Mepsevii 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mepsevii 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje vestronidasum alfa 2 mg*. Jedna injekční lahvička o objemu 5 ml koncentrátu obsahuje vestronidasum alfa 10 mg.

*Vestronidáza alfa je rekombinantní formou lidské beta-glukuronidázy (rhGUS) a vyrábí se technologií rekombinantní DNA v buněčné linii ovariálních buněk křečíka čínského (CHO).

Pomocné látky se známým účinkem

Jedna injekční lahvička obsahuje 17,8 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Bezbarvý až lehce nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Mepsevii je indikován k léčbě jiných než neurologických manifestací mukopolysacharidózy VII. typu (MPS VII; Slyův syndrom).

4.2 Dávkování a způsob podání

Na léčbu musí dohlížet zdravotnický pracovník se zkušenostmi s péčí o pacienty s MPS VII nebo jinými dědičnými metabolickými poruchami. Vestronidázu alfa má podávat pouze řádně vyškolený zdravotnický pracovník schopný zvládat naléhavé lékařské stavy.

Dávkování

Doporučená dávka vestronidázy alfa je 4 mg/kg tělesné hmotnosti a podává se intravenózní infuzí jednou za dva týdny.

K minimalizaci rizika hypersenzitivních reakcí je třeba 30–60 minut před zahájením infuze podat nesedativní antihistaminikum v kombinaci s antipyretikem nebo samostatně (viz bod 4.4). Infuze se nemá podat, pokud má pacient v době plánovaného podání akutní febrilní nebo respirační onemocnění.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Bezpečnost a účinnost vestronidázy alfa u pacientů starších 65 let nebyla stanovena. U těchto pacientů se nedoporučuje žádný alternativní dávkovací režim (viz bod 5.1).

Porucha funkce ledvin a jater

Bezpečnost a účinnost vestronidázy alfa u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyla hodnocena. U těchto pacientů se nedoporučuje žádný alternativní dávkovací režim.

Pediatrická populace

Dávkování je u pediatrické populace stejné jako u dospělých. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1.

Způsob podání

Pouze k intravenóznímu podání.

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Celkový naředěný objem infuzního roztoku se podává v režimu postupné titrace rychlosti infuze po dobu přibližně 4 hodin.

Rychlost infuze je třeba regulovat takto: během první hodiny se podá 2,5 % celkového objemu a zbytek se podá rovnoměrně v následujících třech hodinách. Je třeba zohlednit mrtvý objem v infuzních linkách s cílem zajistit, že se pacientovi do krevního oběhu dodá 2,5 % celkového objemu infuze během první hodiny podávání. V rámci programu klinického vývoje byla nejnižší rychlost infuze podávané pacientovi 0,5 ml/h během prvních 30 minut infuze a následně 1 ml/h v průběhu následujících 30 minut, což se rovná 0,75 ml jakožto nejnižšímu celkovému objemu podanému během první hodiny.

Neproplachujte linku obsahující vestronidázu alfa, abyste zabránili rychlému bolusu podávaného enzymu. Vzhledem k nízké rychlosti infuze lze k zachování dostatečného intravenózního průtoku přidat dodatečný infuzní roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) oddělenou linkou (sekundární „piggyback“ nebo Y rozdvojka). Po první hodině lze rychlost zvýšit tak, aby byl zbývají infuzní roztok podán během 3 hodin podle tolerance pacienta v souladu s doporučenými rychlosti v tabulce 2.

V případě hypersenzitivních reakcí lze infuzi zpomalit, dočasně přerušit nebo ukončit (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

Život ohrožující hypersenzitivita (anafylaktická reakce) na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Všeobecně

Účinky léčby vestronidázou alfa je třeba pravidelně vyhodnocovat a v případech, kdy nejsou zřejmé jasné přínosy (včetně stabilizace manifestací onemocnění), je nutno zvážit ukončení léčby. Ukončení léčby může vést ke značnému zhoršení klinického stavu pacienta.

S tím, jak orgánové postižení v průběhu času progreduje, je obtížnější léčbou zvrátit poškození nebo vykázat zlepšení. Ošetřující lékař musí pamatovat, že podávání vestronidázy alfa nemá vliv na ireverzibilní komplikace (např. kosterní deformity).

