LYNOZYFIC 5, 200 mg – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LYNOZYFIC 5 mg koncentrát pro infuzní roztok

LYNOZYFIC 200 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

LYNOZYFIC 5 mg koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje 5 mg linvoseltamabu ve 2,5 ml o koncentraci 2 mg/ml.

LYNOZYFIC 200 mg koncentrát pro infuzní roztok

Jedna injekční lahvička obsahuje 200 mg linvoseltamabu v 10 ml o koncentraci 20 mg/ml.

Linvoseltamab je rekombinantní lidská bispecifická protilátka na bázi imunoglobulinu (Ig)G4 produkovaná technologií rekombinantní DNA v suspenzní kultuře ovariálních buněk křečíka čínského (Chinese hamster ovary, CHO).

Pomocná látka se známým účinkem

Injekční lahvička 5 mg linvoseltamabu obsahuje 2,5 mg polysorbátu 80 v jedné 2,5ml injekční lahvičce, což odpovídá 1 mg/ml.

Injekční lahvička 200 mg linvoseltamabu obsahuje 10 mg polysorbátu 80 v jedné 10ml injekční lahvičce, což odpovídá 1 mg/ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.

Čirá až mírně opalizující, bezbarvá až světle žlutá kapalina, prakticky bez viditelných částic, s pH 6,0 a osmolalitou přibližně 358 mmol/l (2 mg/ml) a přibližně 372 mmol/l (20 mg/ml).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek LYNOZYFIC je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dostali nejméně 3 předchozí terapie zahrnující inhibitor proteazomu, imunomodulační přípravek a monoklonální protilátku proti CD38, a při poslední terapii vykázali progresi onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a probíhat pod dohledem lékařů se zkušenostmi s léčbou mnohočetného myelomu.

Přípravek LYNOZYFIC má podávat zdravotnický pracovník s okamžitým přístupem k nouzovému vybavení a odpovídající lékařskou podporou pro zvládání závažných účinků, jako jsou syndrom z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS), reakce spojená s infuzí (infusion-related reactions, IRR) nebo se syndromem neurotoxicity souvisejícím s imunitními efektorovými buňkami (ICANS [immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome]), pokud se vyskytnou (viz bod 4.4).

Před zahájením léčby je třeba provést vyšetření kompletního krevního obrazu. Má být vyloučena jakákoli aktivní infekce (viz bod 4.4). U žen ve fertilním věku je také třeba vyloučit těhotenství (viz bod 4.6).

Dávkování

Premedikace před léčbou

Léčivé přípravky pro premedikaci uvedené v tabulce 1 mají být podávány ke snížení rizika CRS a/nebo IRR (viz body 4.4 a 4.8). Léčivé přípravky pro premedikaci mají být podávány, dokud nebudou tolerovány dvě plné dávky bez CRS a/nebo IRR.

Tabulka 1: Léčivé přípravky pro premedikaci

Profylaktická léčba

U všech pacientů se doporučuje profylaktická léčba podle místních předpisů zdravotnického zařízení pro pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii (PJP) a viry herpes simplex a zoster. Na základě místních předpisů zdravotnického zařízení je třeba zvážit profylaktické antimikrobiální látky a antivirotika, včetně profylaxe proti infekci cytomegaloviru (CMV) (viz bod 4.4).

Doporučené dávkování

Doporučené léčebné step-up dávky, plná léčebná dávka a frekvence léčby jsou uvedeny v tabulce 2. Každá dávka má být podána pouze v případě, že je předchozí dávka tolerována. Doporučení pro případ, že dávky nejsou tolerovány, jsou v tabulce 3, tabulce 4 a tabulce 5.

U všech pacientů je třeba sledovat známky a příznaky potenciálního CRS, IRR a ICANS během podávání a po dobu 24 hodin po ukončení infuze první léčebné step-up dávky. Pacienti musí být poučeni, aby zůstali s pečovatelem v těsné blízkosti kvalifikovaného léčebného centra po dobu 24 hodin po první léčebné step-up dávce (viz bod 4.4).

Pacienti, u nichž se vyskytl CRS, IRR, neurologická nežádoucí reakce nebo jakákoli nežádoucí příhoda stupně ≥2 při podání první léčebné step-up dávky, mají být po podání druhé step-up léčebné dávky sledováni během podávání a po dobu 24 hodin a musí být poučeni, aby zůstali s pečovatelem v těsné blízkosti kvalifikovaného léčebného centra po dobu 24 hodin (viz bod 4.4).

Tabulka 2: Doporučené dávkování

Délka léčby

Léčba má pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Léčba nežádoucích účinků

Tabulka 3 popisuje léčbu CRS. Tabulka 4 popisuje léčbu ICANS. Tabulka 5 popisuje léčbu jiných nežádoucích příhod.

Syndrom z uvolnění cytokinů

Identifikujte CRS na základě klinických příznaků (viz bod 4.4). Vyhodnoťte a lečte jiné příčiny horečky, hypoxie a hypotenze. Pokud máte podezření na CRS, přípravek LYNOZYFIC vysaďte, dokud CRS nevymizí. CRS má být léčen podle doporučení v tabulce 3 a podle současných pokynů pro praxi. Je třeba podávat podpůrnou léčbu CRS, která může při závažném nebo život ohrožujícím CRS zahrnovat intenzivní péči.

