monocytech/makrofázích s mediánem hodnot EC₅₀ v rozmezí od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivirový účinek proti širokému spektru primárních izolátů HIV-1 skupiny M (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O s hodnotami EC₅₀ v rozmezí od < 0,1 do 4,3 nM.

Hodnoty EC₅₀ jsou značně pod 50% koncentrace buněčné toxicity, která se pohybuje od 87 µM do > 100 µM.

Kobicistat nemá žádnou detekovatelnou antivirovou aktivitu proti HIV-1 a neantagonizuje antivirový účinek darunaviru.

Rezistence

In vitro selekce viru rezistentního na darunavir z divokého typu HIV-1 byla zdlouhavá (> 3 roky). Selektované viry nebyly schopny růst v přítomnosti darunaviru v koncentracích nad 400 nM. Viry selektované za těchto podmínek a vykazující sníženou citlivost k darunaviru (rozmezí: 23-50násobné) měly zakotvenou substituci 2 až 4 aminokyselin v proteázovém genu. Sníženou citlivost těchto virů k darunaviru není možné vysvětlit vznikem těchto mutací proteázy.

Profil rezistence přípravku REZOLSTA je řízen darunavirem. Kobicistat nezpůsobuje selekci žádných mutací HIV rezistence vzhledem k tomu, že nemá antivirovou aktivitu. Profil rezistence přípravku REZOLSTA je podporován dvěma studiemi fáze III s darunavirem/ritonavirem u dosud neléčených pacientů (ARTEMIS) a již léčených (ODIN) pacientů a analýzou údajů z 48týdenní studie GS-US-216-130 u dosud neléčených a léčených pacientů.

Nízké četnosti vzniku rezistentních virů HIV-1 jsou pozorovány u pacientů, kteří nebyli dosud léčeni antiretrovirotiky, a kteří jsou poprvé léčeni přípravkem REZOLSTA nebo darunavirem/ritonavirem v dávce 800/100 mg jednou denně v kombinaci s jinými antivirotiky, a u pacientů, kteří již byli léčeni antiretrovirotiky bez mutací vedoucích k rezistenci k darunaviru, kteří dostávají přípravek REZOLSTA nebo darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně v kombinaci s jinými ART. Tabulka 3 níže ukazuje vývoj mutací proteázy HIV-1 a ztrátu citlivosti k PI HIV při virologických selháních v době hodnocení cílového parametru ve studiích GS-US-216-130, ARTEMIS a ODIN.

a Virologická selhání vybraná pro testování rezistence byla definovaná jako: nikdy nepotlačena: HIV-1 RNA < 1 log₁₀ snížení oproti výchozímu stavu a ≥ 50 kopií/ml v týdnu-8, potvrzené na další návštěvě; rebound: HIV-1 RNA < 50 kopií/ml následovaný potvrzením HIV-1 RNA ≥ 400 kopií/ml nebo potvrzených > 1 log₁₀ RNA HIV-1 zvýšení od nejnižší hodnoty; přerušení s HIV-1 RNA ≥400 kopií/mL při poslední návštěvě

b Virologické selhání založené na TLOVR non-VF cenzurované algoritmu (HIV-1 RNA> 50 kopií/ml)

c IAS-USA záznamy

d V GS-US-216-130 základní fenotyp nebyl k dispozici

Zkřížená rezistence

U virologických selhání ve studii GS-US-216-130 nebyla pozorována žádná zkřížená rezistence s jinými PI HIV. Pro více informací o studii ARTEMIS a ODIN viz výše uvedená tabulka.

Klinické výsledky

Antiretrovirový účinek přípravku REZOLSTA je dán přítomností darunaviru. Účinek kobicistatu podávaného k optimalizaci farmakokinetiky darunaviru byl prokázán ve farmakokinetických studiích. V těchto farmakokinetických studiích byla expozice darunaviru 800 mg potencovaná kobicistatem 150 mg srovnatelná s expozicí při optimalizaci farmakokinetiky ritonavirem v dávce 100 mg. Darunavir jako složka přípravku REZOLSTA je bioekvivalentní s darunavirem v dávce 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně, souběžně podávaných jako jednotlivý léčivý přípravek (viz bod 5.2).

