KETOCONAZOLE HRA - Souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ketoconazole Esteve 200 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje ketoconazolum 200 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 19 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tablety.

Téměř bílá až světle krémová kulatá bikonvexní tableta o průměru 10 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Ketoconazole Esteve je indikován k léčbě endogenního Cushingova syndromu u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Zahájení a průběh léčby má být pod dohledem lékaře se zkušenostmi v oboru endokrinologie nebo interní medicíny dostatečně vybaveného pro monitorování biochemické odpovědi, protože dávku je nutno upravit podle léčebných potřeb pacienta na základě normalizace hladiny kortizolu.

Dávkování

Zahájení léčby

Doporučená počáteční dávka u dospělých a dospívajících je 400–600 mg/den užívaná perorálně a rozdělená do dvou až tří dávek. Tato dávka může být rychle zvýšena až na 800–1 200 mg denně rozdělená do dvou až tří dávek.

Po zahájení léčby má být vždy po několika dnech/týdnech kontrolována hladina volného kortizolu v moči za 24 hodin.

Úprava dávky

Denní dávka ketokonazolu se má pravidelně individuálně upravovat s cílem normalizovat hladiny volného kortizolu v moči a/nebo hladiny kortizolu v plasmě.

• Zvýšení denní dávky o 200 mg každých 7 až 28 dní může být zváženo v případě, že hladiny volného kortizolu v moči a/nebo hladiny kortizolu v plasmě překračují normální hodnoty, dokud je dávka pacientem tolerována;

  Pro obnovu normální hladiny kortizolu může být třeba udržovací dávka v rozmezí od 400 mg do maximální dávky 1 200 mg denně užívaná perorálně ve 2-3 rozdělených denních dávkách. Ve většině publikací se uvádí udržovací dávka v rozmezí 600 mg až 800 mg denně;

• Jakmile je stanovena účinná dávka ketokonazolu, pak sledování hladiny volného kortizolu v moči a/nebo hladiny kortizolu v plasmě stačí provádět jednou za 3 až 6 měsíců (viz bod 4.4);
• V případě adrenální insuficience a v závislosti na závažnosti stavu může být nutné dávku ketokonazolu snížit alespoň o 200 mg denně nebo léčbu dočasně přerušit, případně přidat léčbu kortikosteroidy až do upravení stavu. Pak lze podávání ketokonazolu obnovit v nižší dávce (viz bod 4.4);
• Léčbu ketokonazolem lze přerušit náhle bez nutnosti postupného snižování dávky, pokud to vyžaduje změna léčebné strategie (například operace).

Sledování funkce jater

Před zahájením léčby je nutné:

• Stanovit hladiny jaterních enzymů (AST, ALT, gamaglutamyltransferázy a alkalické fosfatázy) a bilirubinu.
• Informovat pacienta o riziku hepatotoxicity, včetně nutnosti okamžitě přerušit léčbu a kontaktovat lékaře v případě, že se nebude cítit dobře, nebo v případě příznaků jako je anorexie, nauzea, zvracení, nadměrná únava, žloutenka, bolest břicha nebo tmavá moč. Pokud se objeví kterýkoliv z těchto příznaků, je třeba ihned zastavit léčbu a provést jaterní testy.

Kvůli známé hepatotoxicitě ketokonazolu nesmí být léčba zahájena u pacientů s hladinou jaterních enzymů zvýšenou o víc než dvojnásobek horní hranice normálu (viz bod 4.3).

Během léčby:

• Je třeba pacienta pečlivě sledovat.

• V častých intervalech je třeba provádět měření hladiny jaterních enzymů (AST, ALT, gamaglutamyltransferázy a alkalické fosfatázy) a bilirubinu:

  • Jednou týdně první měsíc po zahájení léčby.
  • Pak jednou měsíčně po dobu 6 měsíců.
  • Jednou týdně první měsíc po každém zvýšení dávky.

V případě zvýšení hladiny jaterních enzymů o méně než trojnásobek horní hranice normálu, je třeba častější sledování funkce jater a snížení denní dávky alespoň o 200 mg.

V případě zvýšení hladiny jaterních enzymů o trojnásobek horní hranice normálu nebo více je nutno podávání ketokonazolu ihned zastavit a tuto léčbu již neobnovovat z důvodu rizika závažné jaterní toxicity. Podávání ketokonazolu má být neprodleně přerušeno, pokud se objeví klinické příznaky hepatitidy.

V případě dlouhodobé léčby (delší než 6 měsíců):

Ačkoliv hepatotoxicita se obvykle vyskytuje na počátku léčby a během prvních šesti měsíců léčby, je třeba sledovat hladiny jaterních enzymů podle lékařských kritérií i nadále. Jako preventivní opatření se má po zvýšení dávky po prvních šesti měsících obnovit režim sledování hladin jaterních enzymů jednou týdně po dobu jednoho měsíce.

