Lytgobi 4 mg potahované tablety – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lytgobi 4 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 4 mg futibatinibu.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna potahovaná tableta obsahuje 5,4 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Bílá kulatá (6 mm) potahovaná tableta s vyraženým „4MG“ na jedné straně a „FBN“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Monoterapie přípravkem Lytgobi je indikována k léčbě dospělých s lokálně pokročilým nebo metastazujícím cholangiokarcinomem s fúzí nebo přeskupením receptoru 2 fibroblastového růstového faktoru (fibroblast growth factor receptor 2, FGFR2), který progredoval po alespoň jedné předchozí linii systémové léčby.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Lytgobi má být zahájena lékařem se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou pacientů s karcinomem žlučových cest.

Přítomnost fúze nebo přeskupení genu FGFR2 je před zahájením léčby přípravkem Lytgobi třeba potvrdit příslušným diagnostickým testem.

Dávkování

Doporučená počáteční dávka je 20 mg futibatinibu užívaného perorálně jednou denně.

Pokud dojde k vynechání dávky futibatinibu o více než 12hodin nebo pokud po jejím užití dojde ke zvracení, nemá být podána dávka navíc a v podávání je třeba pokračovat další plánovanou dávkou.

V léčbě je třeba pokračovat do progrese onemocnění nebo vzniku nepřijatelné toxicity.

U všech pacientů se jako léčba hyperfosfatemie doporučují dietní omezení, která omezují příjem fosfátů. Léčbu snižující hladinu fosfátů je třeba zahájit, pokud je hladina fosfátů v séru ≥ 5,5 mg/dl. Pokud je hladina fosfátu v séru > 7 mg/dl, dávku futibatinibu je třeba upravit na základě trvání a závažnosti hyperfosfatemie (viz tabulka 2). Prolongovaná hyperfosfatemie může způsobit mineralizaci měkkých tkání, včetně kožní kalcifikace, vaskulární kalcifikace a kalcifikace myokardu (viz bod 4.4).

Pokud dojde k ukončení léčby přípravkem Lytgobi nebo hladina fosfátu v séru klesne pod normální mez, léčbu snižující hladinu fosfátů a dietu je třeba ukončit. Těžká hypofosfatemie se může projevit zmateností, epileptickými záchvaty, fokálními neurologickými nálezy, srdečním selháním, respiračním selháním, svalovou slabostí, rhabdomyolýzou a hemolytickou anémií.

Úprava dávky v důsledku lékové interakce

Souběžné užívání futibatinibu se silnými inhibitory CYP3A

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání futibatinibu se silnými inhibitory CYP3A4, jako je itrakonazol (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, je třeba na základě pečlivého sledování snášenlivosti zvážit snížení dávky futibatinibu na nejbližší nižší úroveň.

Souběžné užívání futibatinibu se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A Je třeba se vyhnout souběžnému podávání futibatinibu se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4, jako je rifampicin (viz body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, je třeba na základě pečlivého sledování snášenlivosti zvážit postupné zvyšování dávky futibatinibu.

Zvládání toxických účinků

Pro zvládání toxicity je třeba zvážit úpravu dávky nebo přerušení podávání. Doporučené hladiny snížení dávky jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Doporučené hladiny snížení dávky futibatinibu

Pokud pacient není schopen tolerovat 12 mg futibatinibu jednou denně, léčbu je třeba trvale ukončit.

Úpravy dávky v případě hyperfosfatemie jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Úpravy dávky v případě hyperfosfatemie

• Pokud se hladina fosfátů v séru nedostane během dvou týdnů po dvou sníženích dávky na ≤ 7,0 mg/dl, vysaďte futibatinib trvale.

Úpravy dávky pro serózní odchlípení sítnice jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Úpravy dávky pro serózní odchlípení sítnice

Úpravy dávky pro další nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 4: Úpravy dávky pro další nežádoucí účinky

^a Závažnost je definována v souladu s kritérii National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE, verze 4.03).