Důkaz účinnosti přípravku REZOLSTA podávaného jednou denně je založen na analýze údajů z 48týdenní studie GS-US-216-130 u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky a pacientů již léčených antiretrovirotiky, studie TMC114FD2HTX3001 u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky a dvou studiích fáze III ARTEMIS a ODIN s darunavirem/ritonavirem v dávce 800/100 mg jednou denně u dosud neléčených pacientů, respektive již léčených pacientů. Popis klinických studií přípravku REZOLSTA u dospělých

Účinnost 800 mg darunaviru jednou denně podávaného se 150 mg kobicistatu jednou denně u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky a pacientů již léčených antiretrovirotiky GS-US-216-130 je jednoramenná, otevřená studie fáze III hodnotící farmakokinetiku, bezpečnost, snášenlivost a účinnost darunaviru s kobicistatem u 313 dospělých pacientů infikovaných HIV-1 (295 dosud neléčených a 18 již léčených). Tito pacienti dostávali darunavir v dávce 800 mg jednou denně v kombinaci s kobicistatem v dávce 150 mg jednou denně s optimalizovaným základním režimem (OBR), který zvolí zkoušející, a který se skládá ze 2 aktivních NRTI.

Pacienti infikovaní HIV-1, vhodní pro tuto studii, měli screeningový genotyp, který nevykazoval žádné RAM darunaviru a plazmatické hladiny HIV-1 RNA ≥ 1000 kopií/ml. Níže uvedená tabulka 4 shrnuje údaje o účinnosti z analýzy 48týdenní studie GS-US-216-130:

^a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

^b byla použita metoda Last Observation Carried Forward pro nahrazení chybějících pozorování

Účinnost fixní kombinace darunaviru/kobicistatu v dávce 800/150 mg jednou denně u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky

Studie TMC114FD2HTX3001 je randomizovaná, aktivním komparátorem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost kombinace

darunavir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid v porovnání s darunavirem/kobicistatem ve fixní kombinaci + emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát. V léčebném rameni s darunavirem/kobicistatem ve fixní kombinaci bylo léčeno 363 dospělých, dosud neléčených pacientů infikovaných HIV-1.

Pacienti infikovaní HIV-1, kteří byli vhodní k zařazení do této studie, měli plazmatické hladiny HIV-1 RNA ≥ 1 000 kopií/ml. Níže uvedená tabulka 5 uvádí údaje o účinnosti po 48 týdnech v rameni s darunavirem/kobicistatem studie TMC114FD2HTX3001:

^a Dopočítávání podle algoritmu Snapshot.

^b Subjekt, který studii nedokončil, se počítá jako selhání: pacienti, kteří léčbu předčasně ukončili se započítávají se změnou rovnou 0

Popis klinických studií darunaviru/ritonaviru u dospělých

Účinnost 800 mg darunaviru jednou denně podávaného se 100 mg ritonaviru jednou denně u pacientů dosud neléčených antiretrovirotiky

Průkaz účinnosti kombinace darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně je založen na analýze 192týdenních údajů z randomizované, kontrolované, otevřené studie fáze III ARTEMIS u pacientů infikovaných HIV-1 a dosud neléčených antiretrovirotiky ve srovnání kombinace darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně s lopinavirem/ritonavirem v dávce 800/200 mg za den (podáváno buď v režimu dvakrát denně nebo jednou denně). Obě ramena užívala stanovený základní režim skládající se z tenofovir-disoproxil-fumarátu 300 mg jednou denně a emtricitabinu 200 mg jednou denně.