Dávkování v případě udržovací léčby

Následnou udržovací dávku lze podávat dvěma způsoby:

• Režim pouhého blokování: udržovací dávku ketokonazolu lze podávat tak, jak je popsáno výše.
• Režim blokování a náhrady: udržovací dávku ketokonazolu je třeba dále zvýšit o 200 mg a přidat souběžnou léčbu kortikosteroidy (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Údaje o užívání ketokonazolu u pacientů starších 65 let jsou omezené, ale neexistují důkazy o tom, že by pro tyto pacienty byla potřeba specifická úprava dávky (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

Ačkoliv jsou dostupné údaje omezené, farmakokinetika ketokonazolu se u pacientů s poruchou funkce ledvin v porovnání se zdravými subjekty nijak výrazně neliší, a proto se u těchto pacientů nedoporučuje žádná specifická úprava dávkování.

Porucha funkce jater

Ketokonazol je u pacientů s akutní nebo chronickou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3, 4.4 a 5.3). U pacientů s hladinami jaterních enzymů vyššími než 2násobek horní hranice normálu se léčba nesmí zahajovat.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Ketoconazole Esteve u dětí ve věku do 12 let nebyly dosud stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

• Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1
• Hypersenzitivita na jakékoliv antimykotikum imidazolového typu
• Akutní nebo chronické jaterní onemocnění a/nebo zvýšená hladina jaterních enzymů před zahájením léčby o více než dvojnásobek horní hranice normálu (viz body 4.2 a 4.4)
• Těhotenství (viz bod 4.6)
• Kojení (viz bod 4.6)
• Vrozená nebo dokumentovaná získaná prolongace QTc

• Souběžná léčba některým z následujících léčivých přípravků, kdy by případná interakce mohla vést k potenciálně život ohrožujícím nežádoucím účinkům (viz bod 4.5):

  • Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované CYP3A4 (např. simvastatin, atorvastatin a lovastatin) z důvodu zvýšeného rizika toxicity kosterního svalstva včetně rhabdomyolýzy;
  • Eplerenon z důvodu zvýšeného rizika hyperkalemie a hypotenze;
  • Látky, jejichž plasmatické koncentrace se mohou zvýšit a které mají potenciál prodloužení QT intervalu: methadon, disopyramid, chinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sachinavir (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg dvakrát denně), ranolazin, mizolastin, halofantrin;
  • Dabigatran z důvodu zvýšeného rizika krvácení;
  • Triazolam, perorálně podávaný midazolam a alprazolam z důvodu potenciální prolongované nebo zvýšené sedace a respirační deprese;
  • Námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin a methylergometrin (methylergonovin) z důvodu zvýšeného rizika ergotismu a dalších závažných vazospastických nežádoucích účinků;
  • Lurasidon;
  • Quetiapin z důvodu zvýšeného rizika toxicity;
  • Telithromycin a clarithromycin u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin z důvodu zvýšeného rizika hepatotoxicity a prodloužení QT intervalu;
  • Felodipin, nisoldipin z důvodu zvýšeného rizika otoků a kongestivního srdečního selhání;
  • Kolchicin u pacientů s poruchou funkce ledvin z důvodu zvýšeného rizika závažných nežádoucích účinků;
  • Irinotekan z důvodu změny metabolismu tohoto léčivého přípravku;
  • Everolimus, sirolimus (rovněž nazývaný rapamycin) z důvodu zvýšených plasmatických koncentrací těchto léčivých přípravků;
  • Vardenafil u mužů starších 75 let z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích účinků;
  • Paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) z důvodu zvýšeného rizika nežádoucích účinků;
  • Fesoterodin a solifenacin u pacientů s poruchou funkce ledvin;
  • Tolvaptan užívaný v případě specifické poruchy, která se nazývá „syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu“.

Výše uvedený přehled nezahrnuje všechny látky, které mohou vstupovat do interakcí s ketokonazolem a vést k potenciálně život ohrožujícím reakcím.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledování funkce jater

U všech pacientů užívajících ketokonazol se mají pravidelně sledovat hladiny jaterních enzymů. Pečlivé sledování pacientů je nutné kvůli riziku závažné jaterní toxicity (viz bod 4.2).

Sledování funkce nadledvin

Funkci nadledvin je třeba sledovat pravidelně, protože adrenální insuficience může nastat v průběhu léčby při relativním nedostatku kortizolu v důsledku zvýšené potřeby glukokortikoidů (například v případě stresu, operace nebo infekce); anebo v případě příliš vysoké dávky ketokonazolu (u pacientů léčených v režimu blokování); nebo v případě nedostatečné léčby glukokortikoidy (u pacientů léčených v režimu blokování a náhrady). Je třeba sledovat hladiny kortizolu v séru nebo plasmě, ve slinách a/nebo hladiny volného kortizolu v moči, a to hned během prvního týdne po zahájení léčby ketokonazolem a pak nadále v pravidelných intervalech. Jakmile se hladiny volného kortizolu v moči/kortizolu v séru nebo plasmě normalizují nebo se přiblíží cílové hodnotě a stanoví se účinná dávka ketokonazolu, stačí pak kontrolu provádět jednou za 3-6 měsíců (viz bod 4.2, kde je uvedena úprava dávky v případě adrenální insuficience).