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů (ve věku ≥ 65 let) není třeba žádných specifických úprav dávky (viz bod 5.1).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [Clcr] 30–89 ml/min podle odhadu s použitím Cockcroftovy-Gaultovy metody) není třeba žádných úprav dávky. O pacientech s těžkou poruchou funkce ledvin (Clcr < 30 ml/min) ani o pacientech v konečném stadiu onemocnění ledvin podstupujících intermitentní hemodialýzu nejsou k dispozici žádné údaje, a proto nelze doporučit dávkování (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

Při podávání futibatinibu pacientům s lehkou (třídy A dle Childova-Pughova skóre), středně těžkou (třídy B dle Childova-Pughova skóre) nebo těžkou (třídy C dle Childova-Pughova skóre) poruchou funkce jater není třeba žádných úprav dávky, avšak u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost futibatinibu u dětí do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Lytgobi je určen k perorálnímu podání. Tablety je třeba užívat s jídlem nebo bez jídla, a to každý den přibližně ve stejnou dobu. Tablety se polykají celé, čímž se zajistí podání celé dávky.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hyperfosfatemie

Hyperfosfatemie je farmakodynamický účinek, který se při podávání futibatinibu očekává (viz bod 5.1). Prolongovaná hyperfosfatemie může způsobit mineralizaci měkkých tkání, včetně kožní kalcifikace, vaskulární kalcifikace a kalcifikace myokardu, anémie, hyperparatyreózy a hypokalcemie, která může způsobit svalové křeče, prodloužení QT intervalu a arytmie (viz bod 4.2).

Doporučení k léčbě hyperfosfatemie zahrnují omezení fosfátů ve stravě, podávání léčby snižující hladinu fosfátů a v případě potřeby úpravu dávky (viz bod 4.2).

Během léčby futibatinibem byla použita u 83,4 % pacientů léčba snižující hladinu fosfátů (viz bod 4.8).

Serózní odchlípení sítnice

Futibatinib může způsobit serózní odchlípení sítnice, které se může projevit příznaky jako rozmazané vidění, sklivcové zákalky nebo fotopsie (viz bod 4.8). To může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje (viz bod 4.7).

Oftalmologické vyšetření je třeba provést před zahájením léčby, šest týdnů poté a akutně kdykoli, kdy se objeví zrakové příznaky. U serózních odchlípení sítnice je třeba dodržovat pokyny pro úpravu dávky (viz bod 4.2).

Během provádění klinické studie neprobíhalo rutinní sledování, včetně optické koherentní tomografie (OKT), za účelem detekce asymptomatického serózního odchlípení sítnice, proto není výskyt asymptomatického serózního odchlípení sítnice při podávání futibatinibu znám.

U pacientů, kteří mají klinicky významné oční poruchy, jako jsou poruchy sítnice, včetně mimo jiné centrální serózní retinopatie, makulární/retinální degenerace, diabetické retinopatie a předchozího odchlípení sítnice, se léčba musí pečlivě zvážit.

Syndrom suchého oka

Futibatinib může způsobit syndrom suchého oka (viz bod 4.8). Pacienti mají k prevenci nebo léčbě syndromu suchého oka podle potřeby používat oční demulcenty.

Embryofetální toxicita

Na základě mechanismu účinku a nálezů ve studii na zvířatech (viz bod 5.3) může futibatinib při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Těhotné ženy je nutné poučit o potenciálních rizicích pro plod. Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Lytgobi a po dobu jednoho týdne po jejím ukončení používat účinnou antikoncepční metodu, přičemž za účelem zabránění těhotenství je jako druhou formu antikoncepce nutné používat bariérové metody (viz bod 4.6). Před zahájením léčby je za účelem vyloučení těhotenství nutné provést těhotenský test.

Kombinace se silnými inhibitory CYP3A

Je třeba se vyhnout souběžnému užívání silných inhibitorů CYP3A, protože může dojít k zvýšení plazmatické koncentrace futibatinibu (viz body 4.2 a 4.5).

Kombinace se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A

Je třeba se vyhnout souběžnému užívání silných nebo středně silných induktorů CYP3A, protože může dojít k snížení plazmatické koncentrace futibatinibu (viz body 4.2 a 4.5).