Níže uvedená tabulka 6 shrnuje údaje o účinnosti z analýzy 48týdenní a 96týdenní studie ARTEMIS:

^a Údaje založené na analýze ve 48. týdnu

^b Údaje založené na analýze v 96. týdnu

^c Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

^d Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

^e Pacienti, kteří nedokončili léčbu, jsou počítáni jako selhání: pacienti, kteří přerušili léčbu předčasně, jsou zařazeni se změnou rovnou nule

Ve 48týdenní analýze se noninferiorita virologické odpovědi na léčbu kombinací darunavir/ritonavir definovaná jako procento pacientů s hladinou HIV-1 RNA v plazmě < 50 kopií/ml prokázala (v předem definovaném 12% noninferioritním rozmezí) jak u pacientů Intent-To-Treat (ITT) tak u pacientů sledovaných v protokolu (OP, On Protocol). Tyto výsledky byly potvrzeny analýzou údajů z 96týdenní studie ARTEMIS. Tyto výsledky zůstaly zachovány až do 192 týdnů léčby ve studii ARTEMIS.

Účinnost darunaviru v dávce 800 mg jedenkrát denně podávaného se 100 mg ritonaviru jedenkrát denně u pacientů již léčených antiretrovirotiky

ODIN je otevřené randomizované klinické hodnocení fáze III srovnávající kombinaci darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně s kombinací darunavir/ritonavir v dávce 600/100 mg dvakrát denně u pacientů infikovaných HIV-1 a již dříve léčených antiretrovirotiky, u kterých se při screeningovém vyšetření genotypové rezistence neobjevily žádné mutace spojené s rezistencí (RAM) k darunaviru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) a u nichž screeningové vyšetření

HIV-1 RNA bylo >1 000 kopií/ml. Analýza účinnosti je založena na 48 týdnech léčby (viz tabulka 7 níže). Obě ramena užívala optimalizovaný základní režim (OBR) ≥ 2 NRTI.

^a Dopočítávání podle algoritmu TLOVR

^b Založeno na normální aproximaci rozdílu v % odpovědi

^c Subtypy A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX

^d Rozdíly v průměrných hodnotách

^e byla použita metoda Last Observation Carried Forward pro nahrazení chybějících pozorování

Ve 48. týdnu se virologická odpověď definovaná jako procento pacientů s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kopií/ml u léčby kombinací darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně ukázala jako noninferioritní (v rozmezí 12 %, předem definovaném jako noninferioritní) ve srovnání s kombinací darunavir/ritonavir v dávce 600/100 mg dvakrát denně v obou populacích, pacientů Intent-To-Treat (ITT) tak pacientů sledovaných v protokolu (On Protocol, OP populace).

Přípravek REZOLSTA se nesmí používat u pacientů s jednou nebo více než jednou mutací spojenou s rezistencí k darunaviru (DRV RAM) nebo u HIV-1 RNA ≥ 100 000 kopií/ml nebo počtu CD4+ buněk < 100 buněk x 10⁶/l (viz body 4.2 a 4.4). Pro pacienty s jiným subtypem HIV-1 než B jsou dostupné pouze omezené údaje.

Pediatrická populace

Popis klinické studie darunaviru/kobicistatu u dospívajících a dětí

Farmakokinetika, bezpečnost a antivirová aktivita darunaviru a kobicistatu, v dávkách a složeních schválených jako jednotlivé léčivé látky a v kombinaci s dalšími antiretrovirotiky, byly hodnoceny v otevřené studii (GS-US-216-0128) u HIV-1 virologicky suprimovaných pediatrických pacientů. Dospívající účastníci ve věku 12 až méně než 18 let s tělesnou hmotností nejméně 40 kg (kohorta 1, n = 7) dostávali jednou denně 800 mg darunaviru a 150 mg kobicistatu (podávané jako samostatné tablety) a nejméně 2 NRTI. Děti ve věku od 6 až méně než 12 let a s tělesnou hmotností nejméně 25 kg (kohorta 2, n = 8) dostávaly jednou denně darunavir (600, 675 nebo 800 mg v závislosti na tělesné hmotnosti) a 150 mg kobicistatu (podávané jako samostatné tablety) a nejméně 2 NRTI. Děti ve věku 3 roky a starší s tělesnou hmotností 15 kg až <25 kg (kohorta 3, n = 11) dostávaly 600 mg darunaviru a 90 mg kobicistatu (podávané jako samostatné lékové formy) a kombinaci F/TAF v dávce 120/15 mg jednou denně.