Neočekává se, že by vestronidáza alfa při expozici pozorované u člověka prostupovala hematoencefalickou bariérou, a proto není pravděpodobné, že by měla dopad na neurologické manifestace onemocnění.

Hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe

U vestronidázy alfa byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe, a proto musí být při podávání vestronidázy alfa okamžitě k dispozici vhodná lékařská pomoc (viz bod 4.8).

Infuze se nemá podat, pokud má pacient v době plánovaného podání akutní febrilní nebo respirační onemocnění.

30–60 minut před zahájením infuze se doporučuje premedikace nesedativními antihistaminiky v kombinaci s antipyretikem nebo samostatně (viz bod 4.2).

Vestronidázu alfa je důležité podávat podle rozpisu doporučených rychlostí infuze (viz tabulka 2 v bodu 6.6).

Pokud se vyskytnou závažné hypersenzitivní reakce, je třeba infuzi vestronidázy alfa okamžitě ukončit a zahájit vhodnou léčbu. Léčba hypersenzitivních reakcí se odvíjí od závažnosti reakce a zahrnuje dočasné přerušení nebo ukončení infuze a/nebo podání dalších antihistaminik, antipyretik a/nebo kortikosteroidů u lehkých až středně těžkých reakcí. Při poklesu krevního tlaku zvažte rychlé podání infuzního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) a při hypoxii podání kyslíku. Po ukončení infuze vestronidázy alfa je pacienty potřeba nejméně 60 minut sledovat.

Informujte pacienty o známkách a příznacích hypersenzitivních reakcí a poučte je, aby v případě jejich výskytu bez prodlení vyhledali lékařskou pomoc. Po výskytu závažné hypersenzitivní reakce zvažte rizika a přínosy dalšího podávání vestronidázy alfa.

Komprese míchy / krční míchy

Komprese míchy nebo krční míchy je známou a závažnou komplikací MPS VII. Při enzymové substituční terapii může vzhledem ke zlepšené pohyblivosti krku a páteře dojít k poranění míchy. U pacientů s MPS VII, kterým je podávána vestronidáza alfa, je třeba sledovat známky a příznaky komprese míchy nebo nestability krku včetně bolesti krku nebo zad, slabosti končetin, změn reflexů nebo inkontinence moči a stolice. Bez prodlení je třeba vyhledat vhodnou klinickou léčbu.

Dieta s nízkým obsahem sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 17,8 mg sodíku v jedné injekční lahvičce a podává se v infuzním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) (viz bod 6.6). Každá podaná injekční lahvička, při započítání příslušného objemu ředícího roztoku, obsahuje 35,5 mg sodíku. Toto množství odpovídá 1,8 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Obsah sodíku v přípravku Mepsevii je považován za vysoký. To je nutné zohlednit při ředění léčivého přípravku pro pacienty na dietě s nízkým obsahem sodíku nebo pro pacienty s kongestivním srdečním selháním, kteří potřebují omezit příjem sodíku a celkový příjem vody.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Vzhledem k tomu, že se jedná o rekombinantní lidský protein a jeho enzymatický účinek se odehrává uvnitř lyzozomu, nepředpokládá se, že vestronidáza alfa bude interagovat s jinými léčivými přípravky.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání vestronidázy alfa těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie s vestronidázou alfa na zvířatech nenaznačují přímé ani nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, embryofetální vývoj nebo prenatální a postnatální vývoj (viz bod 5.3).

Podávání přípravku Mepsevii v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje s výjimkou případů, kdy možný přínos pro matku převáží možná teoretická rizika pro plod.

Kojení

Údaje ze studií u kojících žen nejsou k dispozici. Není známo, zda se vestronidáza alfa vylučuje do lidského mateřského mléka, neočekává se ale, že by prostřednictvím mateřského mléka mohlo dojít k systémové expozici. Vzhledem k nedostatku údajů týkajících se použití u člověka se vestronidáza alfa má kojícím ženám podávat pouze, pokud možný přínos vestronidázy alfa pro matku a přínos kojení pro dítě převáží možná teoretická rizika pro dítě.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účincích vestronidázy alfa na fertilitu u člověka. Studie s vestronidázou alfa na zvířatech nenaznačují žádný dopad podávání na fertilitu samců ani samic (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Mepsevii nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