Laktóza

Přípravek Lytgobi obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Sodík

Přípravek Lytgobi obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na futibatinib

Inhibitory CYP3A

Souběžným podáváním více 200mg dávek itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, došlo po jedné 20mg perorální dávce futibatinibu ke zvýšení C_max futibatinibu o 51 % a AUC o 41 %. Souběžným užíváním silných inhibitorů CYP3A (např. klarithromycinu, itrakonazolu) může tedy dojít ke zvýšení plazmatické koncentrace futibatinibu a je třeba se mu vyhnout. Pokud to není možné, je třeba na základě pozorované snášenlivosti zvážit snížení dávky futibatinibu na nejbližší nižší úroveň (viz body 4.2 a 4.4).

Induktory CYP3A

Souběžným podáváním více 600mg dávek rifampinu, silného induktoru CYP3A, došlo po jedné 20mg dávce futibatinibu ke snížení C_max futibatinibu o 53 % a AUC o 64 %. Souběžným užíváním silných nebo středně silných induktorů CYP3A (např. karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu, efavirenzu, rifampinu) může tedy dojít ke snížení plazmatické koncentrace futibatinibu a je třeba se mu vyhnout. Pokud to není možné, je třeba na základě pečlivého sledování snášenlivosti zvážit postupné zvyšování dávky futibatinibu (viz body 4.2 a 4.4).

Inhibitory P-gp

Současné podávání opakovaných dávek 200 mg chinidinu, inhibitoru P-gp, zvýšilo C_max futibatinibu

o 8 % a AUC_inf o 17 % po jednorázové perorální dávce 20 mg futibatinibu. Proto současné podávání inhibitorů P-gp pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na expozici futibatinibu.

Inhibitory protonové pumpy

Poměry geometrických průměrů futibatinibu pro C_max a AUC byly při souběžném podávání s lansoprazolem (inhibitorem protonové pumpy) u zdravých pacientů 108 %, resp. 105 % ve srovnání se samotným futibatinibem. Proto současné podávání inhibitoru protonové pumpy pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na expozice futibatinibu.

Účinky futibatinibu na jiné léčivé přípravky

Účinek futibatinibu na substrát CYP3A

Poměry geometrických průměrů pro C_max a AUC midazolamu (citlivého substrátu CYP3A) byly při souběžném podávání s futibatinibem u zdravých pacientů 95 %, resp. 91 % ve srovnání se samotným midazolamem. Proto současné podávání futibatinibu pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na expozici substrátům CYP3A.

Účinek futibatinibu na substráty P-gp

Poměry geometrických průměrů pro C_max a AUC_inf digoxinu (citlivého substrátu P-gp) byly při současném podávání s futibatinibem u zdravých pacientů 95 % u C_max a 100 % u AUC_inf ve srovnání se samotným digoxinem. Proto současné podávání futibatinibu pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na expozici substrátům P-gp.

Účinek futibatinibu na substráty BCRP

Poměry geometrických průměrů pro C_max a AUC_inf rosuvastatinu (citlivého substrátu BCRP) byly při současném podávání s futibatinibem u zdravých pacientů 110 % u C_max a 113 % u AUC_inf ve srovnání se samotným rosuvastatinem. Proto současné podávání futibatinibu pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na expozici substrátům BCRP.

Účinek futibatinibu na substráty CYP1A2

Studie in vitro naznačují, že futibatinib má potenciál indukovat CYP1A2. Souběžným podáváním futibatinibu s citlivými substráty CYP1A2 (např. olanzapinem, theofylinem) může dojít ke snížení jejich expozice, a tedy k ovlivnění jejich aktivity.

Hormonální antikoncepce

V současné době není známo, zda futibatinib může snižovat účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci tedy mají během léčby přípravkem Lytgobi a nejméně jeden týden po poslední dávce používat i bariérovou metodu (viz bod 4.6).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku a muži s partnerkami ve fertilním věku mají během léčby přípravkem Lytgobi a po dobu jednoho týdne po jejím ukončení používat účinnou antikoncepční metodu. Vzhledem k tomu, že účinek futibatinibu na metabolismus a účinnost antikoncepčních přípravků nebyl zkoumán, za účelem zabránění těhotenství je jako druhou formu antikoncepce nutné používat bariérové metody.

Těhotenství

Údaje o podávání futibatinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Lytgobi se nemá užívat během těhotenství, pokud potenciální přínos pro ženy neospravedlňuje potenciální riziko pro plod.

Kojení

Není známo, zda se futibatinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Kojení je během léčby přípravkem Lytgobi a po dobu jednoho týdne po poslední dávce třeba přerušit.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku futibatinibu na fertilitu u člověka. Studie fertility u zvířat nebyly s futibatinibem provedeny (viz bod 5.3). Na základě farmakologie futibatinibu nelze vyloučit poškození mužské a ženské fertility.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek futibatinib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba poučit, aby v případě, že během léčby přípravkem Lytgobi pocítí únavu nebo poruchy zraku (viz bod 4.4), byli při řízení nebo obsluze strojů opatrní.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil

Nejčastějšími (≥ 20 %) nežádoucími účinky byly hyperfosfatemie (89,7 %), poruchy nehtů (44,1 %), zácpa (37,2 %), alopecie (35,2 %), průjem (33,8 %), sucho v ústech (31,0 %), únava (31,0 %), nauzea (28,3 %), suchá kůže (27,6 %), zvýšená AST (26,9 %), bolest břicha (24,8 %), stomatitida (24,8 %), zvracení (23,4 %), syndrom palmoplantární erytrodystézie (22,8 %), artralgie (21,4 %) a snížená chuť k jídlu (20,0 %).

Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly střevní obstrukce (1,4 %) a migréna (1,4 %).

Trvalé vysazení z důvodu nežádoucích účinků bylo hlášeno u 7,6 % pacientů, přičemž nejčastějším nežádoucím účinkem, který vedl k vysazení dávky, byla stomatitida (1,4 %), u všech ostatních nežádoucích účinků šlo vždy o jeden případ.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky, které se vyskytly u 145 pacientů léčených v indikované populaci studie TAS-120-101. Medián trvání expozice futibatinibu byl 8,87 měsíce (min.: 0,5, max.: 31,7). Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) MedDRA. Kategorie četností jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10) a časté (≥ 1/100 až < 1/10). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky pozorované v indikované populaci studie TAS-120-101 (n = 145) – četnost hlášená dle výskytu příhod vzniklých v důsledku léčby

^a Zahrnuje serózní odchlípení sítnice, odchlípení pigmentového epitelu sítnice, subretinální tekutinu, chorioretinopatie, makulární edém a makulopatii. Viz „serózní odchlípení sítnice“ níže. ^b Zahrnuje toxicitu nehtů, citlivost nehtového lůžka, onemocnění nehtů, změnu barvy nehtů, dystrofii nehtů, hypertrofii nehtů, infekci nehtů, pigmentaci nehtů, onychalgii, onychoklasii, onycholýzu, onychmadézu, onychomykózu a paronychii.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hyperfosfatemie

Hyperfosfatemie byla hlášena u 89,7 % pacientů léčených futibatinibem a u 27,6 % pacientů došlo k příhodám 3. stupně, definovaným jako sérová hladina fosfátu > 7 mg/dl a ≤ 10 mg/dl bez ohledu na klinické příznaky. Medián doby do nástupu hyperfosfatemie jakéhokoli stupně byl 6,0 dnů (v rozmezí 3,0 až 117,0 dnů).

Žádná z těchto reakcí nebyla 4. ani 5. stupně závažnosti, nebyla závažná ani nevedla k vysazení futibatinibu. K přerušení podávání dávek došlo u 18,6 % pacientů a ke snížení dávek u 17,9 % pacientů. Hyperfosfatemii se dařilo zvládat omezením fosfátů ve stravě a/nebo podáváním léčby snižující hladinu fosfátů a/nebo úpravou dávky.