Tabulka 8 níže uvádí hlavní cílové parametry související s antivirovou aktivitou v těchto kohortách.

^a Bez imputace (pozorované údaje)

Popis klinických studií darunaviru/ritonaviru u dospívajících a dětí

Jednou denně podávaný darunavir potencovaný ritonavirem, používaný s dalšími antiretrovirotiky k léčbě HIV-1 u dospívajících a dětí ve věku ≥ 3 roky a s tělesnou hmotností ≥ 15 kg, byl schválen na základě údajů ze studií TMC114-C230 (DIONE) a TMC114-C228 (ARIEL), podpořených na modelech založenými farmakokinetickými simulacemi, extrapolovanými údaji o účinnosti u dospělých a zavedeným bezpečnostním profilem podávání darunaviru/ritonaviru dvakrát denně u pediatrických pacientů.

Ve studii TMC114-C230 (DIONE) dostávali antiretrovirotiky dosud neléčení dospívající pacienti s tělesnou hmotností ≥ 40 kg (n = 12) darunavir v dávce 800 mg jednou denně s ritonavirem a dalšími antiretrovirotiky. Studie TMC114-C228 (ARIEL) hodnotila antiretrovirotiky již léčené děti ve věku 3 až < 6 let a s tělesnou hmotností 10 až < 20 kg (n = 21) léčené v režimu založeném na tělesné hmotnosti a podávání dvakrát denně. Farmakokinetická podstudie studie ARIEL hodnotila expozici DRV/ritonaviru u 10 dětí, které dostávaly buď 40 mg/kg (tělesná hmotnost < 15 kg), nebo 600 mg (tělesná hmotnost ≥ 15 kg) darunaviru s ritonavirem a dalšími antiretrovirotiky.

Podrobné výsledky studií jsou uvedeny v informacích o přípravku PREZISTA.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Studie biologické dostupnosti u zdravých subjektů ukázala, že expozice darunaviru v přípravku REZOLSTA je srovnatelná s expozicí darunaviru v kombinaci darunavir/ritonavir v dávce 800/100 mg jednou denně v ustáleném stavu a po jídle.

Bioekvivalence mezi přípravkem REZOLSTA a darunavirem/kobicistatem podávanými jako jednotlivé léčivé látky byla u zdravých subjektů stanovena u dávek 800/150 mg po jídle a nalačno a u dávek 675/150 mg po jídle. Bioekvivalence darunaviru byla prokázána mezi přípravkem REZOLSTA 600/90 mg darunavir/kobicistat dispergovatelná tableta a suspenzí darunaviru (100 mg/ml) při dávce 600 mg podávané spolu s 90 mg kobicistatu jako samostatné látky za podmínek podávání po jídle u zdravých dospělých.

Absorpce

Darunavir

Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání jedné dávky darunaviru 600 mg samostatně byla přibližně 37 %.

U zdravých dobrovolníků se darunavir po perorálním podání přípravku REZOLSTA absorboval rychle. Maximální plazmatické koncentrace darunaviru je v přítomnosti kobicistatu obvykle dosaženo během 3 až 4,5 hodin. Po perorálním podání přípravku REZOLSTA u zdravých dobrovolníků bylo maximální plazmatické koncentrace kobicistatu dosahováno 2 - 5 hodin po podání.

Při podání s jídlem je relativní expozice darunaviru 1,7násobně vyšší než při podání nalačno. Z toho důvodu se má přípravek REZOLSTA ve formě tablet užívat s jídlem. Druh jídla nemá na expozici přípravku REZOLSTA vliv.

Distribuce

Darunavir

Darunavir se přibližně z 95 % váže na plazmatické proteiny. Darunavir se primárně váže na plazmatický α1- kyselý glykoprotein.

Po intravenózním podání činil distribuční objem samotného darunaviru 88,1 ± 59,0 l (průměr ± SD) a byl zvýšen na 131 ± 49,9 l (průměr ± SD) v přítomnosti 100 mg ritonaviru dvakrát denně.

Kobicistat

Kobicistat se z 97 až 98 % váže na plazmatické proteiny u člověka a průměrný poměr jeho koncentrace v krvi a v plazmě byl přibližně 2.