Tabulka 3: Doporučení pro léčbu syndromu z uvolnění cytokinů

Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)

Doporučení pro léčbu ICANS jsou shrnuta v tabulce 4. Při první známce podezření na ICANS vysaďte přípravek LYNOZYFIC a zvažte konzultaci s neurologem a dalšími specialisty k dalšímu vyhodnocení a léčbě. Je třeba vyloučit jiné příčiny neurologických symptomů. Poskytněte podpůrnou léčbu, která může zahrnovat intenzivní péči závažného nebo život ohrožujícího ICANS.

Tabulka 4: Doporučení k léčbě ICANS

Jiné nežádoucí reakce

Doporučení k léčbě jiných nežádoucích reakcí jsou shrnuta v tabulce 5.

Tabulka 5: Doporučení k léčbě jiných nežádoucích reakcí

Úpravy dávky na základě nežádoucích účinků

Ke zvládání toxicit souvisejících s přípravkem LYNOZYFIC může být nutné odložit dávku (viz bod 4.4). Informace o léčbě nežádoucích účinků viz tabulky 3, 4 a 5. Doporučení pro opětovné zahájení léčby přípravkem LYNOZYFIC po nežádoucím účinku jsou uvedena v tabulce 6.

Při opětovném zahájení léčby mají být dávky podávány nejméně po 5 dnech od dříve podané dávky. Podle klinického úsudku lze léčebné step-up dávky opakovat. Dávky nesmí překročit ty, které jsou doporučené v tabulce 2. Podejte léčivé přípravky k premedikaci podle tabulky 1. Po obnovení léčby, pokud je podaná dávka tolerována, pokračujte další dávkou doporučeného dávkovacího režimu podle tabulky 2.

Tabulka 6: Doporučení pro opětovné zahájení léčby přípravkem LYNOZYFIC po nežádoucím účinku

Zmeškané dávky

Pokud dojde ke zmeškání dávky z důvodu, který není uveden v tabulkách 3, 4 a 5, má být dávka podána co nejdříve podle tabulky 7.

Tabulka 7: Doporučení pro opětovné zahájení léčby přípravkem LYNOZYFIC po zmeškané dávce

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů se nedoporučuje úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s lehkou (CrCl ≥ 60 až < 90 ml/min), středně těžkou (CrCl ≥ 30 až < 60 ml/min) ani těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl ≥ 15 až < 30 ml/min) se nedoporučuje žádná úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin > ULN až 1,5× ULN nebo AST > ULN) se nedoporučuje úprava dávky. Přípravek LYNOZYFIC nebyl hodnocen u pacientů se středně těžkou (celkový bilirubin > 1,5 až 3× ULN, jakákoli hladina AST) nebo těžkou (celková hladina bilirubinu > 3 až 10× ULN, jakákoli hladina AST) poruchou funkce jater. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater nelze dát žádné doporučení ohledně dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Použití přípravku LYNOZYFIC u pediatrické populace k léčbě mnohočetného myelomu není relevantní.

Způsob podání

Přípravek LYNOZYFIC je určen pouze k intravenóznímu podání.

Přípravek LYNOZYFIC musí být podáván formou intravenózní infuze prostřednictvím vyhrazené infuzní linky. Doporučuje se použít polyethersulfonový (PES) filtr o velikosti 0,2 mikronu až 5 mikronů (viz bod 6.6).

• Léčebná step-up dávka 1, léčebná step-up dávka 2 a první plná léčebná dávka přípravku

  LYNOZYFIC se podávají ve formě 4hodinové infuze. Pokud je první plná léčebná dávka přípravku LYNOZYFIC tolerována, doba infuze může být zkrácena na 1 hodinu pro další plnou léčebnou dávku a následně na 30 minut pro všechny následující plné léčebné dávky.

• Doporučení pro infuzi po opětovném zahájení léčby kvůli nežádoucímu účinku naleznete v tabulce 6.
• Přípravek LYNOZYFIC se nesmí podávat jako intravenózní push (podání rychlým vstříknutím do žíly) nebo bolus.

Návod k ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Syndrom z uvolnění cytokinů (CRS)

U pacientů dostávajících linvoseltamab byly hlášeny případy CRS (viz bod 4.8). CRS je stav, který může být závažný nebo život ohrožující.

Klinické známky a příznaky CRS zahrnovaly mimo jiné pyrexii, zimnici, hypoxii, tachykardii a hypotenzi.

Podejte premedikaci (viz tabulka 1) a zahajte léčbu podle step-up schématu (postupného zvyšování) dávky přípravku LYNOZYFIC (viz tabulka 2), aby se snížilo riziko CRS.

Během infuze a po ní mají být u všech pacientů sledovány známky a příznaky CRS. Všichni pacienti musí být poučeni, aby vyhledali okamžitou lékařskou pomoc, pokud se kdykoli objeví příznaky CRS.

Při první léčebné step-up dávce přípravku LYNOZYFIC musí být všichni pacienti poučeni, aby zůstali s pečovatelem v těsné blízkosti kvalifikovaného léčebného centra po dobu 24 hodin po ukončení infuze.

Při druhé léčebné step-up dávce a následujících dávkách musí být pacienti poučeni, aby zůstali s pečovatelem v těsné blízkosti kvalifikovaného léčebného centra po dobu 24 hodin po ukončení infuze:

• při druhé léčebné step-up dávce přípravku LYNOZYFIC, pokud se u pacienta při první léčebné step-up dávce vyskytl CRS
• při následující dávce, pokud se u pacienta při předchozí dávce vyskytl CRS stupně 2.

Pacienti, u kterých se kdykoli vyskytne první příhoda CRS stupně 3, mají být po obdržení další dávky hospitalizováni po dobu 24 hodin.

Při první známce CRS u pacientů je třeba okamžitě vyhodnotit, zda je nutná hospitalizace, pacienti mají být léčeni podle současných pokynů pro praxi a má jim být podávána podpůrná péče; přípravek LYNOZYFIC je třeba vysadit, dokud CRS nevymizí, a podle závažnosti se má upravit další dávka nebo trvale ukončit podávání přípravku LYNOZYFIC (viz tabulka 3).

Reakce spojená s infuzí (IRR)

IRR může být klinicky nerozlišitelná od projevů CRS. U IRR přerušte nebo zpomalte rychlost infuze nebo trvale ukončete podávání přípravku LYNOZYFIC podle závažnosti reakce (viz tabulka 5).

Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS)

U pacientů dostávajících linvoseltamab byly hlášeny případy ICANS (viz bod 4.8).

Klinické známky a příznaky ICANS mohou mimo jiné zahrnovat afázii, mozkový edém, zmatenost, snížený stupeň vědomí, dezorientaci, encefalopatii a epileptické záchvaty.

Během léčby mají být u pacientů sledovány známky a příznaky ICANS.

Při první léčebné step-up dávce přípravku LYNOZYFIC musí být všichni pacienti poučeni, aby zůstali s pečovatelem v těsné blízkosti kvalifikovaného léčebného centra po dobu 24 hodin po ukončení infuze.

Při druhé léčebné step-up dávce a následujících dávkách musí být pacienti poučeni, aby zůstali s pečovatelem v těsné blízkosti kvalifikovaného léčebného centra po dobu 24 hodin po ukončení infuze:

• při druhé léčebné step-up dávce přípravku LYNOZYFIC, pokud se u pacienta při první léčebné step-up dávce vyskytl ICANS,
• pro následující dávku, pokud se u pacienta při předchozí dávce vyskytl ICANS stupně 2.

Pacienti, u kterých se kdykoli vyskytne první příhoda ICANS stupně 3, mají být po obdržení další dávky hospitalizováni po dobu 24 hodin.

Při první známce ICANS mají být pacienti okamžitě vyhodnoceni; má být poskytnuta podpůrná léčba a má se zvážit další léčba podle současných pokynů pro praxi. Přípravek LYNOZYFIC je třeba vysadit, dokud ICANS nevymizí, a podle závažnosti se má upravit další dávka nebo trvale ukončit podávání přípravku LYNOZYFIC (viz tabulka 4). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali okamžitou lékařskou pomoc, pokud se kdykoli objeví známky nebo příznaky ICANS.

Vzhledem k možnosti ICANS jsou pacienti dostávající přípravek LYNOZYFIC ohroženi zmateností a depresí. Poučte pacienty, aby po dobu 24 hodin po dokončení každé z vyšších léčebných dávek neřídili ani neobsluhovali těžké nebo potenciálně nebezpečné stroje, což platí rovněž v případě nového nástupu jakýchkoli neurologických příznaků, dokud příznaky nevymizí (viz bod 4.7).

Infekce

U pacientů dostávajících linvoseltamab byly hlášeny případy závažných, život ohrožujících nebo fatální infekcí. Během léčby přípravkem LYNOZYFIC se také vyskytla progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) (viz bod 4.8).

U pacientů s aktivní infekcí nemá být léčba zahájena. Před léčbou a během léčby přípravkem LYNOZYFIC je nutno pacienty sledovat s ohledem na známky a příznaky infekce a příslušně je léčit. U všech pacientů se podle místních předpisů zdravotnického zařízení doporučuje profylaktická léčba pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PJP) a viry herpes simplex a zoster. Na základě místních předpisů zdravotnického zařízení je třeba podat profylaktické antimikrobiální látky a antivirotika, včetně profylaxe proti CMV. Vakcinace proti sezónní chřipce, covid-19, infekci Haemophilus influenzae a Pneumococcus má být podána všem pacientům podle místních předpisů zdravotnického zařízení.

Podle závažnosti infekce je třeba přípravek LYNOZYFIC vysadit nebo zvážit trvalé ukončení podávání přípravku LYNOZYFIC (viz tabulka 5).

Hypogamaglobulinemie

U pacientů léčených linvoseltamabem byla hlášena hypogamaglobulinemie (viz bod 4.8).

Před léčbou i během ní je nutno sledovat hladiny imunoglobulinů (Ig). Léčba subkutánními Ig nebo i.v. Ig může být zvážena, pokud hladiny IgG klesnou pod 400 mg/dl, a pacienti mají být léčeni podle místních předpisů zdravotnického zařízení, včetně opatření proti infekcím a antimikrobiální profylaxe.

Neutropenie

U pacientů dostávajících linvoseltamab byly hlášeny případy neutropenie a febrilní neutropenie (viz bod 4.8). Při zahájení léčby je nutno vyšetřit kompletní krevní obraz a je nutno tak činit pravidelně během ní. Má být poskytována podpůrná péče podle místních pokynů. U pacientů s neutropenií je třeba sledovat případné známky infekce. Podle závažnosti je třeba přípravek LYNOZYFIC vysadit (viz tabulka 5).

Vakcíny

Imunitní odpověď na vakcíny může být při užívání přípravku LYNOZYFIC snížena.

Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami během léčby přípravkem LYNOZYFIC nebo po ní nebyla hodnocena. Vakcinace živými virovými vakcínami se mají podávat alespoň 4 týdny před zahájením léčby nebo po zotavení imunity po léčbě.