Doporučení pro léčbu hyperfosfatemie jsou uvedena v bodech 4.2 a 4.4.

Serózní odchlípení sítnice

Serózní odchlípení sítnice se objevilo u 6,2 % ze všech pacientů léčených futibatinibem. Všechny reakce byly 1. nebo 2. stupně závažnosti. K přerušení podávání dávek došlo u 2,1 % pacientů a ke snížení u 2,1 % pacientů. Žádná z těchto reakcí nevedla k vysazení futibatinibu. Serózní odchlípení sítnice se obecně dařilo zvládat.

Doporučení pro léčbu serózního odchlípení sítnice jsou uvedena v bodech 4.2 a 4.4.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné informace o předávkování futibatinibem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01 EN04

Mechanismus účinku

Konstitutivní signalizace receptoru fibroblastového růstového faktoru (FGFR) může podporovat proliferaci a přežití maligních buněk. Futibatinib je inhibitor tyrosinkinázy, který ireverzibilně inhibuje FGFR 1, 2, 3 a 4 kovalentní vazbou. Futibatinib in vitro vykazoval inhibiční aktivitu proti rezistentním mutacím FGFR2 (N550H, V565I, E566G, K660M).

Farmakodynamické účinky

Fosfáty v séru

Futibatinib zvýšil hladinu fosfátů v séru v důsledku inhibice FGFR. K léčbě hyperfosfatemie se doporučuje léčba snižující hladinu fosfátů a úprava dávky: viz body 4.2, 4.4 a 4.8.

Klinická účinnost a bezpečnost

TAS-120–101 byla multicentrická, otevřená, jednoramenná studie hodnotící účinnost a bezpečnost futinbatinibu u dříve léčených pacientů s chirurgicky neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastazujícím intrahepatálním cholangiokarcinomem. Pacienti po předchozí léčbě zaměřené na FGFR byli vyloučeni. Populace pro hodnocení účinnosti sestává ze 103 pacientů, u nichž došlo k progresi při nebo po alespoň jedné předchozí léčbě gemcitabinem a chemoterapii na bázi platiny a měli fúzi (77,7 %) nebo přeskupení (22,3 %) FGFR2, což bylo stanoveno na základě testů prováděných centrální nebo místní laboratoří.

Pacienti užívali futinbatinib perorálně jednou denně v dávce 20 mg, a to až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti byla míra objektivní odpovědi (objective response rate, ORR), která byla stanovena nezávislou hodnotící komisí (independent review committee, IRC) podle kritérií RECIST v1.1, přičemž sekundárním cílovým ukazatelem bylo trvání odpovědi (duration of response, DoR).

Medián věku byl 58 let (rozmezí 22 až 79 let), 22,3 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let, 56,3 % pacientů byly ženy a 49,5 % pacientů byli běloši. Všichni (100 %) pacienti měli výchozí stav výkonnosti podle Východní skupiny pro spolupráci v onkologii (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 (46,6 %) nebo 1 (53,4 %). Všichni pacienti podstoupili alespoň jednu předchozí linii systémové léčby, 30,1 % podstoupilo dvě předchozí linie léčby a 23,3 % podstoupilo tři nebo více předchozích linií léčby. Všichni pacienti podstoupili předchozí léčbu na bázi platiny, včetně 91 % s předchozí léčbou gemcitabinem/cisplatinou.

Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 6. Medián doby do dosažení odpovědi byl 2,5 měsíce (rozmezí 0,7–7,4 měsíce).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti

ORR = celková míra odpovědi + částečná odpověď

IS = interval spolehlivosti

Poznámka: Data pocházejí z IRC podle kritérií RECIST v1.1 a úplné a částečné odpovědi jsou potvrzeny. ^a 95% IS byl vypočítán Clopperovou-Pearsonovou metodou.

^b 95% IS byl sestaven na základě log-log transformovaného IS pro funkci přežití.

Kromě zde uvedené primární analýzy byla provedena předběžná analýza bez plánu na zastavení studie. Výsledky obou analýz byly konzistentní. V rámci primární analýzy trvání odpovědi (duration of response, DoR) byly cenzorovány nová protinádorová léčba, progrese onemocnění nebo úmrtí po dvou nebo více zmeškaných hodnoceních nádoru nebo nejméně 21 dnů po ukončení léčby.

Starší pacienti

V klinické studii futibatinibu bylo 22,3 % pacientů ve věku 65 let a starších. Mezi těmito pacienty a pacienty ve věku < 65 let nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lytgobi u všech podskupin pediatrické populace při léčbě cholangiokarcinomu. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2.

Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pokud není uvedeno jinak, farmakokinetika futibatinibu byla hodnocena u pacientů s pokročilým karcinomem, kterým bylo podáváno 20 mg jednou denně.

Futibatinib vykazuje v rozmezí dávek 4 až 24 mg lineární farmakokinetiku. Rovnovážného stavu bylo dosaženo po první dávce s geometrickým průměrem akumulačního poměru 1,03. Geometrický průměr AUC_ss v ustáleném stavu byl 790 ng·h/ml (44,7 % gCV) a C_max,ss byla 144 ng/ml (50,3% gCV) v doporučené dávce 20 mg jednou denně.

Absorpce

Průměrná doba dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (t_max) byla 2 hodiny (v rozmezí 1,2 až 22,8 hodiny).

U zdravých pacientů nebyly pozorovány klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice futibatinibu po podání vysoce tučného a vysoce kalorického jídla (900 kalorií až 1 000 kalorií s přibližně 50 % celkového obsahu kalorií v tuku).

Distribuce

Futibatinib se přibližně z 95 % váže na lidské plazmatické proteiny, převážně na albumin a α-1-kyselý glykoprotein. Odhadovaný zdánlivý distribuční objem byl 66,1 l (17,5 %).

Biotransformace

Futibatinib je převážně metabolizován CYP3A (40–50 %) a konjugací glutathionu (50–60 %) in vitro. Po podání jedné perorální dávky 20 mg radioaktivně značeného futibatinibu zdravým dospělým pacientům v humánní [¹⁴C] studii hmotnostní bilance u zdravých dospělých pacientů, následované jedním neaktivním metabolitem, konjugátem cysteinylglycinu TAS-06-22952 (při > 10 % dávky), zůstala hlavní funkční část související s lékem v plazmě u futibatinibu nezměněna (59,19 % celkové radioaktivity vzorku).

Eliminace

Průměrný poločas eliminace (t_1/2) futibatinibu byl 2,94 hodin (26,5 % CV) a geometrický průměr zdánlivé clearance (CL/F) byl 19,8 l/h (23,0 %).

Exkrece

Po podání jedné perorální dávky 20 mg radioaktivně značeného futibatinibu zdravým pacientům bylo přibližně 64 % dávky zjištěno ve stolici a 6 % v moči. Exkrece futibatinibu v nezměněné formě byla v moči i stolici zanedbatelná.

Lékové interakce

Účinek futibatinibu na enzymy CYP

Studie in vitro naznačují, že futibatinib v klinicky relevantních koncentracích neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A a neindukuje CYP2B6 ani CYP3A4.

Účinek futibatinibu na transportéry léků

Studie in vitro naznačily, že futibatinib v klinicky relevantních koncentracích neinhibuje OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K. In vitro je futibatinib substrátem P-gp a BCRP. Neočekává se, že by inhibice BCRP vedla ke klinicky významným změnám v expozici futibatinibu. Inhibice P-gp nevedla ke klinicky významným změnám v expozici futibatinibu in vio (viz bod 4.5).

Zvláštní populace

V závislosti na věku (18–82 let), pohlaví, rase/etnické příslušnosti, tělesné hmotnosti (36–152 kg), lehké až středně těžké poruše funkce ledvin nebo poruše funkce jater nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v systémové expozici (méně než 25% rozdíl v AUC) futibatinibu. Vliv těžké poruchy funkce ledvin a dialýzy v konečném stadiu onemocnění ledvin na expozici futibatinibu není znám (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater byla systémová expozice po jedné dávce futibatinibu podobná i u pacientů s lehkou (třídy A dle Childova-Pughova skóre), středně těžkou (třídy B dle Childova-Pughova skóre) nebo těžkou (třídy C dle Childova-Pughova skóre) poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Vztah mezi expozicí a účinností

Zvýšení hladin fosfátů v krvi v závislosti na dávce bylo pozorováno v rozmezí dávek futibatinibu 4 mg až 24 mg jednou denně.

Nebyly pozorovány žádné statisticky významné vztahy mezi expozicí a účinností u ORR v rozmezí expozice vyvolané futibatinibem v režimu 20 mg jednou denně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakované dávce

Hlavní toxikologické nálezy po podání opakované dávky futibatinibu potkanům i psům, včetně zvýšených hladin anorganického fosforu a vápníku v plazmě, ektopické mineralizace v různých orgánech a tkáních a lézí v kostech/chrupavkách, při nižší expozici futibatinibu, než je expozice u člověka při klinické dávce 20 mg, souvisely s farmakologickou aktivitou futibatinibu jako ireverzibilního inhibitoru FGFR. Léze na rohovce byly zjištěny pouze u potkanů. Tyto účinky byly s výjimkou ektopické mineralizace reverzibilní.

Genotoxicita

Futibatinib neměl v testu reverzní mutace u bakterií (Amesův test) in vitro mutagenní účinky. Byl pozitivní v testu chromozomální aberace in vitro v kultivovaných plicních buňkách křečka čínského (CHL/IU), ale negativní v testu mikrojader kostní dřeně u potkanů a při kometovém testu u potkanů nevyvolal poškození DNA. Futibatinib je tedy celkově negenotoxický.

Kancerogenita

Studie kancerogenity nebyly s futibatinibem provedeny.

Zhoršení fertility

Studie s futibatinibem věnované fertilitě nebyly provedeny. Ve studiích toxicity po opakovaném podání dávky nevedlo podání perorálního futibatinibu k žádným nálezům souvisejícím s dávkou, které by pravděpodobně mohly vést ke zhoršení fertility samčích nebo samičích reprodukčních orgánů.

Vývojová toxicita

Podávání perorálního futibatinibu březím potkanům během období organogeneze při dávce 10 mg/kg denně (přibližně 3,15násobku expozice u člověka podle AUC při doporučené klinické dávce) vedlo ke 100% postimplantační ztrátě. Při dávce 0,5 mg/kg denně (přibližně 0,15násobek expozice u člověka podle AUC při doporučené klinické dávce) bylo pozorováno snížení průměrné tělesné hmotnosti plodu, zvýšení kosterních a viscerálních malformací plodu, včetně velkých variací krevních cév.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety

Mannitol (E 421)

Kukuřičný škrob

Monohydrát laktózy

Natrium-lauryl-sulfát

Mikrokrystalická celulóza

Krospovidon

Hyprolóza (E 463)

Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety

Hypromelóza (E 464)

Makrogol

Oxid titaničitý (E 171)

Leštidlo

Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Laminované blistry z PVC/PCTFE s hliníkovou fólií a jednou tabletou v každé dutině. Blistr obsahuje sedmidenní zásobu potahovaných tablet uzavřených ve skládacím papírovém pouzdře, a to v následujících třech velikostech balení:

• Denní dávka 20 mg: Pouzdro obsahuje 35 tablet (5 tablet jednou denně).
• Denní dávka 16 mg: Pouzdro obsahuje 28 tablet (4 tablety jednou denně).
• Denní dávka 12 mg: Pouzdro obsahuje 21 tablet (3 tablety jednou denně).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Taiho Pharma Netherlands B.V.

Barbara Strozzilaan 201

1083HN Amsterdam

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lytgobi 4 mg tablety

EU/1/23/1741/001

EU/1/23/1741/002

EU/1/23/1741/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. července 2023

Datum posledního prodloužení registrace: 2. června 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.