Biotransformace

Darunavir

In vitro studie s lidskými jaterními mikrozomy (HLM) ukázaly, že darunavir je primárně metabolizován oxidací. Darunavir je extenzivně metabolizován jaterním CYP systémem, téměř výlučně izoenzymem CYP3A4. Studie se značeným ¹⁴C-darunavirem u zdravých dobrovolníků prokázaly, že většina radioaktivity v plazmě po jedné dávce 400/100 mg kombinace darunavir/ritonavir pochází z původního léčiva. U člověka byly zjištěny nejméně 3 oxidační metabolity darunaviru; přičemž všechny z nich měly aktivitu oproti divokému typu HIV nejméně 10x nižší než darunavir.

Kobicistat

Kobicistat je metabolizován prostřednictvím oxidace zprostředkované CYP3A (hlavní) a CYP2D6 (minoritní) a nepodléhá glukuronidaci. Po perorálním podání ¹⁴C-kobicistatu, 99% cirkulující radioaktivity v plazmě byl nezměněný kobicistat. Nízké hladiny metabolitů jsou pozorovány v moči a stolici a nepřispívají k CYP3A inhibiční aktivitě kobicistatu.

Eliminace

Darunavir

Po podání dávky 400/100 mg kombinace ¹⁴C darunaviru s ritonavirem bylo přibližně 79,5 % ¹⁴C-darunaviru nalezeno ve stolici a 13,9 % v moči. Z podané dávky bylo v nezměněné formě ¹⁴C-darunaviru nalezeno 41,2 % ve stolici a 7,7 % v moči. Výsledný eliminační poločas darunaviru v kombinaci s ritonavirem činil přibližně 15 hodin.

Clearance darunaviru samotného (150 mg) po intravenózním podání činila 32,8 l/hod a v kombinaci s nízkou dávkou ritonaviru 5,9 l/hod.

Kobicistat

Po perorálním podání ¹⁴C-kobicistatu bylo 86 % dávky nalezeno ve stolici a 8,2 % dávky v moči. Medián terminálního plazmatického poločasu kobicistatu po podání přípravku REZOLSTA je přibližně 3 - 4 hodiny.

Zvláštní populace

Pediatrická populace

Farmakokinetické údaje v ustáleném stavu po podávání DRV/COBI jednou denně ve formě samostatných tablet ze studie u dospělých GS-US-216-0130 a z pediatrické studie GS-US-216-0128 naznačují, že expozice darunaviru a kobicistatu byly mezi dospělými (n = 60) a dospívajícími s tělesnou hmotností ≥ 40 kg (n = 7) podobné. U dětí s tělesnou hmotností nejméně 25 kg (n = 8) byly průměrné expozice darunaviru podobné průměrným expozicím u dospělých a dospívajících, přičemž průměrné expozice kobicistatu byly obecně vyšší (přibližně dvojnásobně). Průměrné expozice darunaviru a kobicistatu u dětí s tělesnou hmotností 15 až < 25 kg (n = 11) byly také obecně vyšší (přibližně dvojnásobně) než průměrné expozice dosažené u dospělých a dospívajících (viz tabulka 9).

% CV = variační koeficient; n = počet účastníků; AUC_0-24h = plocha pod křivkou průběhu koncentrace v čase během 24hodinového dávkovacího intervalu v ustáleném stavu; C_max = maximální plazmatická koncentrace; C_0h = plazmatická koncentrace před dávkou; COBI = kobicistat; DRV = darunavir; HIV-1 = virus lidské imunodeficience typu 1.

^a Sběr jako AUC_0h: koncentrace před podáním dávky (0 hodin) byla použita jako náhrada za koncentraci po 24 hodinách pro účely odhadu AUC_0-24h

^b n = 59

^c Odvozeno z farmakokinetického populačního modelování

^d n = 5

Starší pacienti

Darunavir

U této populace jsou k dispozici pouze omezené informace. Populační analýza farmakokinetiky u pacientů infikovaných HIV prokázala, že ve věkovém rozmezí (18 až 75 let) není významný rozdíl ve farmakokinetice hodnocené u pacientů infikovaných HIV (n = 12, věk ≥ 65) (viz bod 4.4). U pacientů nad 65 let však byly k dispozici pouze omezené údaje.