Všichni pacienti mají být sledováni a informováni o známkách a příznacích spojených s nízkou hladinou kortizolu (např. slabost, nadměrná únava, anorexie, nauzea, zvracení, úbytek tělesné hmotnosti, hypotenze, hyponatremie, hyperkalemie a/nebo hypoglykemie).

Pokud klinické příznaky naznačují možnou adrenální insuficienci, je třeba změřit hladinu kortizolu a dočasně přerušit podávání ketokonazolu nebo snížit dávkování a v případě potřeby zahájit substituci kortikosteroidy. Pak je možno podávání ketokonazolu obnovit v nižší dávce (viz bod 4.2).

Režim blokování a náhrady

Pacienti léčení v režimu blokování a náhrady mají být poučeni o nutnosti úpravy dávky glukokortikoidové náhradní léčby v případě stresu (viz bod 4.2). Kromě toho mají obdržet kartičku s informacemi pro lékařskou pohotovost a záchrannou sadu pro podání glukokortikoidů.

Sledování QTc intervalu

Doporučuje se sledovat vliv léčby na QTc interval. EKG vyšetření má být provedeno:

• Před zahájením léčby ketokonazolem
• Během prvního týdne po zahájení léčby
• A dále podle klinických indikací.

V případě současného podání léčivého přípravku se známými účinky na prodloužení QTc intervalu (viz bod 4.5) se doporučuje pravidelné provádění EKG

Antikoncepce

Ženám musí být podány podrobné informace o prevenci těhotenství. Minimálním požadavkem pro ženy ve fertilním věku je používání účinného způsobu antikoncepce (viz bod 4.6).

Snížená acidita žaludku

V případě snížené acidity žaludku se snižuje vstřebávání. Minimálně 2 hodiny po podání ketokonazolu se nesmí užít žádné léčivé přípravky neutralizující žaludeční kyseliny (jako je hydroxid hlinitý). U pacientů s absencí kyseliny chlorovodíkové v žaludeční šťávě, jako v případě některých pacientů s AIDS a pacientů užívajících přípravky potlačující sekreci žaludečních kyselin (jako jsou H2-antagonisté, inhibitory protonové pumpy), se doporučuje podávat ketokonazol s kyselým nápojem jako je cola nebo pomerančový džus. Pokud se k souběžně užívanému léčivému přípravku přidají nebo se odeberou supresory sekrece žaludečních kyselin, je třeba upravit dávku ketokonazolu podle hladiny kortizolu.

Potenciální interakce s jinými léčivými přípravky

Ketokonazol se vyznačuje vysokým potenciálem klinicky významných interakcí s jinými léčivými přípravky. Ketokonazol je především metabolizován prostřednictvím CYP3A4. Současné podání silných enzymových induktorů CYP3A4 může snížit biologickou dostupnost ketokonazolu. Při zahájení léčby ketokonazolem má být provedena kontrola souběžné léčby, neboť ketokonazol je známý silný inhibitor CYP3A4. Je třeba si prostudovat souhrny údajů o přípravku všech souběžně podávaných léčivých přípravků, zejména body, ve kterých se hovoří o podávání společně se silnými inhibitory CYP3A4.

Ketokonazol je silný inhibitor CYP3A4: inhibice CYP3A4 ketokonazolem může zvýšit účinky řady léčivých přípravků, které jsou metabolizovány tímto enzymovým systémem (viz bod 4.5).

Ketokonazol je také silný inhibitor P-gp: inhibice P-gp ketokonazol může zvýšit účinky léčivých přípravků, které jsou substráty P-gp (viz bod 4.5).

Substráty metabolizované CYP3A4 a P-gp, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, mohou být kontraindikovány nebo nedoporučeny v závislosti na pozorovaném nebo očekávaném účinku společně s ketokonazolem (tj. důsledkem je zvýšení koncentrace v plazmě, AUC, C_max léčivých přípravků) a známých terapeutických rozmezí léků. Některé kombinace mohou vést ke zvýšenému riziku komorové tachyarytmie, včetně výskytu torsade de pointes, což je potenciálně fatální arytmie (viz tabulka 1 Interakce a doporučení pro současné podání s jinými léčivy, bod 4.5).

Podávání společně s hepatotoxickými léčivými přípravky

Společné podávání ketokonazolu s jinými léčivými přípravky se známým potenciálně hepatotoxickým účinkem (jako je např. paracetamol) se nedoporučuje, protože tato kombinace může zvýšit riziko poškození jater.

Podávání společně s pasireotidem

Souběžné užívání ketokonazolu a pasireotidu se nedoporučuje, protože tato kombinace může vést k prodloužení QT intervalu u pacientů se známou poruchou srdečního rytmu (viz bod 4.5).

Souběžné zánětlivé/autoimunitní poruchy

Po remisi Cushingova syndromu jsou popsány exacerbace nebo vznik zánětlivých/autoimunitních poruch, a to i při následné léčbě ketokonazolem. Pacienti s Cushingovým syndromem a souběžnou zánětlivou nebo autoimunitní poruchou mají být po normalizaci hladiny kortizolu ketokonazolem pod lékařským dohledem.