Karta pacienta

Předepisující lékař musí s pacientem prodiskutovat rizika léčby přípravkem LYNOZYFIC. Pacientům má být předána karta pacienta a musí být poučeni, aby ji vždy nosili u sebe a ukázali ji všem zdravotnickým pracovníkům. Karta pacienta popisuje běžné známky a příznaky CRS a ICANS, poskytuje pokyny, kdy má pacient vyhledat okamžitou lékařskou pomoc, poskytuje pokyny pro sledování a obsahuje podrobné kontakty na předepisující lékaře.

Pomocné látky

Tento léčivý přípravek obsahuje polysorbát 80, který může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S přípravkem LYNOZYFIC nebyly provedeny žádné studie lékových interakcí.

Přechodné zvýšení cytokinů může potlačit aktivity enzymu CYP450. Nejvyšší riziko lékové interakce je během step-up dávkovacího režimu a první plné dávky 200 mg u pacientů, kteří souběžně dostávají substráty CYP450. Sledujte toxicitu nebo koncentrace léčivých přípravků, které jsou substráty CYP, kde minimální změny koncentrace mohou vést k závažným nežádoucím účinkům (např. cyklosporin, fenytoin, sirolimus a warfarin).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce

Před zahájením léčby přípravkem LYNOZYFIC je třeba ověřit těhotenský stav pacientek ve fertilním věku.

Ženy ve fertilním věku mají během léčby přípravkem LYNOZYFIC a ještě nejméně 5 měsíců po poslední dávce používat účinnou antikoncepci.

Těhotenství

Údaje o podávání přípravku LYNOZYFIC těhotným ženám nejsou k dispozici. S linvoseltamabem nebyly provedeny žádné studie reprodukční nebo vývojové toxicity na zvířatech. Linvoseltamab způsobuje aktivaci T-buněk a uvolnění cytokinů; aktivace imunity může narušit udržení těhotenství. Je známo, že lidský imunoglobulin G (IgG) prochází placentou; proto má linvoseltamab potenciál být přenesen z těhotné ženy na vyvíjející se plod. Podávání přípravku LYNOZYFIC se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Na základě mechanismu účinku může přípravek LYNOZYFIC způsobit poškození plodu, včetně lymfocytopenie B-buněk a plazmatických buněk, pokud je podáván těhotné pacientce.

Kojení

Nejsou k dispozici žádné informace týkající se přítomnosti linvoseltamabu v lidském mléce, účinků na kojené dítě nebo účinků na tvorbu mléka. Je známo, že lidský IgG může být vylučován do lidského mateřského mléka. Během léčby přípravkem LYNOZYFIC a nejméně 5 měsíců po poslední dávce je třeba přerušit kojení z důvodu možného rizika závažných nežádoucích účinků u kojeného dítěte.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku linvoseltamabu na fertilitu u člověka (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek LYNOZYFIC má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Vzhledem k možnosti ICANS jsou pacienti dostávající LYNOZYFIC vystaveni riziku zmatenosti a depresivního vědomí (viz bod 4.4). Pacienti musí být poučeni, aby po dobu 24 hodin po dokončení každé z léčebných step-up dávek a v případě nového nástupu jakýchkoli neurologických příznaků až do vymizení příznaků neřídili ani neobsluhovali těžké nebo potenciálně nebezpečné stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky byly muskuloskeletální bolest (52 %), syndrom z uvolnění cytokinů (46 %), neutropenie (43 %), kašel (42 %), průjem (39 %), anémie (38 %), únava (36 %), pneumonie (32 %) a infekce horních cest dýchacích (30 %).

Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 75 % pacientů, kteří dostávali přípravek LYNOZYFIC. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly syndrom z uvolnění cytokinů (27 %), pneumonie (13 %), covid-19 (7 %) a akutní poškození ledvin (5 %).

Trvalé vysazení přípravku LYNOZYFIC z důvodu nežádoucích účinků se vyskytlo u 19 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k ukončení léčby byly pneumonie způsobená covid‑19 (1,7 %), pneumonie způsobená Pneumocystis jirovecii (1,7 %) a pseudomonádová sepse (1,7 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Popsaná bezpečnostní populace zahrnuje 117 pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem, kteří dostávali přípravek LYNOZYFIC v doporučené léčebné dávce pro step-up dávky a plnou léčebnou dávku (viz bod 5.1). Pokud není uvedeno jinak, frekvence nežádoucích účinků v tabulce 8 jsou založeny na frekvencích nežádoucích příhod ze všech příčin zjištěných u 117 pacientů v klinické studii vystavených linvoseltamabu během mediánu trvání 53 týdnů (rozmezí 1, 167).

Nežádoucí účinky pozorované během klinické studie jsou uvedeny níže podle klasifikace tříd orgánových systémů dle databáze MedDRA a podle frekvence. Kategorie frekvence jsou definovány následovně: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí reakce uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 8: Nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů s mnohočetným myelomem léčených přípravkem LYNOZYFIC

Třídy

orgánových

systémů podle

MedDRA

Nežádoucí účinek Kategorie

frekvence (všechny stupně)

Jakýkoliv stupeň (%)

Stupeň 3 nebo

(%)

Gastrointestinální

poruchy

Průjem Velmi časté 39 1,7

Zácpa Velmi časté 18 0

Nauzea Velmi časté 23 0

Zvracení Velmi časté 20 0

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Vyrážka^k Velmi časté 19 2,6

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

Edém^l Velmi časté 21 0,9

Pyrexie Velmi časté 17 0

Únava^m Velmi časté 36 0

Zimnice Velmi časté 10 0

Vyšetření Zvýšení kreatininu v krvi Velmi časté 12 0

Snížení tělesné hmotnosti Velmi časté 10 0

Zvýšení aminotransferáz Časté 9,4 2,6

Poranění, otravy a

procedurální

komplikace

Reakce spojené s infuzíⁿ Časté 9 1,7 ^a Pneumonie zahrnuje atypickou pneumonii, pneumonii způsobenou covid-19, hemofilovou infekci, chřipku, metapneumovirovou infekci, PJP, pneumonii, pneumonii způsobenou cytomegaloviry, mykotickou pneumonii, chřipkovou pneumonii a virovou pneumonii. ^b Infekce horních cest dýchacích zahrnuje akutní sinusitidu, bronchitidu, nazofaryngitidu, faryngitidu, infekci dýchacích cest, rinitidu, rinovirovou infekci, sinobronchitidu, sinusitidu, infekci horních cest dýchacích a virovou infekci horních cest dýchacích. ^c Infekce močových cest zahrnuje cystitidu, escherichiovou infekci močových cest, klebsielovou infekci močových cest, infekci močových cest, bakteriální infekci močových cest a enterokokovou infekci močových cest a stafylokokovou infekci močových cest. ^d Sepse zahrnuje sepsi, septický šok, pseudomonádovou sepsi, streptokokovou sepsi, escherichiovou sepsi a hemofilovou sepsi.

^e Infekce CMV zahrnuje reaktivaci cytomegalovirové infekce, cytomegalovirovou infekci a viremii způsobenou cytomegaloviry a nezahrnuje pneumonii způsobenou cytomegaloviry. ^f Encefalopatie zahrnuje agitovanost, amnézii, afázii, kognitivní poruchu, stav zmatenosti, delirium, snížený stupeň vědomí, encefalopatii, poruchu paměti, změny duševního stavu, změněnou náladu, somnolenci, toxickou encefalopatii a nezahrnuje ICANS. ^g Bolest zahrnuje bolest ucha, bolest v boku, bolest třísel, orofaryngeální bolest, bolest a bolest zubů.

^h Motorická dysfunkce zahrnuje dysartrii, dysfonii, poruchu chůze, svalové spazmy, svalovou slabost a tremor.

ⁱ Bolest hlavy zahrnuje bolest hlavy a migrénu.

^j ICANS je založen na posouzených syndromech ICANS, které byly hlášeny s termíny ICANS, sníženým stupněm vědomí, encefalopatií a toxickou encefalopatií. ^k Vyrážka zahrnuje akneiformní dermatitidu, kontaktní dermatitidu, polékový kožní výsev, erytém, vyrážku, erytematózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, svědící vyrážku a varikózní dermatitidu.

^l Edém zahrnuje edém obličeje, edém rtů, lokalizovaný edém, edém a periferní edém. ^m Únava zahrnuje únavu, letargii a malátnost.

ⁿ Reakce spojené s infuzí související s podáním i.v. Ig nejsou zahrnuty.

Popis vybraných nežádoucích reakcí

Syndrom z uvolnění cytokinů

CRS se vyskytl u 46 % pacientů, kteří dostávali přípravek LYNOZYFIC v doporučené dávce, přičemž CRS stupně 1 se vyskytl u 35 % pacientů, stupně 2 u 10 % a stupně 3 u 0,9 %. Třicet osm procent ze všech pacientů mělo CRS po léčebné step-up dávce 1; 8 % všech pacientů mělo počáteční příhodu CRS po následné dávce. U sedmnácti procent pacientů dostávajících léčebnou step-up dávku 2 se rozvinul CRS po léčebné step-up dávce 2, u 10 % pacientů se CRS rozvinul po první plné léčebné dávce přípravku LYNOZYFIC a u 3,6 % pacientů, kteří dostali druhou plnou léčebnou dávku, se rozvinul CRS po plné druhé léčebné dávce. Případ CRS stupně 3 byl hlášen po první léčebné step-up dávce. U devíti pacientů došlo k CRS stupně 2 po podání buď po léčebné step-up dávce 1, nebo léčebné step-up dávce 2 a u tří pacientů došlo k CRS stupně 2 po léčebné dávce, která následovala po léčebné step-up dávce 2. Recidivující CRS se vyskytl u 20 % pacientů. CRS u všech pacientů vymizel a medián doby do nástupu CRS od konce infuze byl 11 hodin (rozmezí: -1,1 až 184) po poslední dávce s mediánem trvání 16 hodin (rozmezí: 1 až 96).

Klinické známky a příznaky CRS zahrnovaly mimo jiné pyrexii, zimnici, hypoxii, tachykardii a hypotenzi.

V klinické studii dostalo 19 % pacientů tocilizumab a 11 % dostalo kortikosteroidy k léčbě CRS.

Reakce spojené s infuzí

IRR může být klinicky nerozlišitelná od projevů CRS. U pacientů, kteří byli léčeni doporučeným dávkovacím step-up režimem a premedikací, byla míra IRR 9 %, včetně 4,3 % IRR stupně 2 a 1,7 % IRR stupně 3. Při podezření na IRR mají být pacienti léčeni podle doporučení v tabulce 5.

Syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) Syndrom ICANS se vyskytl u 8 % pacientů, kteří dostávali LYNOZYFIC v doporučeném dávkovacím režimu, včetně příhod stupně 3 u 2,6 % pacientů. Většina pacientů zaznamenala ICANS po léčebné step-up dávce 1 (5 %). U 1,8 % pacientů došlo k počátečnímu výskytu ICANS po léčebné step-up dávce 2 a u 0,9 % pacientů se rozvinul první výskyt ICANS po následné plné léčebné dávce přípravku LYNOZYFIC. Recidivující ICANS se vyskytl u 0,9 % pacientů. ICANS vymizel u všech pacientů s výjimkou jednoho, který odvolal souhlas s následným sledováním. Medián doby do nástupu ICANS byl 1 den (rozmezí: 1 až 4) po poslední dávce s mediánem trvání 2 dny (rozmezí: 1 až 11). Nástup ICANS může být souběžný s CRS, po vymizení CRS nebo při absenci CRS. Všechny případy ICANS se vyskytly u pacientů souběžně s CRS nebo IRR nebo po jejich vymizení.

Infekce

Závažné infekce se vyskytly u 43 % pacientů, kteří dostávali přípravek LYNOZYFIC v doporučené dávce, přičemž infekce stupně 3 nebo 4 vyskytly ve 36 %. Infekce, které byly fatální během 30 dnů od poslední dávky, se vyskytly u 4 % pacientů. Závažné oportunní infekce se vyskytly u 6 % pacientů. U pacientů užívajících LYNOZYFIC se vyskytly dva případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), v obou případech byly fatální.

Neutropenie

U pacientů, kteří dostávali přípravek LYNOZYFIC v doporučené dávce v klinické studii, se neutropenie (včetně sníženého počtu neutrofilů) vyskytla u 43 % pacientů, včetně 42 % příhod stupně 3–4. Medián doby do nástupu neutropenie byl 73 dní (rozmezí: 0 až 421 dní). Sedmdesát čtyři procent pacientů s neutropenií dostalo léčbu pomocí G-CSF (granulocyte colony stimulating factor, faktor stimulující granulocytární kolonie). Febrilní neutropenie se vyskytla u 8 % pacientů.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

V případě předávkování mají být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na známky nebo příznaky nežádoucích účinků a má být zahájena vhodná symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky a konjugáty protilátka-léčivo, ATC kód: dosud nepřidělen

Mechanismus účinku

Linvoseltamab je lidská bispecifická protilátka na bázi IgG4, která se váže na diferenciační skupinu 3 (cluster of differentiation 3, CD3), antigen T-buněk asociovaný s komplexem receptorů pro T-buňky a antigen zrání B-buněk (B-cell maturation antigen, BCMA), který je exprimován na povrchu linie B-buněk maligního mnohočetného myelomu, stejně jako B-buněk a plazmatických buněk pozdního stádia. Souběžné zapojení obou ramen linvoseltamabu vede k vytvoření synapse mezi T-buňkou a buňkou exprimující BCMA, což vede k aktivaci T-buněk a tvorbě polyklonální cytotoxické T-buněčné odpovědi, což vede k přesměrované lýze cílových buněk, včetně buněk B-linie maligního mnohočetného myelomu. K tomuto účinku dochází bez ohledu na specificitu T-buněčného receptoru nebo spoléhání se na molekuly hlavního histokompatibilního komplexu (major histocompatibility complex, MHC) třídy I na povrchu antigen prezentujících buněk.

Farmakodynamické účinky

Přechodné zvýšení cirkulujících cytokinů (IL‐2, IL‐6 a IFN‐γ) bylo primárně pozorováno během step-up režimu a první plné dávky 200 mg. Nejvyšší zvýšení cytokinů bylo obecně pozorováno 4 hodiny po každé infuzi a obecně se před další dávkou vrátilo na výchozí hodnotu. Po následných dávkách bylo pozorováno omezené uvolnění cytokinů (viz bod 4.4).

Imunogenita

Během léčby ve studii LINKER-MM1 (hodnocené během 30 měsíců) byla u pacientů léčených linvoseltamabem celková incidence protilátek proti linvoseltamabu vznikajících při léčbě 1,0 % (2/192). Nebyly pozorovány žádné důkazy o vlivu protilátek proti léku na farmakokinetiku nebo bezpečnost; údaje jsou však stále omezené.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost linvoseltamabu byla hodnocena u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem v otevřené multicentrické studii fáze ½ s více kohortami: studie LINKER‑MM1. Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dříve podstoupili nejméně 3 předchozí terapie, včetně inhibitoru proteazomu (proteasome inhibitor, PI), imunomodulačního přípravku (immunomodulatory agent, IMiD) a protilátky anti-CD38.

Ze studie byli vyloučeni pacienti se známými mozkovými lézemi mnohočetného myelomu nebo meningeálním postižením, neurodegenerativním stavem v anamnéze, poruchami hybnosti s příčinou v CNS, anamnézou epileptického záchvatu během 12 měsíců před zařazením do studie, jakoukoli infekcí vyžadující hospitalizaci nebo i.v. antiinfektiva během 2 týdnů před prvním podáním hodnoceného přípravku, nekontrolovanou infekcí HIV nebo HBV, alogenní transplantací kmenových buněk v anamnéze nebo autologní transplantací kmenových buněk během 12 týdnů před zahájením hodnocené léčby, plazmocelulární leukemií, primární systémovou amyloidózou z lehkých řetězců, Waldenströmovou makroglobulinémií, syndromem POEMS (polyradiculoneuropathy), organomegaly, endocrinopathy, clonal plasma cell disorder, skin changes; polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální gamapatie, kožní změny), a pacienti s výkonnostním skóre podle Východní skupiny pro spolupráci v onkologii (Eastern Cooperative Oncology Group performance score, ECOG PS) ≥ 2. Byli vyloučeni pacienti předtím léčení bispecifickými protilátkami cílenými na BCMA, bispecifickými terapiemi zapojujícími T-buňky a T-buňkami BCMA CAR. Pacienti mohli dostat konjugát BCMA protilátky a léčiva.

Všichni pacienti v části studie fáze 1 i fáze 2 dostávali i.v. infuzí jednu 5mg dávku přípravku LYNOZYFIC pro step-up dávkovací režim během týdne 1 a 25 mg během týdne 2. Po step-up dávkách dostávali pacienti 200 mg přípravku LYNOZYFIC týdně po dobu 14 týdnů ve fázi 1 studie a 12 týdnů ve fázi 2 studie. Potom pacienti dostávali 200 mg jednou za dva týdny. Nejméně po 24 týdnech dostávali pacienti ve fázi 2, kteří dosáhli VGPR nebo vyšší, 200 mg přípravku LYNOZYFIC každé 4 týdny. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti ve studii mohli dostávat tocilizumab a kortikosteroidy k léčbě CRS.

Populace pro hodnocení účinnosti zahrnovala 12 pacientů z fáze 1 a 105 pacientů z fáze 2 studie, kteří dostávali doporučenou dávku přípravku LYNOZYFIC.

Medián věku byl 70 let (rozmezí: 37 až 91) s 26 % pacientů ve věku 75 let nebo starších; 55 % byli muži a 45 % ženy; 71 % byli běloši, 17 % byli černoši nebo Afroameričané a 9 % byli Asijci.

Prognostický systém mnohočetného myelomu (International Staging System, ISS) při vstupu do studie byl fáze I ve 42 %, fáze II v 35 % a fáze III v 18 %. U 39 % pacientů byla přítomna vysoce riziková cytogenetika (přítomnost del(17p), t(4;14) a t(14;16)). Šestnáct procent pacientů mělo extramedulární plazmocytomy a 21 % mělo paramedulární plazmocytomy. Dvacet procent pacientů mělo ≥ 60 % plazmatických buněk v kostní dřeni.

Medián počtu předchozích linií léčby byl 5 (rozmezí: 2 až 16); 97 % pacientů absolvovalo nejméně 3 předchozí linie léčby. Šedesát šest procent pacientů podstoupilo předchozí transplantaci kmenových buněk. Všichni pacienti podstoupili předchozí léčbu inhibitorem proteazomu, imunomodulační látkou a monoklonální protilátkou proti CD38. Osmdesát dva procent pacientů bylo refrakterních na tři třídy léků (refrakterní na inhibitor proteazomu, imunomodulační látku a monoklonální protilátku anti‑CD38). Devět procent pacientů bylo dříve léčeno konjugátem BCMA protilátky a léčiva. Osmdesát pět procent pacientů bylo refrakterních k poslední linii léčby.

Účinnost byla hodnocena na základě míry objektivní odpovědi (objective response rate, ORR) stanovené zaslepenou nezávislou hodnotící komisí (independent review committee, IRC) měřenou pomocí kritérií mezinárodní pracovní skupiny pro myelom (International Myeloma Working Group, IMWG). Sekundární cílové parametry zahrnovaly trvání odpovědi (duration of response, DOR) a míru negativního stavu minimální reziduální nemoci (minimal residual disease, MRD). Údaje jsou uvedeny v tabulce 9. Medián sledování (rozmezí) od počáteční dávky u respondérů byl 16 měsíců (2,5 až 38).

V části studie fáze 2 přešlo 97 % respondérů po nejméně 12 měsících na 4týdenní dávkování.

Medián doby do úplné odpovědi (complete response, CR) nebo lepší byl 8 měsíců (rozmezí: 2 až 14 měsíců).

Tabulka 9: Výsledky účinnosti pro LINKER-MM1

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem LYNOZYFIC u všech podskupin pediatrické populace k léčbě mnohočetného myelomu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika linvoseltamabu byla charakterizována u pacientů s relabujícím nebo refrakterním mnohočetným myelomem v rozmezí dávek 1 mg až 800 mg po intravenózní infuzi. Hodnoty C_max, C_trough a AUCτ linvoseltamabu na konci dávkovacího režimu jednou týdně, režimu každý druhý týden a v ustáleném stavu v dávkovacím režimu každé 4 týdny jsou uvedeny na úrovni dávky 200 mg v tabulce 10.

Tabulka 10: Geometrický průměr (CV %) modelových parametrů expozice doporučené dávky pro linvoseltamab

Distribuce

Na základě populačního farmakokinetického modelu je odhadovaný geometrický průměr (CV %) distribučního objemu v ustáleném stavu (Vd_ss) linvoseltamabu 7,05 l (33,6 %).

Biotransformace

Očekává se, že linvoseltamab bude metabolizován katabolickými dráhami na malé peptidy.

Eliminace

Eliminace linvoseltamabu je zprostředkována dvěma paralelními procesy, lineárním, nesaturovatelným katabolickým procesem a nelineární, saturovatelnou dráhou zprostředkovanou cílovým místem.

Na základě populačního farmakokinetického modelu je čas do dosažení dolní meze stanovitelnosti (lower limit of quantitation; LLOQ) (0,078 mg/l) po poslední dávce 200 mg podávané týdně, každý druhý týden a každé 4 týdny uveden v tabulce 11.

Tabulka 11: Eliminace linvoseltamabu při doporučených dávkách

Zvláštní populace

Výsledky populačních farmakokinetických analýz nenaznačují žádné klinicky významné rozdíly v expozici (jako je C_trough, AUC τ) linvoseltamabu na základě věku (37 až 91 let; n = 282), pohlaví a rasy [bílá (n = 205), asijská (N = 18) nebo černá (n = 44)].