Kobicistat

Farmakokinetika kobicistatu nebyla u starších osob (65 let a starší) zcela vyhodnocena. Pohlaví

Darunavir

Při analýze farmakokinetiky v různých populacích se u žen s infekcí HIV zjistila mírně zvýšená expozice darunaviru (16,8 %) ve srovnání s muži infikovanými HIV. Tento rozdíl není klinicky významný.

Kobicistat

U kobicistatu nebyly zjištěny žádné klinicky významné farmakokinetické rozdíly vztahující se k faktoru pohlaví.

Porucha funkce ledvin

Přípravek REZOLSTA nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Darunavir

Výsledky bilanční studie kombinace ¹⁴C-darunaviru s ritonavirem prokázaly, že přibližně 7,7 % podané dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.

Třebaže nebyl darunavir u pacientů s poruchou funkce ledvin studován, populační analýza farmakokinetiky prokázala, že farmakokinetika darunaviru nebyla u pacientů infikovaných HIV se středně těžkou poruchou funkce ledvin významně ovlivněna (CrCl mezi 30 - 60 ml/min, n = 20) (viz body 4.2 a 4.4).

Kobicistat

Studie farmakokinetiky kobicistatu byla provedena u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadovaná clearance kreatininu pod 30 ml/min), kteří nebyli infikováni HIV-1. Mezi jedinci s těžkou poruchou funkce ledvin a zdravými dobrovolníky nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu, v souladu s nízkou renální clearance kobicistatu.

Porucha funkce jater

Přípravek REZOLSTA nebyl zkoumán u pacientů s poruchou funkce jater.

Darunavir

Darunavir je převážně metabolizován a eliminován játry. Ve studii s opakovaným podáním darunaviru s ritonavirem (600/100 mg) dvakrát denně bylo prokázáno, že celkové plazmatické koncentrace darunaviru u subjektů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha, n = 8) a středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha, n = 8) poruchou funkce jater byly srovnatelné s koncentracemi u zdravých dobrovolníků. Koncentrace volného darunaviru byly však o přibližně 55 % (třída A dle Childa a Pugha), resp. 100 % (třída B dle Childa a Pugha) vyšší. Klinický význam tohoto zvýšení není znám, proto má být darunavir/ritonavir užíván s opatrností. Účinek těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku darunaviru nebyl dosud studován (viz body 4.2, 4.3 a 4.4).

Kobicistat

Kobicistat je převážně metabolizován a eliminován játry. Studie farmakokinetiky kobicistatu byla provedena u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha), kteří nebyli infikováni HIV-1. Mezi jedinci se středně těžkou poruchou funkce a zdravými dobrovolníky nebyly pozorovány žádné významné rozdíly ve farmakokinetice kobicistatu. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku REZOLSTA. Vliv těžké poruchy funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) na farmakokinetiku kobicistatu nebyl studován.

Souběžná infekce virem hepatitidy B a/nebo C

V klinických studiích nebyly k dispozici dostatečné farmakokinetické údaje pro stanovení vlivu hepatitidy typu B a/nebo C na farmakokinetiku darunaviru a kobicistatu (viz body 4.4 a 4.8).

Těhotenství a období po porodu

Léčba darunavirem/kobicistatem v dávce 800/150 mg jednou denně během těhotenství vede k nízké expozici darunaviru. U žen, které přípravek REZOLSTA dostávaly během druhého trimestru těhotenství, byly v porovnání se stavem po porodu průměrné intraindividuální hodnoty C_max, AUC_24h a C_min celkového darunaviru o 49 %, 56 %, respektive o 92 % nižší; během třetího trimestru těhotenství byly v porovnání se stavem po porodu hodnoty C_max, AUC_24h a C_min celkového darunaviru nižší o 37 %, 50 %, respektive o 89 %. Nenavázaná frakce byla také podstatně snížena, včetně přibližně 90 % snížení hladin C_min. Hlavní příčina těchto nízkých expozic spočívá ve výrazném snížení expozice kobicistatu v důsledku enzymové indukce související s těhotenstvím (viz tabulka 10).