V těchto 4 klinických studiích byly u 23 pacientů léčených vestronidázou alfa nejčastějšími nežádoucími účinky vyrážka (17,4 %), kopřivka (17,4 %), extravazace v místě infuze (17,4 %), anafylaktoidní reakce (13 %), zduření v místě infuze (8,7 %), pruritus (8,7 %) a průjem (8,7 %). Ve většině případů se jednalo o lehké až středně těžké nežádoucí účinky.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Vyhodnocení nežádoucích účinků vychází z expozice 23 pacientů ve věku od 5 měsíců do 25 let ze 4 klinických studií, kteří dostávali vestronidázu alfa v dávkách až 4 mg/kg jednou za dva týdny po dobu až 187 týdnů. Devatenáct pacientů bylo mladších než 18 let.

V tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené ve 4 klinických studiích u 23 pacientů léčených přípravkem Mepsevii.

Nežádoucí účinky jsou prezentovány podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka 1 – Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem Mepsevii

*Podrobné informace o febrilních křečích hlášené u 1 z 23 subjektů hodnocení viz popis vybraných nežádoucích účinků.

**Vyrážkou se rozumí seskupené PT vyrážky, papulózní vyrážka, svědivá vyrážka, makulo-papulózní vyrážka, papuly a makuly.

*** Extravazace v místě infuze zahrnuje jeden PT extravazace.

**** Jeden nežádoucí účinek periferního zduření je zahrnut do frekvence zduření v místě infuze, protože příhoda je klasifikována jako problém s intravenózním katétrem.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Febrilní křeče

U jednoho pacienta, kterému byla vestronidáza alfa podávána v dávce 4 mg/kg, došlo v 66. týdnu během léčby k febrilním křečím, a to během 3 dnů od očkování proti difterii, tetanu a pertussi. Infuze byla ukončena, pacientovi byla podána antikonvulziva, antipyretika a antibiotika a febrilní křeče odezněly. Přípravek byl následně pacientovi znovu podán bez opakování reakce a pacient pokračoval v léčbě vestronidázou alfa. U této události byla vyhodnocena možná souvislost s vestronidázou alfa vzhledem k časové spojitosti s infuzí.

Imunogenicita

U osmnácti z 23 pacientů (78 %) ve 4 klinických studiích došlo k tvorbě protilátek (ADA) proti rekombinantní lidské beta-glukuronidáze (rhGUS). U desíti z nich se potom vytvořily neutralizující protilátky (NAb) nejméně při jedné příležitosti, ale nikoli konzistentně v průběhu času. Neexistuje jasná korelace mezi titrem protilátek a tvorbou neutralizujících protilátek. U většiny pacientů naznačovaly v průběhu času klesající titry protilátek při průběžné léčbě vzorec oslabené imunogenicity při chronické expozici. Přítomnost ADA (non-NAb a NAb) podle všeho nemá vliv na redukci farmakodynamického markeru, močových glykosaminoglykanů (uGAG) a rozvoj hypersenzitivních reakcí, včetně reakcí souvisejících s infuzí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou žádné zkušenosti s předávkováním vestronidázy alfa. Léčba nežádoucích účinků viz body 4.4 a 4.8.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy, ATC kód: A16AB18

Mechanismus účinku

Mukopolysacharidóza VII. typu je lyzozomální střádavé onemocnění, které se vyznačuje nedostatkem beta-glukuronidázy (GUS), v jehož důsledku dochází k hromadění glykosaminoglykanů (GAG) v buňkách po celém těle, které vede k multisystémovému poškození tkání a orgánů.

Vestronidáza alfa je rekombinantní formou lidské GUS a je zamýšlena jako exogenní GUS enzym k vychytávání do buněčných lyzozomů a následnému katabolismu nahromaděných GAG v postižených tkáních.

Klinická účinnost a bezpečnost

Klinický program pro vestronidázu alfa zahrnoval 23 pacientů s MPS VII dosud neléčených tímto přípravkem ve věku od 5 měsíců do 25 let ze 4 klinických studií, kteří dostávali vestronidázu alfa v dávkách až 4 mg/kg jednou za dva týdny po dobu až 187 týdnů. Devatenáct pacientů bylo mladších než 18 let.