Porucha funkce ledvin

Nebyly provedeny žádné formální studie s linvoseltamabem u pacientů s poruchou funkce ledvin.

Výsledky populačních farmakokinetických analýz nenaznačují žádné klinicky významné rozdíly v expozici linvoseltamabu mezi pacienty s normální funkcí ledvin (n = 78; CrCl ≥ 90 ml/min) a s lehkou (n = 116; CrCl ≥ 60 až < 90 ml/min), středně těžkou (n = 76; CrCl ≥ 30 až < 60 ml/min) a těžkou (n = 11; CrCl ≥ 15 až < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin.

Porucha funkce jater

Nebyly provedeny žádné formální studie s linvoseltamabem u pacientů s poruchou funkce jater.

Výsledky populačních farmakokinetických analýz nenaznačují žádné klinicky významné rozdíly v expozici linvoseltamabu mezi pacienty s normální (n = 255) a lehkou poruchou funkce jater (n = 27; celkový bilirubin > ULN až 1,5násobek ULN nebo AST > ULN). Účinky středně těžké (celkový bilirubin > 1,5 až 3× ULN, jakákoli AST) a těžké poruchy funkce jater (celkový bilirubin > 3 až 10× ULN, jakákoli AST) na FK linvoseltamabu nejsou známy.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U linvoseltamabu nebyly provedeny žádné studie kancerogenity ani genotoxicity.

Nebyly provedeny žádné specifické studie hodnotící možné účinky linvoseltamabu na fertilitu.

Nebyly provedeny žádné studie vývojové toxicity u zvířat s linvoseltamabem. Je známo, že lidský IgG prochází placentou; proto má linvoseltamab potenciál k přenosu z matky na vyvíjející se plod. Na základě mechanismu účinku může linvoseltamab způsobit fetální lymfocytopenii B buněk a plazmatických buněk, která může být škodlivá pro plod, a přechodný CRS, který může být škodlivý pro udržení těhotenství.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Histidin

Monohydrát histidin-hydrochloridu

Sacharóza

Polysorbát 80

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička

30 měsíců

Infuzní roztok

Zředěný roztok podejte ihned potom, co je připraven. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla pro zředěný infuzní roztok prokázána následovně:

• Až 8 hodin při pokojové teplotě (20 až 25 °C) od přípravy do zahájení infuze.
• Až 48 hodin v chladničce při teplotě 2 až 8 °C od přípravy do zahájení infuze.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Během uchovávání chraňte infuzní roztok před světlem.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce při 2 °C až 8 °C.

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

5 mg koncentrát pro infuzní roztok

2,5 ml koncentrátu v 5ml injekční lahvičce z čirého skla třídy 1 s šedou chlorbutylovou potaženou zátkou a 20mm hliníkovým těsnicím uzávěrem s bílým odtrhovacím tlačítkem.

Balení po jedné injekční lahvičce.

200 mg koncentrát pro infuzní roztok

10 ml koncentrátu ve 20ml injekční lahvičce z čirého skla třídy 1 s šedou chlorbutylovou potaženou zátkou a 20mm hliníkovým těsnicím uzávěrem s modrým odtrhovacím tlačítkem.

Balení po jedné injekční lahvičce.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pokyny k ředění

K přípravě přípravku LYNOZYFIC použijte aseptickou techniku. Každá injekční lahvička je určena pouze pro jednu dávku. Veškerou nepoužitou část, která zbyla v injekční lahvičce, zlikvidujte.

Injekční lahvičkou netřepejte.

Před podáním vizuálně zkontrolujte, zda nejsou přítomné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Přípravek LYNOZYFIC je čirá až mírně opalizující, bezbarvá až světle žlutá kapalina, prakticky bez viditelných částic. Pokud je roztok zakalený, má změněnou barvu nebo obsahuje částice, injekční lahvičku zlikvidujte.

Natáhněte požadovanou dávku z injekční lahvičky přípravku LYNOZYFIC podle tabulky 12 a přeneste ji do intravenózního infuzního vaku s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Přípravek LYNOZYFIC je kompatibilní s infuzními vaky z polyvinylchloridu (PVC) bez diethylhexylftalátu (bez DEHP), z polyolefinu (PO) nebo ethylvinylacetátu (EVA). Naředěný roztok promíchejte jemným převrácením. Roztok neprotřepávejte.

Tabulka 12: Objemy přípravku LYNOZYFIC pro přidání do infuzního vaku

Podmínky uchovávání infuzního roztoku viz bod 6.3.

Po naředění přípravku LYNOZYFIC podle pokynů jej podávejte následujícím způsobem:

• Připojte připravený intravenózní infuzní vak obsahující konečný roztok přípravku LYNOZYFIC k intravenózní hadičce vyrobené z PVC, z PVC s polyetylénovou (PE) vrstvou nebo z polyuretanu (PU). Doporučuje se použít polyethersulfonový (PES) filtr o velikosti 0,2 mikronu až 5 mikronů.
• Naplňte přípravek LYNOZYFIC až do konce intravenózní hadičky.
• Nemíchejte přípravek LYNOZYFIC s jinými léky ani nepodávejte jiné léky současně stejnou intravenózní hadičkou.
• Po dokončení infuze přípravku LYNOZYFIC propláchněte infuzní hadičku dostatečným objemem sterilního injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), aby se zajistilo podání celého obsahu infuzního vaku.
• Celková doba infuze zahrnuje i propláchnutí infuzní hadičky.

Likvidace

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Regeneron Ireland DAC.

One Warrington Place,

Dublin 2

D02 HH27

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/25/1917/001

EU/1/25/1917/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. dubna 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.