Expozice kobicistatu byla v těhotenství nižší, potenciálně vedoucí k suboptimální potenciaci darunaviru. Během druhého trimestru těhotenství byly v porovnání se stavem po porodu C_max, AUC_24h a C_min kobicistatu o 50 %, 63 %, respektive o 83 % nižší. Během třetího trimestru těhotenství byly v porování se stavem po porodu C_max, AUC_24h a C_min kobicistatu nižší o 27 %, 49 %, respektive o 83 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Darunavir

Studie toxicity na zvířatech byly provedeny v expozicích až do hladin klinické expozice se samotným darunavirem na myších, laboratorních potkanech a psech a v kombinaci s ritonavirem na laboratorních potkanech a psech.

Ve studiích toxicity po opakovaném podání u myší, laboratorních potkanů a psů byly nalezeny pouze omezené účinky léčby darunavirem. U hlodavců byly identifikovány jako cílové orgány hematopoetický systém, koagulační systém, játra a štítná žláza. Byl pozorován variabilní, ale mírný pokles parametrů erytrocytů společně se zvýšením aktivovaného parciálního tromboplastinového času.

Změny byly pozorovány v játrech (hepatocytární hypertrofie, vakuolizace, zvýšení jaterních enzymů) a štítné žláze (folikulární hypertrofie). U laboratorních potkanů vedla kombinace darunaviru s ritonavirem k mírnému zvýšení účinku na parametry erytrocytů, na játra a štítnou žlázu a ke zvýšení incidence fibrózy ostrůvků v pankreatu (pouze u samců laboratorních potkanů) ve srovnání se samotným darunavirem. U psů nebyly zjištěny žádné významnější známky toxicity nebo identifikovány toxické vlivy na cílové orgány při expozici jako u člověka, který užívá doporučenou dávku.

Ve studii provedené u laboratorních potkanů byly sníženy počty žlutých tělísek a implantací za přítomnosti maternální toxicity. Kromě toho však nebylo zjištěno žádné ovlivnění páření nebo fertility při léčbě darunavirem až do dávky 1 000 mg/kg/den a hladinách expozice nižších (AUC 0,5násobně) než u člověka, který užíval doporučenou dávku. Až do stejných dávek nebyla zjištěna teratogenita u laboratorních potkanů a králíků při léčbě samotným darunavirem a ani u myší při léčbě darunavirem v kombinaci s ritonavirem. Hladiny expozice byly nižší než expozice u člověka, který užíval doporučenou dávku. Při hodnocení pre- a postnatálního vývoje laboratorních potkanů byl darunavir s ritonavirem nebo bez ritonaviru příčinou přechodného snížení přírůstku tělesné hmotnosti mláďat během laktace a došlo k mírnému opoždění v otevření očí a uší. Darunavir v kombinaci s ritonavirem způsobil snížení počtu mláďat, které projevily úlekovou odpověď v 15. dni laktace a snížení počtu přežívajících mláďat během laktace. Tyto účinky mohou být přičítány sekundární expozici léčivé látce u mláďat prostřednictvím mateřského mléka a/nebo maternální toxicitě. Darunavir podávaný samotný nebo v kombinaci s ritonavirem neovlivnil žádné funkce po odstavení kojení. U juvenilních laboratorních potkanů dostávajících darunavir až do dne 23 - 26 byla pozorována zvýšená mortalita, u některých zvířat s křečemi. Expozice v plazmě, játrech a mozku byly po srovnatelných dávkách v mg/kg mezi 5. a 11. dnem věku významně vyšší než u dospělých potkanů. Po 23. dni života byla expozice srovnatelná s expozicí u dospělých potkanů. Zvýšená expozice byla způsobena pravděpodobně alespoň částečně nezralostí enzymů metabolizujících léčivou látku u nedospělých zvířat. U nedospělých potkanů s dávkou 1 000 mg/kg darunaviru (jednorázová dávka) ve 26. dni věku nebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) ve 23. až 50. dni věku nebyla pozorována žádná s léčbou spojená úmrtí a expozice a profil toxicity byly srovnatelné s dospělými potkany.

