Pirfenidone Umedica 267, 801 mg – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Pirfenidone Umedica 267 mg potahované tablety

Pirfenidone Umedica 801 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Pirfenidone Umedica 267 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 267 mg pirfenidonu.

Pirfenidone Umedica 801 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje 801 mg pirfenidonu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Pirfenidone Umedica 267 mg potahované tablety

Žluté potahované tablety o velikosti přibližně 13,10 mm x 6,30 mm, oválného tvaru, s vyraženým nápisem „PIR“ na jedné straně a „267“ na druhé straně.

Pirfenidone Umedica 801 mg potahované tablety

Hnědé potahované tablety o velikosti přibližně 20,10 mm x 9,40 mm, oválného tvaru, s vyraženým nápisem „PIR“ na jedné straně a „801“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Pirfenidone Umedica je určen k léčbě idiopatické plicní fibrózy (IPF) u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Pirfenidone Umedica má zahájit a sledovat odborný lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě IPF.

Dávkování

Dospělí

Denní dávka se má během 14 dnů od zahájení léčby postupně zvýšit až na doporučenou dávku 2403 mg denně následujícím způsobem:

• 1. až 7. den: dávka 267 mg podána třikrát denně (801 mg denně),
• 8. až 14. den: dávka 534 mg podána třikrát denně (1 602 mg denně),
• 15. den a další dny: dávka 801 mg podána třikrát denně (2 403 mg denně).

Doporučená denní udržovací dávka přípravku pirfenidone je 801 mg třikrát denně s jídlem, což činí celkem 2403 mg denně.

Dávky vyšší než 2403 mg denně se nedoporučují u žádného pacienta (viz bod 4.9).

Pacienti, kteří přeruší léčbu přípravkem pirfenidone na 14 a více po sobě jdoucích dnů, mají znovu zahájit léčbu tak, že první 2 týdny budou opět dodržovat režim postupného zvyšování dávky až k doporučené denní dávce.

Pokud je přerušení léčby kratší než 14 po sobě jdoucích dnů, může se léčba znovu zahájit rovnou na dávce odpovídající předchozí doporučené denní dávce bez nutnosti postupného zvyšování.

Úpravy dávkování a další doporučení pro bezpečné užívání

Gastrointestinální příhody: Pokud pacienti netolerují léčbu z důvodů gastrointestinálních nežádoucích účinků, je třeba je upozornit, aby léčivý přípravek užívali s jídlem. Pokud příznaky přetrvávají, je možné dávku tohoto přípravku snížit na 267–534 mg dva až třikrát denně s jídlem, a poté dávku podle tolerance pacienta postupně zvyšovat k doporučené denní dávce. Pokud příznaky pokračují, je možné dát pacientovi pokyn, aby na jeden až dva týdny přerušil léčbu, aby mohly symptomy odeznít.

Fotosenzitivní reakce nebo vyrážka: Pokud se u pacientů vyskytne mírná až střední fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, mají být znovu upozorněni na nutnost denně používat krémy s ochranným filtrem a nevystavovat se slunečnímu záření (viz bod 4.4). Dávkování pirfenidonu je možné snížit na 801 mg denně (267 mg třikrát denně). Pokud vyrážka přetrvává i po 7 dnech, má se léčba tímto přípravkem na 15 dní přerušit, přičemž při novém zahájení léčby je třeba postupně zvyšovat doporučenou denní dávku stejným způsobem jako během úvodního období postupného zvyšování dávky.

Pokud se u pacienta objeví závažná fotosenzitivní reakce nebo vyrážka, je třeba mu dát pokyn, aby přerušil léčbu a vyhledal lékařskou pomoc (viz bod 4.4). Jakmile vyrážka zmizí, je možné znovu začít podávat pirfenidon a postupně zvýšit dávkování až na doporučenou denní dávku podle uvážení lékaře.

Jaterní funkce: Pokud se vyskytne významné zvýšení hladiny alanin- a/nebo aspartátaminotransferáz (ALT/AST) se zvýšením hladiny bilirubinu nebo bez něj, je třeba dávkování pirfenidonu upravit nebo léčbu přerušit podle pokynů uvedených v bodě 4.4.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

U pacientů ve věku 65 let a více není třeba dávkování upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída A a B) není nutná žádná úprava dávkování. Protože však u některých jedinců s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater může být zvýšena hladina pirfenidonu v plazmě, je třeba u této skupiny pacientů při léčbě tímto přípravkem postupovat obezřetně. Léčba přípravkem pirfenidone se nemá používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nebo s terminálním onemocněním jater (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování. Tento přípravek se má používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–50 ml/min). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu nemají být přípravkem pirfenidone léčeni (viz body 4.3 a 5.2).

Pediatrická populace

U pediatrické populace neexistuje žádné relevantní použití přípravku pirfenidone při léčbě onemocnění IPF.