Studie 301 a 202

V multicentrické, randomizované, placebem kontrolované, klinické studii fáze III se zaslepeným zahájením a jedním překřížením (studie UX003-CL301, označovaná jako „studie 301“) dostávalo 12 pacientů s MPS VII vestronidázu alfa v dávce 4 mg/kg jednou za dva týdny po dobu 24 až 48 týdnů. Pacienti byli zaslepeně randomizováni do 4 skupin: 3 pacienti dostávali vestronidázu alfa ihned po dobu 48 týdnů (skupina A), 3 pacienti dostávali placebo po dobu 8 týdnů a potom vestronidázu alfa po dobu 40 týdnů (skupina B), 3 pacienti dostávali placebo po dobu 16 týdnů a potom vestronidázu alfa po dobu 32 týdnů (skupina C) a 3 pacienti dostávali placebo po dobu 24 týdnů a potom vestronidázu alfa po dobu 24 týdnů (skupina D). Pacienti zařazení do studie 301 byli vhodní k převedení do studie UX003-CL202 (označovaná jako „studie 202“), otevřené pokračovací klinické studie, v níž pacienti dostávali další dávky vestronidázy alfa 4 mg/kg intravenózně jednou za dva týdny po dobu až 144 týdnů. Deset pacientů bylo převedeno přímo z konce studie 301 do 0. týdne studie 202, zatímco u 2 pacientů (17 %) došlo k prodlevě léčby před zařazením do studie 202.

4 z 12 pacientů zařazených do studie CL301 byli mužského pohlaví, 8 bylo ženského pohlaví a věkově byli v rozmezí 8 až 25 let (medián 14 let). Devět pacientů bylo mladších než 18 let. Diagnóza MPS VII byla potvrzena analýzou aktivity GUS enzymů u 5 pacientů, genotypizací u 3 pacientů a analýzou enzymů i genotypizací u 4 pacientů. Pacienti s MPS VII, kteří podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk, byli z této studie vyloučeni. Extrémně malá globální populace pacientů s MPS VII si vyžádala zařazení všech pacientů, kteří byli schopni se této klinické studie účastnit, což mělo za následek velmi různorodou skupinu. Klinické cílové parametry nebylo možné u některých pacientů vyhodnotit vzhledem k rozsahu onemocnění, věku nebo kognitivní úrovni (23 ze 72 hodnocení [~32 %] v 6 oblastech u 12 pacientů nebylo možné na vstupu vyhodnotit).

Primárním cílovým parametrem bylo procentuální snížení vylučování GAG močí (dermatan-sulfát, DS) před léčbou a po 24 týdnech léčby vestronidázou alfa. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo skóre v kompozitním indexu klinické odpovědi (MDRI) sestávajícím ze šesti oblastí [6minutový test chůzí (6MWT), usilovná vitální kapacita plic (FVC), flexe ramene, zraková ostrost, test motoriky Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency (BOT-2) pro jemnou a hrubou motoriku] po 24 týdnech léčby a celkové skóre únavy měřené škálou Pediatric Quality of Life Multidimensional Fatigue Scale (PedsQL).

Minimální významné změny (MID) byly pro šest oblastí MDRI a únavu předem definované takto: 6MWT (≥ 23 m a ≥ 10% změna oproti výchozí hodnotě), FVC (5% absolutní změna nebo 10% relativní změna oproti výchozí hodnotě u FVC_%pred), flexe ramene (20° změna rozsahu pohybu u obou ramen), zraková ostrost (3 řádky (korigovaná, obě oči)), BOT-2 jemná motorika (přesnost jemné motoriky: změna o 0,72, a manuální zručnost: změna o 1,47), BOT-2 hrubá motorika (rovnováha: 0,57 a rychlost běhu a agilita: 0,59) a únava (10 bodů celkového skóre).

