Pedmarqsi 80 mg/ml infuzní roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Pedmarqsi 80 mg/ml infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička o objemu 100 ml obsahuje 8 g thiosíranu sodného ve formě bezvodé soli. Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 80 mg thiosíranu sodného.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jeden ml infuzního roztoku obsahuje 0,25 mg kyseliny borité a 23 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok

Infuzní roztok je čirý, bezbarvý roztok, který v podstatě neobsahuje žádné částice, s pH 7,7–9,0 a osmolalitou 980 – 1200 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Pedmarqsi je indikován k prevenci ototoxicity indukované chemoterapeutickou léčbou cisplatinou u pacientů ve věku od 1 měsíce do 18 let s lokalizovanými, nemetastazujícími, solidními nádory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Pedmarqsi je určen pouze pro použití v nemocnici pod dohledem lékaře s odpovídající kvalifikací.

Dávkování

Doporučená dávka thiosíranu sodného k prevenci ototoxicity indukované cisplatinou je založena na tělesné hmotnosti a upravena podle plochy povrchu těla podle níže uvedené tabulky:

Tabulka 1. Doporučená dávka thiosíranu sodného pro intravenózní infuzi

Thiosíran sodný má být podáván jako 15minutová intravenózní infuze, 6 hodin po dokončení každé aplikace cisplatiny, pokud je cisplatina podávána v infuzi ne déle než 6 hodin (viz Způsob podání).

Pro snížení incidence nauzey a zvracení se doporučuje pacientovi před léčbou podat antiemetika (viz bod 4.4).

Zvláštní populace

Předčasně narozené děti a novorozenci od narození do 1 měsíce věku

Thiosíran sodný je kontraindikován u předčasně narozených dětí a novorozenců od narození do 1 měsíce věku (viz body 4.3 a 4.4).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Vzhledem k obsahu sodíku v thiosíranu sodném je u pacientů s poruchou funkce ledvin zvýšené riziko nežádoucích účinků (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Způsob podání

K intravenóznímu podání.

Vzhledem k tomu, že je přípravek hypertonický, doporučuje se podání centrálním žilním katétrem. Thiosíran sodný se podává formou 15minutové infuze.

Každá injekční lahvička je pouze k jednorázovému použití.

Čas podání vzhledem k cisplatině

Načasování podání thiosíranu sodného vzhledem k podání chemoterapeutické léčby cisplatinou je velmi důležité.

Pokud se thiosíran sodný podává:

• méně než 6 hodin po ukončení infuze cisplatiny: může snížit protinádorovou účinnost cisplatiny,
• více než 6 hodin po ukončení infuze cisplatiny: nemusí být účinný při prevenci ototoxicity.

Thiosíran sodný používejte pouze po infuzi cisplatiny trvající maximálně 6 hodin. Thiosíran sodný nepoužívejte, jestliže:

• infuze cisplatiny trvá déle než 6 hodin nebo
• je do 6 hodin plánována další infuze cisplatiny.

Pokud se cisplatina podává v po sobě následujících dnech, před podáním další infuze cisplatiny musí od podání infuze thiosíranu sodného uplynout alespoň 6 hodin.

Po ukončení infuze cisplatiny:

• Intravenózně podejte vysoce účinnou kombinaci antiemetik, a to 30 minut před podáním thiosíranu sodného, tj. 5,5 hodiny po ukončení infuze cisplatiny (viz bod 4.4).
• Tento léčivý přípravek je infuzní roztok připravený k použití.
• Před podáním vizuálně zkontrolujte obsah injekční lahvičky, zda neobsahuje částice a zda nedošlo ke změně barvy.
• Požadovanou dávku thiosíranu sodného natáhněte z injekční lahvičky (injekčních lahviček) do injekční stříkačky nebo ji přeneste do prázdného, sterilního infuzního vaku.
• Ukončete podávání hydratační tekutiny po léčbě cisplatinou a propláchněte žilní katétr 0,9% roztokem chloridu sodného.
• Infuzi thiosíranu sodného podávejte po dobu 15 minut (6 hodin po ukončení infuze cisplatiny).
• Propláchněte žilní katétr 0,9% roztokem chloridu sodného a ihned poté pokračujte v hydrataci po léčbě cisplatinou.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Novorozenci do 1 měsíce věku z důvodu rizika hypernatremie (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita

Po podání thiosíranu sodného v klinických studiích byly hlášeny hypersenzitivní reakce (viz bod 4.8). Mezi příznaky patřila vyrážka, tachykardie, zimnice a dyspnoe.

Thiosíran sodný může obsahovat stopové množství siřičitanu sodného. Vzácně může vyvolat určité hypersenzitivní reakce a bronchospasmus. Citlivost na siřičitany je častěji pozorována u astmatiků než u osob, které astma nemají.

Pro případ alergické reakce musí být okamžitě k dispozici antihistaminika (např. difenhydramin) a steroidy, jak klinicky indikováno.

Pokud hypersenzitivní reakce dovoluje u pacienta pokračovat s thiosíranem sodným i po dalším podání cisplatiny, je třeba podat premedikaci ve formě antihistaminik a steroidů a pacienta je nutno pečlivě sledovat.

Elektrolytová nerovnováha

Dávka 12,8 g/m² vede k zátěži sodíkem 162 mmol/m², dávka 9,6 g/m² vede k zátěži sodíkem 121 mmol/m² a dávka 6,4 g/m² vede k zátěži sodíkem 81 mmol/m². Je třeba pečlivě sledovat elektrolytovou rovnováhu a krevní tlak a thiosíran sodný nesmí být podáván, pokud je v průběhu léčebného cyklu před podáním thiosíranu sodného koncentrace sodíku v séru > 145 mmol/litr.

Pacienti ve věku do 1 měsíce mají méně vyvinutou homeostázu sodíku, proto je thiosíran sodný kontraindikován u novorozenců (viz bod 4.3).

Rovněž je třeba sledovat hladiny hořčíku, draslíku a fosfátů v séru a v případě potřeby je doplnit, protože kombinace podávání tekutin při chemoterapii na bázi cisplatiny a thiosíranu sodného může způsobit přechodnou poruchu elektrolytové rovnováhy.

Nauzea a zvracení

Při infuzi thiosíranu sodného lze z důvodu vysokých hladin sodíku podávaných v krátkém časovém období pozorovat přechodné zvýšení incidence a závažnosti nauzey a zvracení (viz bod 4.8). Kromě profylaktického podání antiemetik před podáním cisplatiny je třeba v průběhu 30 minut před podáním thiosíranu sodného podat další kombinovanou antiemetickou léčbu. Nauzea a zvracení obvykle ustanou brzy po ukončení infuze thiosíranu sodného.

Propláchněte žilní katétr 0,9% roztokem chloridu sodného a pokračujte v hydrataci po léčbě cisplatinou.

Premedikaci ve formě antiemetik

podejte

30 minut před podáním přípravku Pedmarqsi (5,5 h po ukončení infuze cisplatiny).

Další infuze cisplatiny Doba čekání 6 hodin po ukončení infuze cisplatiny

Minimálně 6hodinový odstup po podání přípravku Pedmarqsi

Trvání infuze cisplatiny

maximálně 6 hodin

15minutová infuze

přípravku Pedmarqsi

Ukončete hydrataci po léčbě cisplatinou a propláchněte žilní katétr 0,9%

roztokem chloridu sodného.

Porucha funkce ledvin

Je známo, že thiosíran sodný se vylučuje zejména ledvinami (viz bod 5.2). Riziko nežádoucích účinků thiosíranu sodného tedy může být vyšší u pacientů s poruchou funkce ledvin. Vzhledem k tomu, že chemoterapeutická léčba cisplatinou je spojena s nefrotoxicitou, je třeba společně s pečlivým sledováním elektrolytů sledovat i funkci ledvin, pokud rychlost glomerulární filtrace klesne pod 60 ml/min/1,73 m².