Způsob podání

Přípravek Pirfenidone Umedica se používá perorálně. Tablety se polykají vcelku, zapijí se vodou a užívají se spolu s jídlem, aby se snížila pravděpodobnost vzniku nauzey a závratě (viz body 4.8 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Angioedém v souvislosti s pirfenidonem v anamnéze (viz bod 4.4).
• Současné podávání fluvoxaminu (viz bod 4.5).
• Těžká porucha funkce jater nebo terminální onemocnění jater (viz body 4.2 a 4.4).
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nebo terminální onemocnění ledvin vyžadující dialýzu (viz body 4.2 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jaterní funkce

U pacientů léčených přípravkem pirfenidone byly často hlášené zvýšené hladiny aminotransferáz. Před zahájením léčby přípravkem pirfenidone mají být provedeny testy jaterních funkcí (ALT, AST a bilirubin), přičemž tyto testy se poté mají opakovat během prvních 6 měsíců v měsíčních intervalech a posléze každé 3 měsíce (viz bod 4.8).

Pokud u pacienta dojde po zahájení léčby přípravkem pirfenidone ke zvýšení hladiny aminotransferáz v rozmezí > 3 až < 5násobku ULN bez zvýšení hodnot bilirubinu a bez příznaků nebo projevů polékového poškození jater, mají být vyloučeny jiné příčiny a pacienta je třeba pečlivě sledovat. Má být zváženo přerušení podávání jiných léčivých přípravků, které mohou souviset s jaterní toxicitou. Pokud je to klinicky vhodné, dávkování tohoto přípravku má být sníženo nebo přerušeno. Jakmile se hodnoty testů jaterních funkcí vrátí do normálního rozmezí, je možné opět začít podávat přípravek pirfenidone a postupně podle tolerance zvyšovat jeho dávkování až k doporučené denní dávce.

Polékové poškození jater

Méně často byla zvýšení AST a ALT spojena se současným zvýšením hodnot bilirubinu. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažného polékového poškození jater včetně ojedinělých fatálních případů. (viz bod 4.8).

Mimo doporučeného pravidelného monitorování testů jaterních funkcí má být okamžitě prováděno klinické vyhodnocení a testy jaterních funkcí u pacientů, kteří hlásí příznaky, které mohou naznačovat poškození jater, včetně únavy, anorexie, diskomfortu v pravé horní části břicha, tmavé moči nebo žloutenky.

Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferáz v rozmezí > 3 až < 5násobku ULN a současně se vyskytne hyperbilirubinémie nebo klinické známky nebo příznaky naznačující poškození jater, má se léčba tímto přípravkem trvale ukončit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.

Pokud u pacienta dojde ke zvýšení hladiny aminotransferázy na ≥ 5násobek ULN, má se léčba přípravkem pirfenidone trvale ukončit a pacientovi už se léčivo nikdy nemá znovu podávat.

Porucha funkce jater

U osob se středně těžkou poruchou funkce jater (tj. Child-Pugh třída B) se zvýšila expozice pirfenidonu o 60 %. Přípravek Pirfenidone Umedica je třeba užívat obezřetně u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater (tj. Child-Pugh třída A a B) vzhledem k možnému zvýšení expozice pirfenidonu. Pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na příznaky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.5 a 5.2). Tento přípravek nebyl studován u jedinců s těžkou poruchou funkce jater a nesmí být u těchto pacientů ani používán (viz bod 4.3).

Fotosenzitivní reakce a vyrážka

Během léčby přípravkem pirfenidone je třeba zabránit či minimalizovat vystavování se přímému slunečnímu záření (včetně solárních lamp). Pacienti mají být poučeni, aby denně používali krémy s ochranným filtrem, aby nosili oděv, který chrání před slunečními paprsky, a aby neužívali žádné další léčivé přípravky, o nichž je známo, že způsobují fotosenzitivitu. Pacienti mají dostat pokyn, aby příznaky fotosenzitivní reakce nebo vyrážku oznámili svému lékaři. Závažné fotosenzitivní reakce jsou méně časté. Ve středně závažných až závažných případech fotosenzitivní reakce nebo vyrážky může být nezbytné upravit dávkování nebo dočasně přerušit léčbu (viz bod 4.2).

Závažné kožní reakce

Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny v souvislosti s léčbou přípravkem Pirfenidone Umedica Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Pokud se objeví známky a příznaky připomínající tyto reakce, podávání přípravku Pirfenidone Umedica má být okamžitě ukončeno. Pokud se u pacienta při užívání přípravku Pirfenidone Umedica vyskytl SJS, TEN nebo DRESS, nesmí být léčba tímto přípravkem znovu zahájena a má být trvale ukončena.

Angioedém/Anafylaxe

Během sledování po uvedení na trh byly ve spojení s používáním přípravku pirfenidone hlášeny případy angioedému (v některých případech závažného), jako je například otok obličeje, rtů a/nebo jazyka, který může být spojen s dýchacími obtížemi nebo sípáním. Také byly hlášeny anafylaktické reakce. Proto pacienti, u nichž se objeví známky či příznaky angioedému nebo těžkých alergických reakcí po podání tohoto přípravku, musí léčbu okamžitě přerušit. Pacienti s angioedémem nebo těžkými alergickými reakcemi se musí léčit podle standardů péče. Přípravek pirfenidone se nesmí používat u pacientů s angioedémem nebo hypersenzitivitou po podání tohoto přípravku v anamnéze (viz bod 4.3).

Závrať

U pacientů užívajících přípravek pirfenidone byly hlášeny případy závratě. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na tento léčivý přípravek předtím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci (viz bod 4.7). U většiny pacientů, u nichž se během klinických studií vyskytla závrať, šlo o ojedinělý případ, přičemž valná část těchto příhod odezněla se střední délkou trvání 22 dnů. Pokud se závrať nezlepší nebo se její závažnost zhorší, je třeba zajistit úpravu dávkování nebo dokonce přerušení léčby tímto přípravkem.

Únava

U pacientů užívajících přípravek pirfenidone byla hlášena únava. Pacienti proto mají vědět, jak reagují na tento léčivý přípravek předtím, než začnou provozovat činnosti vyžadující duševní bdělost či koordinaci (viz bod 4.7).

Úbytek tělesné hmotnosti

U pacientů léčených přípravkem pirfenidone byl hlášen úbytek tělesné hmotnosti (viz bod 4.8). Lékaři mají sledovat váhu pacienta a případně mu doporučit zvýšit kalorický příjem, pokud je úbytek tělesné hmotnosti považován za klinicky významný.

Hyponatremie

U pacientů léčených tímto přípravkem byla hlášena hyponatremie (viz bod 4.8). Vzhledem k tomu, že příznaky hyponatremie mohou být nepatrné a maskované přítomností komorbidit, doporučuje se pravidelné sledování příslušných laboratorních parametrů, zejména při výskytu evokujících projevů a příznaků, jako jsou nauzea, bolest hlavy nebo závrať.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přibližně 70–80 % pirfenidonu je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1.

Pití šťávy (džusu) z grapefruitu je spojováno s inhibicí enzymu CYP1A2, a proto je třeba se ho vyvarovat během léčby tímto přípravkem.

Fluvoxamin a inhibitory enzymu CYP1A2

Ve studii fáze 1 vedlo současné podání přípravku pirfenidone a fluvoxaminu (silného inhibitoru enzymu CYP1A2 s inhibičními účinky na další izoenzymy CYP [CYP2C9, 2C19 a 2D6]) u nekuřáků ke čtyřnásobnému zvětšení expozice pirfenidonu.

Přípravek Pirfenidone Umedica je kontraindikován u pacientů, kteří současně užívají fluvoxamin (viz bod 4.3). Před zahájením léčby pirfenidonem je třeba užívání fluvoxaminu přerušit a neužívat jej během léčby pirfenidonem kvůli snížené clearanci pirfenidonu. Další léčiva, která jsou inhibitory enzymu CYP1A2 a jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. CYP2C9, 2C19 a 2D6), nemají být během léčby pirfenidonem podávána.

Extrapolace in vitro a in vivo ukazuje, že silné a selektivní inhibitory CYP1A2 (např. enoxacin) mají potenciál zvyšovat expozici pirfenidonu přibližně dvakrát až čtyřikrát. Pokud se podávání tohoto přípravku současně se silným a selektivním a inhibitorem CYP1A2 nelze vyhnout, denní dávku pirfenidonu je třeba snížit na 801 mg (267 mg třikrát denně). Je nutné pozorně sledovat, zda u pacienta nedochází v souvislosti s léčbou přípravkem pirfenidone k nežádoucím účinkům. Je-li to nutné, tento přípravek vysaďte (viz bod 4.2 a 4.4).

Současné podání přípravku pirfenidone a 750 mg ciprofloxacinu (středně silného inhibitoru CYP1A2) vedlo ke zvýšené expozici pirfenidonu o 81 %. Jestliže je podávání ciprofloxacinu v dávce 750 mg dvakrát denně nezbytné, dávku pirfenidonu je třeba snížit na 1602 mg denně (534 mg třikrát denně). Tento přípravek je třeba podávat s opatrností, jestliže je ciprofloxacin podáván v dávkách 250 mg či 500 mg jednou či dvakrát denně.

Přípravek pirfenidone je třeba užívat obezřetně u pacientů léčených dalšími středně silnými inhibitory enzymu CYP1A2 (např. amiodaronem, propafenonem).

Zvláštní pozornosti je zapotřebí v případě, kdy se podávají inhibitory enzymu CYP1A2 současně se silnými inhibitory jednoho nebo více dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu například CYP2C9 (např. amiodaron, flukonazol), 2C19 (např. chloramfenikol) a D6 (např. fluoxetin, paroxetin).

Kouření cigaret a induktory enzymu CYP1A2

Studie fáze 1 zaměřená na interakci hodnotila účinek kouření cigaret (induktor enzymu CYP1A2) na farmakokinetiku pirfenidonu. U kuřáků činila expozice tomuto přípravku 50 % hodnoty expozice pozorované u nekuřáků. Kouření má schopnost indukovat tvorbu jaterních enzymů, a zvýšit tak clearanci léčivého přípravku a snížit expozici. Při léčbě přípravkem pirfenidone je třeba se vyhnout silným induktorům enzymu CYP1A2 včetně kouření vzhledem k pozorovanému vztahu mezi kouřením cigaret a jeho schopností indukovat enzym CYP1A2. Před léčbou pirfenidonem a během ní se má pacientům doporučit, aby přestali užívat silné induktory enzymu CYP1A2 a přestali kouřit.

Současné užívání může v případě mírných induktorů enzymu CYP1A2 (např. omeprazolu) teoreticky vést ke snížení hladiny pirfenidonu v plazmě.

Současné podávání léčivých přípravků, které působí jako silné induktory jak enzymu CYP1A2, tak i dalších izoenzymů CYP účastnících se metabolismu pirfenidonu (např. rifampicin), může vést k významnému snížení hladiny pirfenidonu v plazmě. Tyto léčivé přípravky by se pokud možno neměly podávat.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku Pirfenidone Umedica těhotným ženám nejsou k dispozici.

U zvířat dochází k přenosu tohoto přípravku a/nebo jeho metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě.

Při vysokých dávkách přípravku (≥ 1000 mg/kg/den) docházelo u potkanů k prodloužení doby gestace a snížení životaschopnosti plodu.

Podávání tohoto přípravku v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Kojení

Není známo, zda se pirfenidon nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování tohoto přípravku a/nebo jeho metabolitů do mléka, což může vést k hromadění tohoto přípravku a/nebo jeho metabolitů v mléce (viz bod 5.3). Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.

Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby přípravkem pirfenidone pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit podávání přípravku pirfenidone.

Fertilita

V preklinických studiích nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Pirfenidone Umedica může způsobit závrať a únavu, což může mít středně závažný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Proto pacienti mají být při řízení nebo obsluhování strojů opatrní, pokud se u nich tyto příznaky objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji uváděné nežádoucí účinky během klinických studií s přípravkem pirfenidone o dávce 2403 mg/den v porovnání s placebem, v uvedeném pořadí, byly neuzea (32,4 % oproti 12,2 %), vyrážka (26,2 % oproti 7,7 %), průjem (18,8 % oproti 14,4 %), únava (18,5 % oproti 10,4 %), trávicí potíže (16,1 % oproti 5,0 %), snížená chuť k jídlu (20,7 % oproti 8,0 %), bolest hlavy (10,1 % oproti 7,7 %) a fotosenzitivní reakce (9,3 % oproti 1,1 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Bezpečnost tohoto léčivého přípravku byla hodnocena v klinických studiích, které zahrnovaly 1650 dobrovolníků a pacientů. V otevřených klinických studiích bylo hodnoceno více než 170 pacientů po dobu delší než pět let a někteří až po dobu 10 let.

Tabulka 1 ukazuje hlášené nežádoucí účinky s četností ≥ 2 % u 623 pacientů užívajících přípravek pirfenidone při doporučeném dávkování 2403 mg/den, a to souhrnně v rámci tří klíčových studií fáze 3. Nežádoucí účinky po uvedení na trh jsou rovněž vyjmenovány v tabulce 1. Nežádoucí účinky jsou vyjmenovány po třídách orgánových systémů a v každé skupině četnosti [Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)] jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

1. 1. Zjištěno při sledování po uvedení přípravku na trh (viz bod 4.4)
2. 2. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy závažného polékového poškození jater včetně fatálních případů (viz body 4.3, 4.4).

Analýzy souhrnných klinických studií pacientů s IPF po úpravě o expozici prokázaly, že profil bezpečnosti a snášenlivosti tohoto přípravku u pacientů s IPF s pokročilým onemocněním (n = 366) odpovídá profilu zjištěnému u pacientů s IPF s nepokročilým onemocněním (n = 942).

Popis vybraných nežádoucích účinků

Snížená chuť k jídlu

Případy snížené chuti k jídlu z klíčových klinických hodnocení byly snadno zvládnutelné a obecně nebyly spojeny s významnými následky. Méně často byly případy snížené chuti k jídlu spojeny s významným úbytkem tělesné hmotnosti a vyžadovaly lékařský zásah.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10; webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Klinické zkušenosti s předávkováním jsou omezené. Zdravým dospělým dobrovolníkům se během dvanáctidenního období zvyšování dávky podávaly opakované dávky pirfenidonu až po celkovou dávku 4806 mg/den podávanou jako šest tobolek o síle 267 mg třikrát denně. Nežádoucí účinky byly mírné, dočasné a odpovídaly nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkům u pirfenidonu.

V případě podezření na předávkování má být poskytnuta podpůrná lékařská péče včetně sledování fyziologických funkcí a pečlivého dohledu nad klinickým stavem pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva, ATC kód: L04AX05.

Mechanismus účinku přípravku Pirfenidone Umedica dosud nebyl plně stanoven. Stávající údaje však nasvědčují tomu, že pirfenidon uplatňuje jak antifibrotické, tak protizánětlivé vlastnosti v mnoha systémech in vitro a na zvířecích modelech plicní fibrózy (fibrózy vyvolané bleomycinem a transplantací).

IPF je chronická fibrózní a zánětlivá plicní choroba, která je ovlivněna syntézou a uvolňováním prozánětlivých cytokinů včetně tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α) a interleukinu-1 beta (IL-1β), přičemž pirfenidon prokázal schopnost snížit nahromadění zánětlivých buněk v reakci na různé stimuly.

Pirfenidon tlumí proliferaci fibroblastů, tvorbu proteinů spojených s fibrózou a cytokinů a zvýšenou biosyntézu a akumulaci extracelulární matrix v reakci na cytokinové růstové faktory, jako je např. transformující růstový faktor beta (TGF-β) a lidský destičkový růstový faktor (PDGF).

Klinická účinnost

Klinická účinnost tohoto přípravku byla studována ve čtyřech multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 u pacientů s onemocněním IPF. Tři ze studií (PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016) fáze 3 byly mezinárodní a jedna (SP3) byla provedena v Japonsku.

Studie PIPF-004 a PIPF-006 porovnávaly léčbu přípravkem pirfenidone v dávce 2403 mg/den s placebem. Tyto studie měly téměř shodné uspořádání, až na malé výjimky zahrnující skupinu se středním dávkováním (1197 mg/den) ve studii PIPF-004. V obou studiích se přípravek podával třikrát denně po dobu nejméně 72 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla v obou studiích změna procentuální předpokládané usilovné vitální kapacity plic (FVC, Forced Vital Capacity) v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě. Ve společné populaci studií PIPF-004 a PIPF-006 zahrnující celkem 692 pacientů léčených dávkou 2403 mg/den byl medián výchozích hodnot procentuální předpokládané FVC 73,9 % ve skupině s přípravkem Pirfenidone Umedica a 72,0 % ve skupině s placebem (rozmezí: 50–123 %, resp. 48–138 %) a medián výchozích hodnot procentuální předpokládané difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DL_CO, Carbon Monoxide Diffusing Capacity) 45,1 % ve skupině s přípravkem Pirfenidone Umedica a 45,6 % ve skupině s placebem (rozmezí: 25–81 %, resp. 21–94 %). Ve studii PIPF-004 mělo 2,4 % pacientů ve skupině s přípravkem Pirfenidone Umedica a 2,1 % pacientů ve skupině s placebem výchozí procentuální předpokládanou FVC nižší než 50 % a/nebo výchozí procentuální předpokládanou DL_CO nižší než 35 %. Ve studii PIPF-006 mělo 1,0 % pacientů ve skupině s přípravkem Pirfenidone Umedica a 1,4 % pacientů ve skupině s placebem výchozí procentuální předpokládanou FVC nižší než 50 % a/nebo výchozí procentuální předpokládanou DL_CO nižší než 35 %.

Ve studii PIPF-004 se u pacientů užívajících tento přípravek (n = 174) v 72. týdnu významně zmenšil pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s pacienty, kteří užívali placebo (n = 174, p = 0,001, analýza ANCOVA). Léčba přípravkem Pirfenidone Umedica také významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve 24. týdnu (p = 0,014), 36. týdnu (p < 0,001), 48. týdnu (p < 0,001), a 60. týdnu (p < 0,001). V 72. týdnu byl u 20 % pacientů užívajících přípravek pirfenidone pozorován pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ≥ 10 % (prahová hodnota udávající riziko mortality u onemocnění IPF) v porovnání s 35 % pacientů užívajících placebo (tabulka 2).

Ačkoliv podle předem specifikované analýzy ANCOVA nebyl mezi pacienty užívajícími přípravek pirfenidone v porovnání s pacienty užívajícími placebo v 72. týdnu žádný rozdíl ve změně dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze (6MWT) oproti výchozím hodnotám, v analýze ad hoc vykazovalo 37 % pacientů užívajících přípravek pirfenidone pokles v dosažené vzdálenosti ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo v PIPF-004.

Ve studii PIPF-006 léčba přípravkem pirfenidone (n = 171) nezmenšila v 72. týdnu pokles procentuální předpokládané FVC z výchozích hodnot ve srovnání s placebem (n = 173; p = 0,501). Léčba přípravkem pirfenidone však významně zmenšila pokles procentuální předpokládané FVC oproti výchozí hodnotě ve 24. týdnu (p = 0,001), 36. týdnu (p < 0,011) a 48. týdnu (p < 0,005). V 72. týdnu byl pozorován pokles hodnoty FVC ≥ 10 % u 23 % pacientů užívajících přípravek pirfenidone a u 27 % pacientů užívajících placebo (tabulka 3).

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze v 72. týdnu oproti výchozí hodnotě se ve studii PIPF-006 v porovnání s placebem významně zmenšil (p < 0,001, analýza ANCOVA). Kromě toho v analýze ad hoc vykazovalo 33 % pacientů užívajících tento přípravek pokles v dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze ≥ 50 m v porovnání se 47 % pacientů užívajících placebo ve studii PIPF-006.