Alkohol

Pacientům je třeba doporučit, aby se během léčby zdrželi konzumace alkoholických nápojů (viz bod 4.5).

Upozornění týkající se pomocných látek

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu.

Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžná léčba léčivými přípravky, které jsou během léčby ketokonazolem kontraindikovány, což může vést k potenciálně život ohrožujícím nežádoucím účinkům:

• Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované CYP3A4 (např. simvastatin, atorvastatin a lovastatin)

  z důvodu zvýšeného rizika toxicity kosterního svalstva včetně rhabdomyolýzy

• Eplerenon kvůli zvýšenému riziku hyperkalemie a hypotenze

• Látky, jejichž plasmatické koncentrace se mohou zvýšit a které mají potenciál prodloužení QT intervalu:

  methadon, disopyramid, chinidin, dronedaron, pimozid, sertindol, sachinavir (sachinavir/ritonavir 1000/100 mg dvakrát denně), ranolazin, mizolastin, halofantrin

• Dabigatran kvůli zvýšenému riziku krvácení
• Triazolam, perorálně podávaný midazolam a alprazolam kvůli potenciální prolongované nebo zvýšené sedaci a respirační depresi

• Námelové alkaloidy (např. dihydroergotamin, ergometrin (ergonovin), ergotamin a methylergometrin

  (methylergonovin) kvůli zvýšenému riziku ergotismu a dalších závažných vazospastických nežádoucích účinků

• Lurasidon
• Quetiapin kvůli zvýšenému riziku toxicity
• Telithromycin a clarithromycin u pacientů se závažným postižením funkce ledvin kvůli zvýšenému riziku hepatotoxicity a prodloužení QT intervalu
• Felodipin, nisoldipin kvůli zvýšenému riziku otoků a kongestivního srdečního selhání
• Kolchicin u pacientů s poruchou funkce ledvin kvůli zvýšenému riziku závažných nežádoucích účinků
• Irinotekan kvůli změně metabolismu tohoto léčivého přípravku
• Everolimus, sirolimus (rovněž nazývaný rapamycin) kvůli zvýšeným plasmatickým koncentracím těchto léčivých přípravků
• Vardenafil u mužů starších 75 let kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků
• Paritaprevir/ombitasvir (ritonavir) kvůli zvýšenému riziku nežádoucích účinků
• Fesoterodin a solifenacin u pacientů s poruchou funkce ledvin
• Tolvaptan užívaný v případě specifické poruchy, která se nazývá „syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu“

Výše uvedený přehled nezahrnuje všechny léky, které mohou vstupovat do interakcí s ketokonazolem a vést k potenciálně život ohrožujícím reakcím.

Léčivé přípravky ovlivňující vstřebávání ketokonazolu

Léčivé přípravky ovlivňující žaludeční aciditu zhoršují vstřebávání ketokonazolu (viz bod 4.4).

Účinky jiných léčivých přípravků na metabolismus ketokonazolu

Ketokonazol je převážně metabolizován prostřednictvím cytochromu CYP3A4.

Léčivé přípravky indukující enzymy, jako je rifampicin, rifabutin, karbamazepin, isoniazid, nevirapin, mitotan a fenytoin, mohou významně snížit biologickou dostupnost ketokonazolu. Proto se užívání ketokonazolu a silných enzymových induktorů nedoporučuje.

Silné inhibitory CYP3A4 (například antivirotika jako je ritonavir, darunavir potencovaný ritonavirem a fosamprenavir potencovaný ritonavirem) mohou zvýšit biologickou dostupnost ketokonazolu, proto je třeba tyto léčivé přípravky při podávání společně s ketokonazolem podávat opatrně a pacienty je třeba pečlivě sledovat z hlediska známek a příznaků adrenální insuficience. Dávka ketokonazolu má být odpovídajícím způsobem upravena.

Účinky ketokonazolu na metabolismus jiných léčivých přípravků

• Ketokonazol je silný inhibitor CYP3A4 a může proto inhibovat metabolismus léčivých přípravků, které jsou metabolizovány tímto enzymem. To může vést ke zvýšení nebo prodloužení jejich účinku, včetně nežádoucích účinků.

• Údaje in vitro naznačují, že ketokonazol je inhibitorem CYP1A2 a významně neinhibuje cytochromy CYP

  2A6 a 2E1. V klinicky významných koncentracích nelze vyloučit inhibici CYP2B6, 2C9/C8, 2C19 a 2D6 způsobenou ketokonazolem.

• Ketokonazol může inhibovat transport léčivých přípravků pomocí P-gp, což může zvyšovat plasmatické koncentrace těchto léčivých přípravků.
• Ketokonazol potlačuje BCRP (protein rezistence proti rakovině prsu) ve studiích in vitro. Údaje o inhibici ukazují, že nelze vyloučit riziko interakce se substráty BCRP na systémové úrovni u velmi vysokých dávek ketokonazolu. Avšak ketokonazol může při klinicky významných koncentracích působit jako inhibitor BCRP ve střevech. Vzhledem k rychlé absorpci ketokonazolu stačí podání substrátů BCRP odložit o 2 hodiny po podání ketokonazolu.

Tabulka 1 Interakce a doporučení pro současné podání s jinými léčivými přípravky.

Tabulka níže uvádí interakce mezi ketokonazolem a jinými léčivými přípravky (zvýšení účinku je označeno šipkou nahoru „↑“, snížení šipkou dolů „↓“, a vodorovná šipka „↔“ označuje, že nedochází k žádné změně). Níže uvedené stupně interakce nejsou absolutní hodnoty a mohou záviset na podané dávce ketokonazolu, tj. řada uváděných účinků je výsledkem dávky 200 mg ketokonazolu a v případě vyšší dávky nebo kratšího intervalu mezi dávkami může být očekávána silnější interakce. Následující přehled není úplným přehledem interakcí ketokonazolu s jinými léčivými přípravky

* Rosuvastatin není substrát CYP 3A4. Ketokonazol nezpůsobuje žádnou změnu farmakokinetiky rosuvastatinu, proto není příliš pravděpodobné, že by souběžné podávání ketokonazolu a rosuvastatinu zvyšovalo riziko toxicity rosuvastatinu. Ostatní statiny, které nejsou substráty CYP3A4 (pravastatin a fluvastatin) lze podávat souběžně s ketokonazolem.

Jiné interakce

Při požívání alkoholu během léčby ketokonazolem byly hlášeny výjimečné případy reakcí podobných jako při podání disulfiramu charakterizované zrudnutím, vyrážkou, periferními otoky, nauzeou a bolestí hlavy. Všechny příznaky během několika hodin odezněly.

Souběžné podávání ketokonazolu a pasireotidu se nedoporučuje, protože tato kombinace může vést k prodloužení QT intervalu u pacientů se známou poruchou srdečního rytmu.

Neexistují doklady o existenci interakcí mezi ketokonazolem a jinými inhibitory steroidogeneze (jako je např. metyrapon).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání ketokonazolu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Preklinická data ukazují, že ketokonazol prochází placentou a je teratogenní. Ketokonazol je proto během těhotenství kontraindikován a nemají ho užívat ani ženy ve fertilním věku nepoužívající účinnou antikoncepční metodu (viz bod 4.3).

Kojení

Protože ketokonazol se vylučuje do mateřského mléka, matky, které jsou přípravkem Ketoconazole Esteve léčeny, po dobu léčby nesmějí kojit (viz bod 4.3).

Fertilita

Studie na zvířatech ukazují účinky na samčí i samičí reprodukční parametry (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Ketokonazol má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienty je třeba varovat před možností závratí a somnolence (viz bod 4.8) a upozornit je, aby neřídili a neobsluhovali stroje, pokud se kterýkoliv z těchto příznaků objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Nejčastější nežádoucí účinky zahrnují adrenální insuficienci, nauzeu, zvracení, bolest břicha, průjem, pruritus, vyrážku a zvýšení hladiny jaterních enzymů.

Nejzávažnější nežádoucí účinky jsou hepatotoxicita, primárně se projevující jako akutní hepatocelulární toxicita, která však může také vést k cholestatickému poškození nebo ke smíšené toxicitě. Během léčby je nutno v krátkých intervalech pravidelně sledovat hodnoty AST, ALT, gamaglobulintransferázy, bilirubinu a alkalické fosfatázy (viz body 4.2 a 4.4).

Tabulka nežádoucích účinků

Bezpečnost ketokonazolu byla vyhodnocena na základě údajů publikovaných v literatuře pro použití ketokonazolu v rámci antimykotické léčby.

Nežádoucí účinky uvedené níže v tabulce 2 jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů. Frekvence výskytu je definována podle následujících zvyklostí: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo: z dostupných údajů nelze určit.

V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí klesající závažnosti.

Tabulka 2: Výskyt nežádoucích účinků a laboratorních abnormalit uváděných v literatuře u dospělých a dospívajících pacientů

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hepatotoxicita

Závažná jaterní toxicita způsobená ketokonazolem je vzácná (1/15000). Akutní poškození jaterních buněk bylo primárně pozorováno v podobě cholestatického poškození nebo smíšené toxicity. Fatální případy jsou hlášeny převážně tehdy, když je s léčbou pokračováno bez ohledu na zvýšené hodnoty jaterních enzymů. Zvýšené hladiny jaterních enzymů (≤5N a > 5N) byly pozorovány asi u 13,5 % a 2,5 % pacientů převážně během prvních 6 měsíců léčby. Hodnoty jaterních enzymů se vrátily do normálu během 2-12 týdnů po snížení dávky nebo vysazení ketokonazolu. Hepatotoxicita se nejeví jako závislá na dávce. Všechny faktory potenciálně související s hepatotoxicitou a abnormální hladiny jaterních enzymů před zahájením léčby ketokonazolem mají být vzaty v úvahu už při rozhodování o léčbě ketokonazolem. Ketokonazol nemá být podáván pacientům s hodnotami jaterních enzymů více než dvojnásobně vyššími, než je horní hranice normálu nebo ve spojení s jinými hepatotoxickými léčivými přípravky. Sledování hladiny jaterních enzymů má být prováděno během prvního měsíce léčby jednou týdně a pak jednou měsíčně po dobu 6 měsíců. V případě zjištění hladiny jaterních enzymů zvýšené o méně než trojnásobek horní hranice normálu, je třeba pečlivě sledovat jaterní funkci a denní dávku snížit nejméně o 200 mg. V případě zvýšení hladiny jaterních enzymů o více než trojnásobek horní hranice normálu je třeba ketokonazol ihned vysadit a znovu nezavádět kvůli riziku závažné jaterní toxicity.

Adrenální insuficience

Adrenální insuficience může nastat u pacientů léčených ketokonazolem bez substituce kortikosteroidů (režim blokování) nebo v případě nedostatečné náhrady léčbou glukokortikoidy (v případě pacientů léčených v režimu blokování a náhrady). Pacienti mají být sledováni a informováni o známkách a příznacích spojených s nízkou hladinou kortizolu (např. slabost, nadměrná únava, anorexie, nauzea, zvracení, hypotenze, hyperkalemie, hyponatremie nebo hypoglykemie). Adrenální insuficience může být zjištěna pravidelným klinickým hodnocením a sledováním hladiny kortizolu v plasmě, séru nebo slinách. V případě adrenální insuficience má být léčba přípravkem Ketoconazole Esteve dočasně přerušena nebo snížena dávka a v případě potřeby nasazena léčba kortikosteroidy.

Pediatrická populace

Frekvence hepatotoxicity může být u dospívajících vyšší než u dospělých. V literatuře se uvádí, že z 24 pediatrických pacientů léčených ketokonazolem se u dvou vyskytla závažná hepatotoxicita. Čtrnáctiletá dívka trpící Cushingovou chorobou a léčená ketokonazolem v dávce 200 mg dvakrát denně přišla za měsíc s příznaky žloutenky, horečky, anorexie, nauzey a zvracení. Ketokonazol byl vysazen, ale dívčin stav se rychle zhoršoval a dívka nakonec zemřela. Sedmnáctiletá dívka byla léčena ketokonazolem v dávce 1 200 mg denně z důvodu karcinomu nadledvin s metastázou v játrech a za 22 dní se změnily hodnoty jejích jaterních testů. Po vysazení ketokonazolu se jaterní testy během 3 týdnů vrátily do normálu (bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Antidotum ketokonazolu není známé. Maximální dávka použitá k léčbě Cushingova syndromu je 1 600 mg denně.

V případě náhodného předávkování spočívá léčba v podpůrných opatřeních. Během první hodiny po požití nadměrné dávky lze provést výplach žaludku. V případě potřeby je možno podat aktivní uhlí. V případě známek adrenální insuficience je kromě obecných opatření pro eliminaci léčivého přípravku a snížení jeho vstřebávání nutno podat jednorázovou dávku 100 mg hydrokortisonu společně s infuzí fyziologického roztoku a glukózy. Pak je nutné pečlivé sledování pacienta: Několik dní je třeba hlídat krevní tlak a rovnováhu tělesných tekutin a elektrolytů.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: KORTIKOSTEROIDY PRO SYSTÉMOVÉ POUŽITÍ, antikortikosteroidy, ATC kód: H02CA03

Mechanismus účinku

Ketokonazol je inhibitor steroidogeneze. Ketokonazol je derivát imidazolu, který je silným inhibitorem syntézy kortizolu vyplývající z jeho schopnosti inhibovat několika enzymů cytochromu P450 v nadledvinách. Ketokonazol inhibuje primárně aktivitu 17−α−hydroxylázy, ale také inhibuje kroky 11-hydroxylace a ve vyšších dávkách aktivitu enzymu štěpícího vedlejší cholesterolový řetězec. Tím je ketokonazol inhibitorem syntézy kortizolu a aldosteronu. Ketokonazol je rovněž silným inhibitorem syntézy androgenů, protože potlačuje aktivitu C17-20 lyázy v nadledvinách a také v Leydigových buňkách.

Kromě blokovacího účinku na nadledviny může mít ketokonazol také přímé účinky na kortikotropní nádorové buňky u pacientů s Cushingovou chorobou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost ketokonazolu při léčbě Cushingova syndromu vzniklého z různých příčin byly popsány v několika publikovaných zprávách o retrospektivních studiích, grafických přehledech a kazuistikách. Pro hodnocení účinnosti léčby se používá kontrola hladiny kortizolu v séru, plasmě nebo moči společně s hodnocením klinických příznaků Cushingova syndromu. Ketokonazolem bylo léčeno v různých režimech a po různě dlouhou dobu už víc než 800 pacientů. Asi 200 těchto pacientů bylo léčeno déle než 6 měsíců a někteří byli léčeni i několik let.