Primární cílový parametr: redukce uGAG

Po 24 týdnech léčby vestronidázou alfabylo dosaženo rychlého a setrvalého, vysoce významného snížení vylučování uGAG (DS) s průměrnou procentuální změnou zjištěnou metodou nejmenších čtverců (LS) (±standardní chyba [SE]) ve výši -64,82 % (±2,468 %) (p < 0,0001). U všech 12 pacientů došlo k odpovědi, která byla předem definována jako ≥ 50% snížení uGAG při nejméně jedné kontrole během prvních 24 týdnů léčby. Odpověď formou snížení uGAG (% změna v porovnání s 0. týdnem studie) navíc vykazuje podobný rozsah snížení uGAG u všech skupin po zkřížení do aktivní léčby. Snížení vylučování uGAG DS, které bylo pozorováno ve studii 301, přetrvávalo, když byli pacienti (n = 12) převedeni do prodloužené studie 202 a dostávali vestronidázu alfa po dobu celkem až 3,6 roku mezi těmito 2 studiemi. Bylo dosaženo snížení vylučování uGAG DS s průměrnou procentuální změnou zjištěnou metodou nejmenších čtverců (LS) a standardní chybou (SE) odpovídající -62 % (4,9 %) v 0. týdnu studie 202 a -58 % (7,2 %) ve 48. týdnu (n = 10). U pacientů, kteří pokračovali po 48. týdnu studie 202, bylo průměrné procentuální snížení uGAG DS větší než 70 % při všech následných hodnocených návštěvách až do 144. týdne studie 202 (n = 4).

Klíčové sekundární cílové parametry: kompozitní index klinické odpovědi (MDRI) a 6minutový test chůzí (6MWT)

U klinických (sekundárních) cílových parametrů byly pozorovány příznivé odpovědi, avšak ne u všech pacientů. Po 24 týdnech léčby vestronidázou alfa ve studii 301 byly celkové výsledky MDRI, jak u předem definované, tak i post-hoc analýzy (6 oblastí MDRI a oblast únavy), pozitivní se zvýšením +0,5 oblastí (p = 0,0527) i +0,8 oblastí (p = 0,0433) včetně únavy (t-test). U pacientů, kteří pokračovali do studie 202, bylo průměrné zlepšení (SD) MDRI pozorováno ve 24. týdnu (+0,7 [1,01] oblasti) a ve 48. týdnu (+0,9 [1,30] oblasti).

U 6MWT se zvětšila vzdálenost od výchozího stavu do 24. týdne léčby ve studii 301 s průměrnou LS (±SE) 20,8 m (±16,75 m) u 9 pacientů, kteří byli schopni podstoupit vyšetření ve výchozím stavu a při alespoň jedné návštěvě po výchozí návštěvě. Šest pacientů mělo k dispozici výsledky 6MWT ve

1. 24. týdnu léčby. Tři z nich (50 %) splnili předdefinovanou MID ve 24. týdnu léčby a zlepšené výsledky pro chůzi měly hodnoty 65 metrů, 80 metrů a 83 metrů. Z pacientů, kteří pokračovali do studie 202, bylo 8 pacientů schopných podstoupit 6MWT ve 48. týdnu. Byly pozorovány udržitelné výsledky 6MWT s průměrnou vzdáleností 308,4 m (rozsah: 80-556), s průměrným (SE) prodloužením 19,0 m (16,4 m) od výchozího stavu ve studii 301.

Ostatní hodnocení

Studie UX003-CL201 (označovaná jako „studie 201“) byla jednoramennou otevřenou klinickou studií ke zjištění dávky, do které byli zařazeni tři pacienti s MPS VII ve věku od 5 do 25 let. Po 120 týdnech expozici vestronidáze alfa jeden pacient vykázal v porovnání s výchozí hodnotou 21% zlepšení usilovné vitální kapacity plic (FVC_{%predikovaná}) při měření funkce plic a zlepšení o 105 metrů při 6MWT. Dva ostatní pacienti se vstupní hepatosplenomegalií vykázali po 36 týdnech léčby redukci objemu jater (24 % a 53 %) a sleziny (28 % a 47 %).

Studie UX003-CL203 (označovaná jako „studie 203“) byla otevřená, nekontrolovaná jednoramenná studie, do které bylo zařazeno osm pacientů ve věku do 5 let, kteří dostávali vestronidázu alfa v dávce 4 mg/kg jednou za dva týdny po léčebné období 48 týdnů s dalšími až 240 týdny ve volitelném pokračovacím období. Studie hodnotila redukci vylučování GAG močí, rychlosti růstu a hepatosplenomegalie.