V souhrnné analýze přežití ve studiích PIPF-004 a PIPF-006 činila u skupiny užívající přípravek pirfenidone v dávce 2403 mg/den úmrtnost 7,8 %, v porovnání s 9,8 % úmrtností u skupiny užívající placebo (HR 0,77 [95 % CI, 0,47–1,28]).

Ve studii PIPF-016 bylo provedeno porovnání léčby přípravkem pirfenidone v dávce 2403 mg/den oproti placebu. Léčba byla podávána třikrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla změna FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do 52. týdne. Celkem u 555 pacientů byl medián výchozí FVC v procentech předpokládané hodnoty 68 % (rozmezí: 48–91 %) a % DL_CO 42 % (rozmezí: 27–170 %). Dvě procenta pacientů měla ve výchozím stavu FVC v procentech předpokládané hodnoty pod 50 % a 21 % pacientů mělo DL_CO v procentech předpokládané hodnoty pod 35 %.

Ve studii PIPF-016 byl pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do 52. týdne významně snížen u pacientů, kteří dostávali Pirfenidone Umedica (n = 278) v porovnání s pacienty užívajícími placebo (n = 277; p < 0,000 001, analýza ANCOVA). Léčba pirfenidonem rovněž významně omezila pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu do 13. týdne (p < 0,000 001), 26 (p < 0,000 001) a 39 (p = 0,000 002). V 52. týdnu byl pozorován pokles FVC v procentech předpokládané hodnoty od výchozího stavu o ≥ 10 % nebo úmrtí u 17 % pacientů léčených přípravkem pirfenidone v porovnání s 32 % pacientů užívajících placebo (tabulka 4).

Pokles dosažené vzdálenosti v šestiminutovém testu chůze od výchozího stavu do 52. týdne byl významně omezen u pacientů užívajících přípravek pirfenidone v porovnání s pacienty užívajícími placebo ve studii PIPF-016 (p = 0,036, analýza ANCOVA); 26 % pacientů užívajících tento přípravek vykázalo pokles ≥ 50 m v šestiminutovém testu chůze v porovnání s 36 % pacientů užívajících placebo.

V předem specifikované souhrnné analýze studií PIPF-016, PIPF-004 a PIPF-006 ve 12. měsíci byla mortalita ze všech příčin významně nižší ve skupině léčené přípravkem pirfenidone v dávce 2403 mg/den (3,5 %, 22 ze 623 pacientů) v porovnání se skupinou užívající placebo (6,7 %, 42 ze 624 pacientů), což znamená snížení rizika mortality ze všech příčin během prvních 12 měsíců o 48 % (HR 0,52 [95% CI, 0,31–0,87], p = 0,0107, log-rank test).

Studie (SP3), provedená u japonských pacientů, porovnávala pirfenidon v dávce 1800 mg/den (srovnatelná s dávkou 2403 mg/den u populace Spojených států amerických a Evropy v přepočtu na tělesnou hmotnost) s placebem (n = 110, resp. n = 109). Léčba pirfenidonem významně zmenšila střední pokles vitální kapacity plic (VC) v 52. týdnu (primární cílový parametr) v porovnání s placebem (–0,09 ±0,02 l resp. –0,16 ±0,02 l, p = 0,042).

Pacienti s IPF s pokročilou poruchou plicní funkce

V souhrnných post hoc analýzách studií PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016 v populaci s pokročilou IPF (n = 170) s výchozí FVC < 50 % a/nebo výchozí DL_CO < 35 % byl roční pokles FVC –150,9 ml ve skupině s přípravkem pirfenidone (n = 90) ve srovnání s –277,6 ml ve skupině s placebem (n = 80).

Ve studii MA29957, podpůrné 52týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze IIb s pacienty s IPF s pokročilou poruchou plicní funkce (DL_CO < 40 % předpokládané hodnoty) a s vysokým rizikem plicní hypertenze 3. stupně, mělo 89 pacientů léčených samotným přípravkem pirfenidone podobný pokles FVC jako pacienti léčení přípravkem Pirfenidone Umedica v post hoc analýze společných populačních studií fáze 3 PIPF-004, PIPF-006 a PIPF-016.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem pirfenidone u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci IPF (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Podání tobolky přípravku pirfenidone s jídlem vede k velkému snížení hodnoty Cmax (o 50 %) a menšímu účinku na hodnotu AUC v porovnání s užitím nalačno. Po perorálním podání jednotlivé dávky 801 mg zdravým dobrovolníkům staršího věku (věk 50–66 let) s jídlem se rychlost absorpce pirfenidonu snížila, zatímco hodnota AUC při podání s jídlem činila 80–85 % hodnoty AUC pozorované při podání přípravku nalačno. Bioekvivalence byla prokázána při podání nalačno porovnáním jedné 801mg tablety se třemi 267mg tobolkami. Tableta 801 mg splnila kritéria bioekvivalence na základě měření AUC v porovnání s tobolkami při podání s jídlem, zatímco 90% interval spolehlivosti pro hodnoty Cmax (108,26–125,60 %) mírně přesáhl horní hranici standardního limitu bioekvivalence (90% interval spolehlivosti: 80–125 %). Vliv jídla na AUC perorálního pirfenidonu byl konzistentní pro formu v tabletách a v tobolkách. Porovnáním se stavem nalačno bylo podáváním obou forem s jídlem zjištěno, že jídlo snižuje Cmax pirfenidonu, přičemž tablety přípravku Pirfenidone Umedica snižují Cmax o něco méně (o 40 %) než tobolky přípravku pirfenidone (o 50 %). U osob, které užívaly přípravek s jídlem, byl pozorován nižší výskyt nežádoucích účinků (nauzea a závrať) v porovnání se skupinou, které byl přípravek podán nalačno. Proto se doporučuje podávat přípravek pirfenidone s jídlem, aby se snížil výskyt nauzey a závratě.

Absolutní biologická dostupnost tohoto přípravku nebyla u lidí stanovena.

Distribuce

Pirfenidon se váže na lidské plazmatické proteiny, přednostně na sérový albumin. Celkové střední hodnoty podílu navázané frakce se pohybovaly v rozmezí 50 % až 58 % u koncentrací pozorovaných v klinických studiích (1 až 100 μg/ml). Průměrný zdánlivý distribuční objem při rovnovážném stavu je při perorálním podání přibližně 70 l, což naznačuje nevelkou distribuci pirfenidonu do tkání.

Biotransformace

Přibližně 70–80 % přípravku Pirfenidone Umedica je metabolizováno enzymem CYP1A2 s menším přispěním dalších izoenzymů CYP včetně CYP2C9, 2C19, 2D6 a 2E1. Data in vitro naznačují určité farmakologicky relevantní působení hlavního metabolitu (5-karboxy-pirfenidonu) při koncentracích vyšších než maximální plazmatické koncentrace u pacientů s IPF. To může být klinicky relevantní u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy je zvýšena plazmatická expozice 5-karboxy-pirfenidonu.

Eliminace

Clearance po perorálním podání přípravku Pifenidone Umedica se zdá být mírně saturovatelná. Při studii k určení rozpětí dávky s více různými dávkami u zdravých dobrovolníků staršího věku, ve které se dávky pohybovaly v rozmezí od 267 mg do 1335 mg třikrát denně, se při dávkách vyšších než 801 mg třikrát denně snížila střední hodnota clearance o přibližně 25 %. Průměrný zdánlivý terminální eliminační poločas činil po podání jednotlivé dávky přípravku Pirfenidone Umedica u zdravých dospělých staršího věku přibližně 2,4 hodiny. Přibližně 80 % perorálně podané dávky tohoto přípravku je vyloučeno v moči během 24 hodin od podání. Většina (>95 % zachyceného) pirfenidonu se vyloučí ve formě metabolitu 5-karboxy-pirfenidonu a méně než 1 % pirfenidonu je vyloučeno v moči v nezměněné formě.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce jater

Farmakokinetika pirfenidonu a jeho metabolitu 5-karoboxy-pirfenidonu se porovnávala mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třída B) a pacienty s normální funkcí jater. Výsledky ukázaly, že u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater vzrostla expozice pirfenidonu v průměru o 60 % po podání jednotlivé dávky 801 mg pirfenidonu (3 x 267mg tobolka). Pirfenidon se má u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater používat obezřetně a pacienti mají být pečlivě sledováni s ohledem na známky toxicity, zejména pokud současně užívají známý inhibitor enzymu CYP1A2 (viz body 4.2 a 4.4). Přípravek Pirfenidone Umedica je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a s terminálním onemocněním jater (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice pirfenidonu oproti jedincům s normální funkcí ledvin. Původní látka je metabolizována převážně na 5-karboxy-pirfenidon. Průměrná hodnota (SD) AUC0-∞ 5-karboxy- pirfenidonu byla významně vyšší u skupin se středně těžkou (p = 0,009) a těžkou (p < 0,0001) poruchou funkce ledvin než u skupiny s normální funkcí ledvin; 100 (26,3) mg•h/l a 168 (67,4) mg•h/l ve srovnání s 28,7 (4,99) mg•h/l.

AUC0-∞ = oblast pod křivkou koncentrace v čase od času nula do nekonečna

^ap-hodnota oproti normálu = 1,00 (párové porovnání Bonferroniho testem)

^bp-hodnota oproti normálu = 0,009 (párové porovnání Bonferroniho testem)

^cp-hodnota oproti normálu < 0,0001 (párové porovnání Bonferroniho testem)

Expozice 5-karboxy-pirfenidonu se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin zvyšuje 3,5násobně nebo i vícenásobně. Klinicky relevantní farmakodynamická aktivita metabolitu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin nemůže být vyloučena. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin, kteří užívají pirfenidon, není třeba dávku upravovat. Přípravek Pirfenidone Umedica se má používat s opatrností u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) nebo s terminálním onemocněním ledvin vyžadujícím dialýzu je použití přípravku Pirfenidone Umedica kontraindikováno (viz body 4.2 a 4.3).

Populační farmakokinetické analýzy ze 4 studií u zdravých jedinců nebo jedinců s poruchou funkce ledvin a z jedné studie u pacientů s onemocněním IPF neprokázaly žádný klinicky relevantní vliv věku, pohlaví nebo tělesného vzrůstu na farmakokinetiku pirfenidonu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studiích toxicity po opakovaném podávání byl pozorován přírůstek hmotnosti jater u myší, potkanů a psů, často doprovázený centrilobulární hypertrofií jater. Po skončení léčby byl pozorován návrat do původního stavu (reverzibilita). Ve studiích kancerogenity prováděných u potkanů a myší byl pozorován zvýšený výskyt nádorů jater. Tyto jaterní nálezy odpovídají indukci jaterních mikrozomálních enzymů, což je účinek, který nebyl u pacientů užívajících přípravek pirfenidone pozorován. Tyto nálezy se nepovažují za relevantní u lidí.

U samiček potkanů byl pozorován statisticky významný nárůst počtu nádorů dělohy po podání dávky 1500 mg/kg/den, což je 37násobek lidské dávky 2403 mg/den. Výsledky mechanistických studií ukazují, že výskyt nádorů dělohy pravděpodobně souvisí s chronickou nerovnováhou pohlavních hormonů zprostředkovanou dopaminem, na které se podílí druhově specifický endokrinní mechanismus u potkanů, který se u člověka nevyskytuje.

Studie reprodukční toxicity neprokázaly u potkanů žádné nežádoucí účinky na samčí ani samičí fertilitu a postnatální vývoj mláďat a nebyly nalezeny ani důkazy teratogenního působení u potkanů (1000 mg/kg/den) ani králíků (300 mg/kg/den). U zvířat dochází k přenosu tohoto přípravku a/nebo jeho metabolitů placentou a k potenciálnímu hromadění pirfenidonu a/nebo jeho metabolitů v plodové vodě. Samice potkanů vykazovaly při vysokých dávkách (≥ 450 mg/kg/den) prodloužení estrického cyklu a častý výskyt nepravidelného cyklu. Při vysokých dávkách přípravku (≥ 1000 mg/kg/den) docházelo u samic potkanů k prodloužení doby gestace a snížení životaschopnosti plodu. Studie u laktujících samic potkanů ukazují, že tento přípravek a/nebo jeho metabolity se vylučují v mléce a může dojít k jejich nahromadění v mléce.

Přípravek Pirfenidone Umedica nevykazoval žádné mutagenní ani genotoxické působení v rámci série standardních testů a nebyl mutagenní při testování po expozici UV záření. Při testování po expozici UV záření byl pirfenidon pozitivní ve stanovení fotoklastogenních účinků u plicních buněk čínských křečků.

U morčat byla po perorálním podání přípravku Pirfenidone Umedica a expozici UVA/UVB záření zaznamenána fototoxicita a podráždění. Závažnost fototoxických lézí byla minimalizována nanesením opalovacího krému.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mikrokrystalická celulóza

Sodná sůl kroskarmelózy

Povidon K30

Magnesuim-stearát

Potahová vrstva

Polyvinylalkohol

Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol 3350

Mastek

Tableta 267 mg

Žlutý oxid železitý (E 172)

Tableta 801 mg

Červený oxid železitý (E 172)

Černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou baleny do blistru z trojité bílé neprůsvitné fólie z PVC/PE/PVDC a hliníkové fólie.

Velikosti balení v blistru

Tableta 267 mg:

1 blistr s obsahem 21 potahovaných tablet (celkem 21)

2 blistry, každý s obsahem 21 potahovaných tablet (celkem 42)

4 blistry, každý s obsahem 21 potahovaných tablet (celkem 84)

8 blistrů, každý s obsahem 21 potahovaných tablet (celkem 168)

2týdenní balení pro zahájení léčby: vícečetné balení obsahující 63 potahovaných tablet (1 balení obsahující 1 blistr s 21 potahovanými tabletami a 1 balení obsahující 2 blistry s 21 potahovanými tabletami)

Pokračovací balení: vícečetné balení obsahující 252 potahovaných tablet (každé ze 3 balení obsahuje 4 blistry s 21 potahovanými tabletami)

Tablety 801 mg

4 blistry, každý s obsahem 21 potahovaných tablet (celkem 84)

Pokračovací balení: vícečetné balení obsahující 252 potahovaných tablet (každé ze 3 balení obsahuje 4 blistry s 21 potahovanými tabletami)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Umedica Netherlands B.V.

Korte Lijnbaanssteeg 1 CB-4181

1012SL Amsterdam

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Pirfenidone Umedica 267 mg: 59/561/21-C

Pirfenidone Umedica 801 mg: 59/562/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1. 21. 9. 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 27. 3. 2024