Hladina volného kortizolu v moči (UFC) se normalizovala asi u 50 % pacientů léčených ketokonazolem . Počet pacientů s odpovědí na léčbu se v provedených studiích pohyboval od 43 do 80 % podle typu studie a kritérií definujících odpověď na léčbu. Asi 75 % pacientů dosáhlo při léčbě ketokonazolem snížení koncentrace UFC

o víc než 50 % v porovnání s výchozím stavem.

Kombinovaná léčba

Ketokonazol se používá jak v monoterapii tak v kombinaci s jinými léčivými přípravky, především s metyraponem, u pacientů se závažnějším stupněm choroby nebo u těch, jejichž odpověď na samotnou léčivou látku není dostatečná či u pacientů, kteří potřebují snížení dávky alespoň jednoho léčivého přípravku pro zlepšení snášenlivosti léčby. Ketokonazol se také používá v kombinaci s jiným než farmakologickým způsobem léčby, jako je operace nebo ozařování hypofýzy. Celkově se ketokonazol jeví jako účinný způsob normalizace hladiny kortizolu u Cushingova syndromu ze všech příčin, a pokud je dobře snášen, může se podávat i dlouhodobě.

„Escape“ fenomén

Asi u 10 až 15 % pacientů léčených ketokonazolem je pozorován tzv. "escape“ fenomén který vyvolává potřebu dlouhodobého klinického a biochemického sledování těchto pacientů. Pokud nastane, může být potřeba dalšího zvýšení dávky pro udržení normální hladiny kortizolu.

Použití k léčbě Cushingovy choroby

V literatuře jsou k dispozici údaje o 535 pacientech s Cushingovou chorobou léčených ketokonazolem spolu s 13 individuálními kazuistikami. V retrospektivní multicentrické studii provedené v několika centrech ve Francii bylo v letech 1995-2012 sledováno 200 pacientů s Cushingovou chorobou. Při poslední kontrolní návštěvě v rámci studie dosáhlo normálního stavu 78 pacientů (49,3 %), 37 pacientů (23,4 %) dosáhlo alespoň částečného zlepšení v podobě nejméně 50% snížení UFC (bez dosažení normálního stavu) a u 43 pacientů (27,2 %) se hladina UFC nezměnila. Při posledním sledování bylo zjištěno zlepšení klinických příznaků u 74 ze 134 pacientů (55,2 %), konkrétně hypertenze u 36 z 90 pacientů (40), hypokalemie u 10 z 26 pacientů (38,4 %) a diabetu mellitu u 23 z 39 pacientů (59 %).

Použití v léčbě ektopického syndromu adrenokortikotropního hormonu (ACTH)

Byly zhodnoceny údaje od 91 pacientů s ektopickým syndromem ACTH léčených ketokonazolem spolu s 18 individuálními kazuistikami. V kanadské studii provedené u 12 hodnotitelných pacientů (z celkového počtu 15), se u 10 projevilo snížení hladiny volného kortizolu v moči, ale jen u pěti došlo při dávkách ketokonazolu 400 až 1 200 mg denně k úplnému vyléčení. Ke klinickému zlepšení hypokalemie, metabolické alkalózy, diabetu mellitu a hypertenze došlo i bez úplné hormonální odpovědi.

Použití v léčbě Cushingova syndromu nezávislého na ACTH

V literatuře jsou k dispozici data od 17 pacientů s nádory nadledvin a 2 pacientů s primární adrenokortikální hyperplazií lymfatických uzlin (NAH) léčených ketokonazolem spolu se 17 individuálními kazuistikami. pacientů s benigními nebo maligními tumory nebo NAH a 2 pediatrickými případy McCune Albrightova syndromu. Po zahájení léčby bylo u většiny pacientů zaznamenáno zlepšení klinických příznaků. Avšak u pacientů s karcinomem kůry nadledvin bylo v některých případech snížení hladiny kortizolu po léčbě ketokonazolem omezené.

Pediatrická populace

V literatuře jsou k dispozici data od 24 pediatrických pacientů s endogenním Cushingovým syndromem léčených ketokonazolem, z nichž 16 bylo starších 12 let a 8 mladších 12 let.

Léčba ketokonazolem u pediatrických pacientů umožnila ve většině případů normalizaci hladiny volného kortizolu v moči a zlepšení klinického stavu, včetně obnovení rychlosti růstu a pohlavních funkcí, normalizace krevního tlaku, projevů Cushingova syndromu a úbytku tělesné hmotnosti. Dávky používané u dospívajících pacientů starších 12 let byly podobné dávkám používaným u dospělých pacientů s endogenním Cushingovým syndromem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Ketokonazol je slabě dvojsytná léčivá látka, a proto potřebuje pro rozpuštění a vstřebání do organismu kyselé prostředí. Průměrné maximální plasmatické koncentrace přibližně 3,5 μg/ml je dosaženo do 1-2 hodin po perorálním podání jedné 200 mg dávky užívané s jídlem.

Hodnoty C_max a AUC se zvyšují více než proporcionálně s dávkou. V rovnovážném stavu byly průměrné maximální koncentrace v rozmezí 1,7 µg/ml-15,6 µg/ml pro celkové denní dávky 200 až 1 200 mg.

Distribuce

Vazba na plazmatické bílkoviny je in vitro přibližně 99 %, především na albuminovou frakci. Ketokonazol je široce distribuován do tkání, do mozkomíšního moku se však dostává pouze jeho zanedbatelný podíl.

Biotransformace

Ketokonazol je extenzivně metabolizován na velký počet neaktivních metabolitů. Studie in vitro ukázaly, že hlavní enzym, který se podílí na metabolismu ketokonazolu je CYP3A4.

Hlavní identifikované metabolické cesty jsou oxidace a rozklad řetězců imidazolu a piperazinu, oxidační O-dealkylace a aromatická hydroxylace.

Ketokonazol je silný inhibitor CYP3A4 a P-gp. Nebylo prokázáno, že by ketokonazol indukoval vlastní metabolismus.

Eliminace

Eliminace z plasmy je bifázická s poločasem 2 hodiny během prvních 10 hodin a poté s poločasem 8 hodin. Poločas ketokonazolu se zvyšuje s dávkou a délkou léčby. Při dávkách >400 mg/den jsou hlášeny poločasy eliminace od 3 do 10 hodin. Asi 13 % dávky se vylučuje močí, z toho 2-4 % představuje nezměněný léčivý přípravek. Hlavní cestou eliminace je vylučování žlučí do trávicího traktu.

Zvláštní skupiny pacientů

Pediatrická populace

Na základě omezených údajů jsou farmakokinetické parametry (AUC, C_max a poločas) ketokonazolu pro dávky 5 až 10 mg/kg/den, odpovídající přibližně dávkám 200-800 mg, podobné u pediatrické populace i dospělých.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika ketokonazolu nebyla výrazně odlišná u pacientů s poruchou funkce ledvin ve srovnání se zdravými subjekty.

Starší pacienti

Nebylo provedeno žádné formální vyhodnocení účinků věku na farmakokinetiku ketokonazolu. Nejsou k dispozici údaje, které by naznačovaly potřebu specifické úpravy dávky pro starší pacienty.

Údaje in vitro naznačují, že ketokonazol je silný inhibitor OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT1 a OCT2 a v menším rozsahu také molekul OAT1 a BSEP. Nelze vyloučit inhibici těchto různých transportérů při klinicky významných dávkách ketokonazolu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologický profil ketokonazolu byl stanoven na základě dlouhodobých studií na potkanech a psech.

U potkanů byla pozorována křehkost kostí a zlomené končetiny, ale u žádných jiných druhů tento následek pozorován nebyl.

V souladu s farmakologickým účinkem ketokonazolu byly pozorovány účinky na nadledviny a pohlavní žlázy u potkanů a psů.

Po opakovaném podání ketokonazolu byly u potkanů a psů hlášeny zvýšené hladiny jaterních enzymů a histologické změny v játrech spočívající v akumulaci lipofuscinu v hepatocytech v souvislosti s dávkou.

Elektrofyziologické studie ukázaly, že ketokonazol inhibuje rychle se aktivující složku usměrňovače aktivity draslíkového kanálu, prodlužuje potenciální trvání tohoto působení a může prodloužit QT interval. U psů však nebyly zaznamenány žádné změny na EKG při denních dávkách až 40 mg/kg po dobu 12 měsíců,

Nebyla prokázána genotoxicita ketokonazolu in vitro ani in vivo. Avšak genotoxický potenciál nebyl řádně stanoven pro navrhované dávkování při léčbě endogenního Cushingova syndromu. Ketokonazol není karcinogenní.

V reprodukčních studiích ketokonazol zhoršil fertilitu jak samců, tak i samic. Dávky 25 mg/kg u samců potkanů a psů způsobovaly abnormality spermií a sníženou fertilitu potkanů. Ketokonazol v dávkách do 40 mg/kg neměl vliv na fertilitu samic potkanů, avšak dávky 75 mg/kg a vyšší snižovaly míru březosti u potkanů a počet implantací. Dávky 80 a 160 mg/kg potlačovaly ovulaci u nedospělých samic potkanů. Ketokonazol v dávkách 40 mg/kg/den a vyšších prokázal embryotoxicitu a teratogenitu u potkanů a králíků. Pozorované teratogenní účinky převážně zahrnovaly deformace kostry, včetně rozštěpu patra, brachydaktylie, ektrodaktylie a syndaktylie. Podávání přípravku mladým potkanům po 30 dní od 21. dne věku zpomalilo nástup puberty. Nelze proto vyloučit vliv na lidskou reprodukci.

Studie prováděné na březích samicích potkanů a morčat s ³H-ketokonazolem prokázaly, že ketokonazol prochází placentou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrob

Monohydrát laktózy

Povidon

Mikrokrystalická celulóza

Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/Alu blistr s 10 tabletami

Balení obsahuje 60 tablet (6 blistrů po 10 tabletách).

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Esteve Pharmaceuticals S.A.

Passeig de La Zona Franca 109 Planta 4

08038 Barcelona

Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/14/965/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. listopadu 2014

Datum posledního prodloužení registrace: 31 červenec 2019

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.