Redukce uGAG

Léčba vestronidázou alfa vedla k rychlé a trvale významné (p<0,0001) redukci vylučování uGAG DS s průměrnou procentuální změnou zjištěnou metodou nejmenších čtverců (LS) a standardní chybou (SE) ve výši -60 % (6,6) ve 4. týdnu, která se ve 48. týdnu udržela na úrovni -61 % (6,4). U pacientů, kteří vstoupili do pokračovacího období, byla do 132. týdne pozorována další redukce uGAG DS.

Růst

Ve výchozím stavu se vyskytovalo zpomalení růstu u všech 8 pacientů. Průměrné z-skóre výšky se standardní odchylkou (SD) se proti výchozímu stavu zlepšilo o +0,196 (0,30) ve 48. týdnu. Po léčbě vestronidázou alfa byl pozorován významný trend zrychlování růstu z průměrné hodnoty (SD) z-skóre -2,59 (1,49) ve výchozím stavu na -0,392 (2,10) po výchozím stavu (p=0,27).

Hepatomegalie

Všem pacientům s hepatomegalií hodnocenou ultrazvukovým vyšetřením ve výchozím stavu (n=3/8) se před ukončením studie zmenšila velikost jater na hodnotu odpovídající normálnímu rozmezí pro daný věk a pohlaví.

Výjimečné okolnosti

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku.

Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika vestronidázy alfa byla vyhodnocena u celkem 23 pacientů s MPS VII včetně 19 pediatrických pacientů a 4 dospělých ze 3 klinických studií. Po podávání opakovaných dávek 4 mg/kg jednou za dva týdny byla maximální koncentrace v séru (C_max) 17,3 ± 9,6 µg/ml (průměr ± směrodatná odchylka; rozmezí:4,7 až 35,7 µg/ml) a plocha pod křivkou koncentrace-čas od času 0 do poslední změřitelné koncentrace (AUC_0-t) byly 50,9 ± 32,2 µg*h/ml (průměr ± směrodatná odchylka; rozmezí:17,4 až 153 µg*h/ml). Farmakokinetika vestronidázy alfa je při opakovaném podávání nezávislá na čase. Omezené farmakokinetické údaje v ustáleném stavu naznačují zvýšení expozice vestronidáze alfa úměrné dávce v rámci rozmezí dávek 1–4 mg/kg jednou za dva týdny.

Distribuce

Po podávání opakovaných dávek 4 mg/kg jednou za dva týdny pacientům s MPS VII byl průměr ± směrodatná odchylka celkového distribučního objemu (V_ss) 0,26 ± 0,13 l/kg (rozmezí: 0,10 až 0,60 l/kg).

Biotransformace

Vestronidáza alfa je rekombinantní lidský enzym a je tudíž eliminována proteolytickou degradací na malé peptidy a aminokyseliny.

Eliminace

Po podávání opakovaných dávek 4 mg/kg jednou za dva týdny pacientům s MPS VII byl průměr ± směrodatná odchylka celkové clearance (CL) 0,079 ± 0,045 l/h/kg (rozmezí: 0,038 až 0,20 l/h/kg); průměr ± směrodatná odchylka eliminačního poločasu (t_1/2) byl 2,6 ± 0,6 h (rozmezí: 0,9 až 3,6 h).

Exkrece

Nebyly provedeny žádné studie exkrece u člověka. Neočekává se, že vestronidáza alfa bude vylučována ledvinami nebo stolicí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po jediném podání potkanům, toxicity po opakovaném podávání myším a mláďatům opic s MPS VII, fertility a embryofetálního vývoje u potkanů nebo králíků a prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie genotoxicity a kancerogenity nebyly s vestronidázou alfa provedeny. Vzhledem k mechanismu účinku se nepředpokládá, že by rhGUS byla kancerogenní.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného

Chlorid sodný

Histidin

Polysorbát 20

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

Po naředění: Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím naředěného léčivého přípravku byla prokázána na dobu až 36 hodin při uchovávání v chladničce při teplotě 2 °C – 8 °C a následně až 6 hodin při pokojové teplotě do maximálně 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být naředěný přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 36 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a následně až 6 hodin při pokojové teplotě do maximálně 25 °C.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla (třídy I) uzavřená pryžovou zátkou potaženou fluorovou pryskyřicí a hliníkovým krytem s odtrhovacím plastovým víčkem.