Pomocné látky se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje ve formě pufru kyselinu boritou v koncentraci 0,25 mg/ml. Kyselina boritá může ovlivnit fertilitu, pokud je dlouhodobě podávána v dávkách vyšších než 0,2 mg/kg/den. Tento léčivý přípravek se podává 6–30krát přerušovaně v průběhu 6měsíčního období v kombinaci s chemoterapeutickou léčbou cisplatinou. Spolu s kyselinou boritou z pitné vody to v závislosti na věku a velikosti dítěte činí 0,17–0,22 mg/kg/den.

Tento léčivý přípravek obsahuje 23 mg sodíku v jednom ml, což odpovídá 1,15 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého, který činí 2 g sodíku. To odpovídá také 1,15–2,1 % bezpečného denního příjmu sodíku potravou podle Evropského úřadu pro bezpečnost potravin (EFSA), který u dětí ve věku od 1 do 17 let činí 1,1–2 g sodíku, a 11,5 % bezpečného denního příjmu sodíku potravou podle EFSA u dětí ve věku od 7 do 11 měsíců, který činí 0,2 g sodíku. To je nutné brát v úvahu u pacientů, kteří jsou na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Thiosíran sodný se má podávat nejdříve 6 hodin po ukončení infuze cisplatiny. Thiosíran sodný se nemá podávat, pokud infuze cisplatiny trvala déle než 6 hodin nebo pokud je další infuze cisplatiny plánována do 6 hodin (viz bod 4.2). Opožděné podání zabraňuje možné interferenci s protinádorovým účinkem chemoterapeutické léčby cisplatinou.

Nebyly provedeny žádné další studie lékových interakcí. Relevantní farmakokinetické interakce nejsou pravděpodobné, protože podání thiosíranu sodného není časté, pouze ve spojení s cisplatinou, a thiosíran sodný je rychle eliminován během několika hodin po podání. Thiosíran sodný potenciálně indukuje CYP2B6 (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání thiosíranu sodného těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech v souvislosti s intravenózní infuzí thiosíranu sodného jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Podávání thiosíranu sodného v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Thiosíran sodný je určen pouze k podávání v kombinaci s chemoterapeutickou léčbou cisplatinou. Cisplatina se během těhotenství nepodává, pokud lékař nepovažuje riziko u jednotlivých pacientek za klinicky odůvodněné. Pacientky, kterým je podávána cisplatina, jsou upozorněny na nutnost používat vhodnou antikoncepci během léčby a 6 měsíců po léčbě cisplatinou, neboť cisplatina je embryotoxická a fetotoxická.

Kojení

Není známo, zda se thiosíran sodný a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Podávání thiosíranu sodného během kojení se z preventivních důvodů nedoporučuje.

Thiosíran sodný je určen pouze k podávání v kombinaci s chemoterapeutickou léčbou cisplatinou, během níž je kojení u pacientek kontraindikováno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích thiosíranu sodného na fertilitu. Ze studií na zvířatech nejsou k dispozici dostatečné informace, aby bylo možné posoudit účinky intravenózní infuze thiosíranu sodného na fertilitu.

Thiosíran sodný je určen pouze k podávání v kombinaci s chemoterapeutickou léčbou cisplatinou. Je známo, že léčba cisplatinou nepříznivě ovlivňuje fertilitu.

Tento léčivý přípravek obsahuje kyselinu boritou v koncentraci 0,25 mg/ml, která může mít při dlouhodobém podávání v dávkách vyšších než 0,2 mg/kg/den vliv na fertilitu (viz bod 4.4).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Thiosíran sodný nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky s frekvencí ≥ 1 případ na 10 pacientů jsou zvracení (44 %), nauzea (23 %), hypokalemie (21 %), hypernatremie (19 %), hypofosfatemie (18 %) a hypersenzitivita (11 %).

Jeden závažný případ hypersenzitivity, vedoucí k přerušení léčby, byl pozorován v jedné z klinických studií (léčebné rameno SIOPEL 6).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka 2 uvedená níže je podle tříd orgánových systémů (SOC), úrovně preferovaného názvu (PT) a frekvence dle databáze MedDRA. Frekvence jsou hodnoceny podle tohoto pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 2. Nežádoucí účinky z klinických studií

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nauzea a zvracení

Podávání thiosíranu sodného je spojeno s vysokou incidencí nauzey a zvracení. Nauzea a zvracení obvykle ustanou brzy po ukončení infuze thiosíranu sodného (viz bod 4.4).

Hypernatremie

Dávka 12,8 g/m² vede k zátěži sodíkem 162 mmol/m², dávka 9,6 g/m² vede k zátěži sodíkem 121 mmol/m² a dávka 6,4 g/m² vede k zátěži sodíkem 81 mmol/m². V klinických studiích vedly dávky thiosíranu sodného odpovídající výše uvedeným dávkám k mírnému, přechodnému zvýšení hladiny sodíku v séru nezávisle na věku, ploše povrchu těla, tělesné hmotnosti, celkové denní dávce thiosíranu sodného nebo cyklu cisplatiny. Hladina sodíku se vrátí na výchozí hladinu 18 nebo 24 hodin po podání.

Elektrolytová nerovnováha

Hypofosfatemie a hypokalemie se po léčbě thiosíranem sodným vyskytují velmi často. Elektrolytovou rovnováhu a krevní tlak je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Lze očekávat, že nadměrné dávky thiosíranu sodného způsobí těžkou nauzeu a zvracení, jakož i elektrolytovou nerovnováhu, změny krevního tlaku a acidózu. Léčba předávkování má spočívat v celkových podpůrných opatřeních, včetně podávání tekutin a sledování klinického stavu pacienta. Na předávkování thiosíranem sodným neexistuje žádné specifické antidotum.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidota, ATC kód: V03AB06

Mechanismus účinku

Mechanismus, jakým thiosíran sodný chrání proti ototoxicitě, není zcela znám, ale může zahrnovat zvyšující se hladiny endogenních antioxidantů, inhibici intracelulárního oxidačního stresu a přímou interakci mezi cisplatinou a skupinou thiolů v thiosíranu sodném, jejímž výsledkem je tvorba neaktivních druhů platiny.

Souběžná inkubace thiosíranu sodného s cisplatinou snížila in vitro cytotoxické účinky cisplatiny na nádorové buňky, přičemž oddálení doplnění thiosíranu sodného k těmto kulturám zabránilo ochrannému účinku.

Farmakodynamické účinky

Nejsou k dispozici žádné klinické farmakodynamické údaje nad rámec údajů uvedených v bodě „Mechanismus účinku“.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost thiosíranu sodného v prevenci ototoxicity indukované cisplatinou byla hodnocena ve dvou multicentrických studiích, v nichž bylo 112 pediatrických pacientů s různými typy solidních nádorů léčeno thiosíranem sodným po každém podání cisplatiny. Bezpečnost byla stanovena pomocí 1 až 5 dávek thiosíranu sodného na jeden cyklus chemoterapie, přičemž režimy dávkování se pohybovaly od 1 do 5 dávek cisplatiny + thiosíranu sodného na cyklus.

Studie č. 1 (SIOPEL 6) – pivotní studie

Studie č. 1 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie, jejímž cílem bylo posoudit účinnost a bezpečnost thiosíranu sodného při snižování ototoxicity u dětí podstupujících chemoterapii cisplatinou pro hepatoblastom se standardním rizikem (SR-HB). Pro zařazení do studie byly způsobilé děti ve věku od 1 měsíce do 18 let s histologicky potvrzeným, nově diagnostikovaným hepatoblastomem. Děti byly randomizovány v poměru 1 : 1 buď do skupiny, které byl podáván thiosíran sodný po každé dávce cisplatiny (rameno léčené cisplatinou a thiosíranem sodným), nebo do skupiny, které byla podávána samotná cisplatina.

Cisplatina byla podávána ve formě 6hodinové intravenózní infuze. Cisplatina byla podávána ve 4 cyklech před chirurgickým zákrokem a v dalších 2 cyklech po zákroku.

V rameni léčeném cisplatinou a thiosíranem sodným byly intravenózní infuze thiosíranu sodného, které byly zahájeny 6 hodin po ukončení jednotlivých infuzí cisplatiny, podávány po dobu 15 minut. Dávky thiosíranu sodného závisely na tělesné hmotnosti dítěte: dětem s tělesnou hmotností > 10 kg byla podávána dávka odpovídající 12,8 g/m² thiosíranu sodného, dětem s tělesnou hmotností ≥ 5 kg až ≤ 10 kg byla podávána dávka odpovídající 9,6 g/m² thiosíranu sodného a dětem s tělesnou hmotností < 5 kg byla podávána dávka odpovídající 6,4 g/m² thiosíranu sodného.

Ve studii bylo registrováno celkem 129 dětí, přičemž 114 dětí bylo randomizováno (61 pacientů do ramene léčeného cisplatinou a thiosíranem sodným a 53 pacientů do ramene léčeného samotnou cisplatinou). Ze 114 randomizovaných pacientů jich 5 ze studie odstoupilo před léčbou: 2 pacienti v důsledku odvolání souhlasu rodičů, 2 pacienti z důvodu reklasifikace na hepatoblastom s vysokým rizikem a 1 pacient z důvodu nezpůsobilosti.

Ztráta sluchu byla definována jako index dle Brocka ≥ 1, měřeno pomocí vyšetření sluchu po ukončení hodnocené léčby, nebo ve věku alespoň 3,5 let, kdy bylo možné získat spolehlivý výsledek, podle toho, která událost nastala později. Podíl dětí v rameni léčeném cisplatinou a thiosíranem sodným se ztrátou sluchu ve věku ≥ 3,5 let (20 dětí [35,1 %]) byl přibližně poloviční v porovnání s ramenem léčeným samotnou cisplatinou (35 dětí [67,3 %] (tabulka 3). Dále byla hodnocena doba přežití bez příznaků onemocnění a celková doba přežití.

Tabulka 3. Souhrn populace pacientů a ztráty sluchu ve studii č. 1

Riziko ztráty sluchu bylo statisticky významně nižší v rameni léčeném cisplatinou a thiosíranem sodným v porovnání s ramenem léčeným samotnou cisplatinou, což odpovídá klinicky významnému snížení rizika o 48 % po léčbě thiosíranem sodným.

Při mediánu 4,27 roku sledování byl poměr rizik mezi léčebnými rameny pro dobu přežití bez příznaků onemocnění ([cisplatina + thiosíran sodný versus cisplatina samotná]: 0,96; 95% CI: 0,42; 2,23) a pro celkovou dobu přežití (poměr rizik: 0,48; 95% CI: 0,09; 2,61).

Studie č. 2 (COG ACCL0431) – podpůrná studie

Studie č. 2 byla multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná, otevřená studie, jejímž cílem bylo posoudit účinnost a bezpečnost thiosíranu sodného v prevenci ztráty sluchu u dětí podstupujících chemoterapii cisplatinou v rámci léčby nově diagnostikovaného nádoru zárodečných buněk (25,6 %), hepatoblastomu (5,6 %), meduloblastomu (20,8 %), neuroblastomu (20,8 %), osteosarkomu (23,2 %), atypického teratoidního/rhabdoidního tumoru (1,6 %), karcinomu choroidálního plexu (0,8 %) a anaplastického astrocytomu (0,8 %) nebo jakékoli jiné malignity léčené cisplatinou; přičemž 7,5 % pacientů podstoupilo předchozí ozáření krania. Pro studii byly způsobilé děti ve věku od 1 roku do 18 let, které měly naplánovaný chemoterapeutický režim zahrnující kumulativní dávku cisplatiny ≥ 200 mg/m², kdy individuální dávky cisplatiny měly být podávány po dobu ≤ 6 hodin. Děti byly randomizovány v poměru 1 : 1 buď do skupiny, které byl podáván thiosíran sodný 6 hodin po každé dávce cisplatiny (cisplatina + thiosíran sodný), nebo do skupiny, která podstupovala chemoterapii zahrnující cisplatinu bez následného podávání thiosíranu sodného (cisplatina samotná).

Cisplatina byla podávána podle protokolů protinádorové léčby specifických pro dané onemocnění, které byly v dané době používány. Pokud bylo naplánováno několik denních dávek cisplatiny, byl podle protokolu uplatněn minimálně 10hodinový odstup mezi infuzí thiosíranu sodného a zahájením infuze cisplatiny následující den.

V rameni léčeném cisplatinou a thiosíranem sodným byl thiosíran sodný v dávce 10,2 g/m² podáván intravenózními infuzemi, které byly zahájeny 6 hodin po ukončení jednotlivých infuzí cisplatiny, po dobu 15 minut. U dětí, jejichž léčebný protokol stanovoval podávání cisplatiny na základě jejich tělesné hmotnosti (kg) z důvodu jejich nízkého věku nebo nízké tělesné hmotnosti, bylo uplatněno snížení dávky na 341 mg/kg thiosíranu sodného.

Primárním cílovým parametrem byla poměrná incidence ztráty sluchu mezi ramenem léčeným cisplatinou a thiosíranem sodným a ramenem léčeným samotnou cisplatinou definovaná porovnáním kritérií společnosti ASHA (American Speech-Language-Hearing Association) hodnocených na počátku studie a 4 týdny po závěrečném cyklu cisplatiny. Dále byla hodnocena doba přežití bez příznaků onemocnění, tj. přítomnost nebo absence progrese nádoru, rekurence nádoru nebo rozvoje následných maligních nádorů, a celková doba přežití.

Ve studii bylo registrováno celkem 131 dětí, přičemž 125 dětí bylo randomizováno (61 pacientů do ramene léčeného cisplatinou a thiosíranem sodným a 64 pacientů do ramene léčeného samotnou cisplatinou). Ze 125 randomizovaných pacientů jich 2 ze studie odstoupily před léčbou: 1 pacient v důsledku odvolání souhlasu rodičů a 1 pacient v důsledku rozhodnutí zkoušejícího.

U 104 pacientů, kteří podstoupili jak hodnocení na počátku studie, tak kontrolní hodnocení sluchu po 4 týdnech, byl podíl dětí v rameni léčeném cisplatinou a thiosíranem sodným se ztrátou sluchu (14 pacientů [28,6 %]) přibližně poloviční v porovnání s podílem v rameni léčeném samotnou cisplatinou (31 pacientů [56,4 %]) (tabulka 4).

Tabulka 4. Souhrn populace pacientů a ztráty sluchu ve studii č. 2

Riziko ztráty sluchu bylo statisticky významně nižší v rameni léčeném cisplatinou a thiosíranem sodným v porovnání s ramenem léčeným samotnou cisplatinou, což odpovídá klinicky významnému snížení rizika o 48 % po léčbě thiosíranem sodným.

Při mediánu 5,33 roku sledování byl poměr rizik pro dobu přežití bez příznaků onemocnění mezi rameny ([rameno léčené cisplatinou a thiosíranem sodným versus rameno léčené samotnou cisplatinou]: 1,27; 95% CI: 0,73; 2,18). Byl zjištěn rozdíl v pozorované celkové době přežití (poměr rizik: 1,79; 95% CI: 0,86; 3,72). U pacientů kategorizovaných post-hoc jako pacienti s lokalizovaným onemocněním byl poměr rizik mezi rameny pro dobu přežití bez příznaků onemocnění (1,02; 95 % CI: 0,49; 2,15 a pro celkovou dobu přežití (poměr rizik: 1,23; 95% CI: 0,41; 3,66)).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Thiosíran sodný se po perorálním podání špatně vstřebává a musí být podáván intravenózně. Na konci intravenózní infuze thiosíranu sodného dosahují plazmatické hladiny thiosíranu sodného maximální hodnoty a následně rychle klesají, přičemž terminální poločas eliminace je přibližně 50 minut. Do 3 až 6 hodin po infuzi dojde k návratu k hladinám před podáním dávky. Během prvních 4 hodin po podání se močí vyloučí více než 95 % thiosíranu sodného. Proto při podávání thiosíranu sodného ve 2 po sobě následujících dnech nedochází k jeho akumulaci v plazmě.

U dětí a dospělých byly po 15minutové infuzi dávky ekvivalentní 12,8 g/m² maximální plazmatické hladiny thiosíranu sodného přibližně 13 mM. Plazmatické hladiny thiosíranu se mění úměrně dávce. Věk nemá na maximální plazmatické hladiny thiosíranu sodného ani na jejich následný pokles zřejmě vliv. Z populačního farmakokinetického modelu zahrnujícího proměnné růstu a dospívání u pediatrické populace vyplynulo, že předpokládané plazmatické hladiny thiosíranu sodného na konci infuze jsou konzistentní ve všech doporučených dávkách pro uvedená věková rozmezí a rozmezí tělesné hmotnosti.

Distribuce

Thiosíran sodný se neváže na lidské plazmatické bílkoviny. Thiosíran sodný je anorganická sůl a thiosíranové anionty neprocházejí přes membrány snadno. Distribuční objem se proto zdá být do značné míry omezen na extracelulární prostory a u dospělých se odhaduje na 0,23 l/kg. U zvířat byla pozorována distribuce thiosíranu sodného do kochley. Zdá se, že nedochází k distribuci přes hematoencefalickou bariéru ani placentu, nebo je tato distribuce omezená. Thiosíran je endogenní sloučenina všudypřítomná ve všech buňkách a orgánech. Hladiny endogenního thiosíranu v séru byly u dospělých dobrovolníků 5,5 ± 1,8µM.

Biotransformace

Metabolity thiosíranu sodného nebyly v rámci klinických studií stanoveny. Thiosíran je endogenní meziprodukt metabolismu aminokyselin obsahujících síru. Metabolismus thiosíranu nezahrnuje enzymy CYP. Thiosíran je metabolizován prostřednictvím aktivity thiosíran-sulfurtransferázy a thiosíran-reduktázy na siřičitan, který je rychle oxidován na síran.

Eliminace

Thiosíran sodný (thiosíran) se vylučuje glomerulární filtrací. Po podání je hladina thiosíranu v moči vysoká a přibližně polovina dávky thiosíranu sodného se močí vyloučí beze změny, přičemž téměř veškerý thiosíran sodný se vyloučí během prvních 4 hodin po podání. Renální clearance thiosíranu je porovnatelná s clearance inulinu, která je měřítkem rychlosti glomerulární filtrace.

Vylučování endogenního thiosíranu ve žluči bylo velmi nízké a po podání thiosíranu sodného se nezvýšilo. Nebyly provedeny žádné studie hmotnostní bilance, ale očekává se, že nonrenální clearance bude mít za následek především vylučování sulfátů ledvinami. Malá část sulfanové síry z thiosíranu sodného se může stát součástí endogenního buněčného metabolismu síry.

Porucha funkce ledvin

U pacientů na hemodialýze byla celková clearance thiosíranu sodného 2,04 ± 0,72 ml/min/kg (bez dialýzy) v porovnání s 4,11 ± 0,77 ml/min/kg u zdravých dobrovolníků. Tato clearance byla v podstatě podobná nonrenální clearance pozorované u zdravých dobrovolníků (1,86 ± 0,45 ml/min/kg). V případě neexistence glomerulární filtrace u pacientů na hemodialýze došlo k přibližně 25% zvýšení maximálních plazmatických hladin thiosíranu a k téměř dvojnásobnému zvýšení celkové expozice. Plazmatická koncentrace thiosíranu se považuje za nejdůležitější parametr spojený s účinností přípravku. Dále se má za to, že nejčastější nežádoucí účinky souvisejí se zátěží sodíkem při podávání thiosíranu sodného a se souběžnými elektrolytovými nerovnováhami (viz bod 4.4). Z neklinických studií vyplynulo, že akutní účinky omezující dávku souvisely s příjmem sodíku. Thiosíran sodný je určen pouze k podávání v kombinaci s chemoterapeutickou léčbou cisplatinou. Cisplatina je u pacientů s již existující poruchou funkce ledvin kontraindikována, a proto, pokud nebude podávána cisplatina, nebude podáván ani thiosíran sodný.

Porucha funkce jater

Nejsou k dispozici žádné informace o použití thiosíranu sodného u pacientů s poruchou funkce jater. K aktivitě thiosíran-sulfurtransferázy nebo thiosíran-reduktázy však dochází všude, včetně tkání, jako jsou erytrocyty, játra, ledviny, střeva, svaly a mozek. Změny ve farmakokinetice thiosíranu u pacientů s poruchou funkce jater jsou proto pravděpodobně omezené a klinicky nevýznamné.

Studie interakcí

Thiosíran sodný se neváže na lidské plazmatické bílkoviny. Chemické vlastnosti thiosíranu sodného společně s poznatky týkajícími se toho, že k distribuci thiosíranu sodného přes membránové bariéry nedochází snadno a je vylučován glomerulární filtrací, činí interakci s membránovými transportéry nepravděpodobnou.

Studie in vitro

Enzymy cytochromu P450

Thiosíran sodný je induktorem CYP2B6, ale nikoli CYP1A2 nebo CYP3A4. Thiosíran sodný v klinicky relevantních koncentracích není inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Genotoxicita

Thiosíran sodný nebyl při analýze reverzních mutací u bakterií (Amesův test) in vitro s metabolickou aktivací nebo bez ní genotoxický a při analýze v savčích buňkách in vitro (test na výměnu sesterských chromatid) nebyl při použití lidských lymfocytů periferní krve klastogenní.

Kancerogenita

Dlouhodobé studie na zvířatech, které by hodnotily možnou kancerogenitu thiosíranu sodného, nebyly provedeny.

Porucha fertility

Ze studií na zvířatech nejsou k dispozici dostatečné informace, aby bylo možné posoudit účinky intravenózní infuze thiosíranu sodného na fertilitu.

Vývojová toxicita

Ze studií na zvířatech nejsou k dispozici dostatečné informace, aby bylo možné posoudit vývojová rizika při podání intravenózní infuze thiosíranu sodného.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kyselina boritá

Voda pro injekci

Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)

Hydroxid sodný (k úpravě pH)

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po otevření. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemá být doba uchovávání delší než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C.

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při kontrolované pokojové teplotě u přípravku uchovávaného v intravenózních vacích z polyvinylchloridu, ethylenvinylacetátu a polyolefinu.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla třídy I o objemu 100 ml s chlorbutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým odtrhovacím uzávěrem. Injekční lahvička obsahuje 100 ml infuzního roztoku.

Injekční lahvičky jsou dodávány v krabičkách po 1 injekční lahvičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento léčivý přípravek je sterilní infuzní roztok připravený k použití.

Injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití a veškerý nepoužitý roztok je třeba zlikvidovat.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Norgine B.V.

Antonio Vivaldistraat 150

1083 HP Amsterdam

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1734/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. května 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

<{MM/RRRR}>

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.