Vzhledem k nejasnostem týkajícím se rychlosti vývoje hematoencefalické bariéry u člověka a vývoje jaterních enzymů se přípravek REZOLSTA nemá používat u dětí do 3 let.

Na kancerogenní potenciál byl darunavir hodnocen po dobu až 104 týdnů u myší a potkanů při perorálním podání žaludeční sondou. Myším byly podávány denní dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a potkanům denní dávky 50, 150 a 500 mg/kg. U samců i samic obou druhů byl pozorován na dávce závislý nárůst výskytu hepatocelulárních adenomů a karcinomů. U samců potkanů byly pozorovány adenomy folikulárních buněk štítné žlázy. U myší ani potkanů nezpůsobilo podání darunaviru statisticky významný vzestup výskytu dalších benigních nebo maligních neoplasmat. Pozorované hepatocelulární tumory a nádory štítné žlázy u hlodavců se nepovažují za významné pro člověka. Opakované podávání darunaviru potkanům vyvolalo indukci jaterních mikrozomálních enzymů a zvýšení vylučování hormonů štítné žlázy, což u potkanů, nikoli však u člověka, vede ke vzniku neoplasmat štítné žlázy. U nejvyšších zkoušených dávek byly systémové expozice (založené na AUC) darunaviru při souběžném podání s ritonavirem mezi 0,4 a 0,7násobkem (myši) a 0,7 a 1násobkem (potkani) expozic pozorovaných po podání doporučených terapeutických dávek člověku.

Po dvouletém podávání darunaviru při expozicích rovnajících se nebo nižších než expozice u člověka byly pozorovány změny na ledvinách u myší (nefróza) a u potkanů (chronická progresivní nefropatie).

V řadě in vitro a in vivo zkoušek včetně testu reverzních mutací u bakterií (Amesův test), chromozomální aberace na lidských lymfocytech a mikronukleového testu in vivo u myší, nebyl darunavir mutagenní nebo genotoxický.

Kobicistat

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V rámci studií vývojové toxicity nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky u potkanů a králíků. U potkanů došlo ke změnám osifikace páteře a sternebra plodu při dávkách, které na matku působily výrazně toxicky.

Studie ex vivo prováděné na králicích a studie in vivo prováděné na psech naznačují, že kobicistat má nízký potenciál prodloužit QT interval a může mírně prodloužit PR interval a snížit funkci levé komory srdeční při průměrné koncentraci alespoň 10násobně vyšší, než je expozice u člověka při doporučené denní dávce 150 mg.

Dlouhodobé studie kancerogenity kobicistatu prováděné na potkanech odhalily tumorigenní potenciál specifický pro tento druh, který není považován za pro člověka významný. Dlouhodobé studie kancerogenity u myší neprokázaly kancerogenní potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551)

Mikrokrystalická celulosa (E 460(i))

Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa (E 460(i))

Sodná sůl kroskarmelosy (E 468)

Magnesium-stearát (E 572)

Mannitol (E 421)

Jahodové aroma (obsahuje přírodní složky aromatu, maltodextrin (E 1 400), modifikovaný kukuřičný škrob (E 1450) a triacylglyceroly se středním řetězcem)

Sukralosa (E 955)

Potahová vrstva tablety

Glycerol-monooktanodekanoát typ 1 (E 471)

Roubovaný kopolymer makrogolu a polyvinylalkoholu (E 1209)

Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E 1203)

Mastek (E 553b)

Oxid titaničitý (E 171)

Červený oxid železitý (E 172)

Černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

8 týdnů po prvním otevření lahvičky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po otevření se nádobka s absorbérem kyslíku může vyjmout.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílá vícevrstvá lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě-kopolymeru ethylenu a vinylalkoholu-polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE-EVOH-HDPE) obsahující 30 tablet s nádobkou s absorbérem kyslíku a dětským bezpečnostním uzávěrem.

Velikost balení: 1 lahvička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/14/967/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu 2014

Datum posledního prodloužení registrace: 31. července 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.