Velikost balení: 1 injekční lahvička obsahující 5 ml koncentrátu pro infuzní roztok

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvička přípravku Mepsevii je určena pouze k jednorázovému podání. Přípravek Mepsevii se musí aseptickou technikou naředit injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) podle níže popsaného postupu. Naředěný infuzní roztok se pacientům podává pomocí infuzního vaku a setu s nízkou vazbou proteinů (lze použít vak neobsahující di(2-ethylhexyl)ftalát [DEHP]) a doporučuje se použít set s integrovaným filtrem 0,2 µm s nízkou vazbou proteinů.

1. 1.

   Počet injekčních lahviček, které je třeba naředit, stanovte na základě skutečné tělesné hmotnosti pacienta a doporučené dávky 4 mg/kg za pomoci těchto výpočtů (a-b):

   a. Celková dávka (mg) = tělesná hmotnost pacienta (kg) x 4 mg/kg (doporučená dávka)

   b. Celkový počet injekčních lahviček = celková dávka (mg) dělená 10 mg/injekční lahvičku

2. 2.

   Zaokrouhlete na nejbližší celou injekční lahvičku, vyndejte požadovaný počet injekčních lahviček z chladničky (viz tabulka 2) a nechte je vytemperovat na pokojovou teplotu do maximálně 25 °C. Injekční lahvičky neohřívejte (ani v mikrovlnné troubě) a netřepejte jimi.

   a. Objem (ml) vypočítané dávky = celková dávka (mg) dělená koncentrací 2 mg/ml

3. 3. Nařeďte vypočítanou dávku v poměru 1:1 stejným objemem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) k intravenózní infuzi. Celkový objem infuze vychází z celkové dávky a objemu přípravku Mepsevii (viz tabulka 2). Výše vypočítaná dávka naředěná v poměru 1:1 injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) se přidá do nového prázdného infuzního vaku. Naředění se provádí při pokojové teplotě.
4. 4. Před odběrem přípravku Mepsevii z injekční lahvičky pohledem zkontrolujte, zda se v něm nevyskytují částice nebo nedošlo ke změně zabarvení. Koncentrát pro infuzní roztok přípravku Mepsevii má být bezbarvý až lehce nažloutlý. Nepoužívejte, pokud roztok vykazuje jiné zbarvení nebo se v něm vyskytují částice.
5. 5. Pomalu odeberte přípravek Mepsevii z příslušného počtu injekčních lahviček; dbejte, abyste zamezili nadměrnému rozvíření, průniku vzduchu nebo zpěnění. K minimalizaci bublinek v roztoku je třeba používat dostatečně velkou jehlu (velikost 18 G).
6. 6. Přípravek Mepsevii pomalu přidávejte do infuzního vaku; zamezte rozvíření a zajistěte kontakt kapaliny s kapalinou bez vytváření bublinek nebo turbulence.
7. 7. Jemným houpáním infuzního vaku zajistěte řádnou distribuci přípravku Mepsevii. Roztok neprotřepávejte.

Tabulka 2. Rozpis doporučených rychlostí infuze podle tělesné hmotnosti pacienta k podání přípravku Mepsevii v doporučené dávce 4 mg/kg

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Ultragenyx Germany GmbH

Rahel-Hirsch-Str. 10

10557 Berlín

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/1301/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. srpna 2018

Datum posledního prodloužení registrace: 28. července 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II.

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE

ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA

BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ

OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

A. VÝROBCE BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA

PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce biologické léčivé látky

Rentschler Biopharma SE

Erwin-Rentschler-Strasse 21

88471 Laupheim

Německo

Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží

Ultragenyx Netherlands B. V.

Evert van de Beekstraat 1, Unit 104

1118 CL Schiphol

Nizozemsko

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením (viz příloha I: Souhrn údajů o přípravku, bod 4.2).

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti (PSUR)

Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat Unie (seznam EURD) stanoveném v čl. 107c odst. 7 směrnice 2001/83/ES a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik (RMP)

Držitel rozhodnutí o registraci (MAH) uskuteční požadované činnosti a intervence v oblasti farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:

• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného milníku (v rámci farmakovigilance nebo minimalizace rizik).

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOSTUSKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO

REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ

Tato registrace byla schválena za „výjimečných okolností“, a proto podle čl. 14 odst. 8 nařízení (ES) č. 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření: