Ilumira 37 GBq/ml prekurzor radiofarmaka, roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ilumira 37 GBq/ml prekurzor radiofarmaka, roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 37 GBq chloridu lutecitého-(¹⁷⁷Lu) při kalibračním čase (CAL) odpovídajícím maximálně 9 mikrogramům lutecia (¹⁷⁷Lu) (ve formě chloridu).

Jedna 2ml injekční lahvička obsahuje přípravek o objemu 0,05–1,2 ml, což odpovídá aktivitě v rozmezí 1,8–44,4 GBq v čase CAL.

Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje přípravek o objemu 0,05–6,6 ml, což odpovídá aktivitě v rozmezí 1,8–244,2 GBq v čase CAL.

CAL je stanoven jako úterý po dokončení syntézy v 19:00 středoevropského času. Minimální měrná aktivita je 3 000 GBq/mg v čase CAL.

Aktivita k datu a času objednanému zákazníkem, uváděná pod zkratkou ART (při referenčním čase aktivity), je určena dobou, která uplynula od času CAL a poločasem rozpadu lutecia (¹⁷⁷Lu).

Lutecium (¹⁷⁷Lu) vykazuje poločas přeměny 6,7 dne. Tento izotop se za emise β-záření rozpadá na stabilní hafnium (¹⁷⁷Hf), přičemž největší část paprsků β-záření (79,3 %) má maximální energii 497 keV. Dochází také ke slabému gama záření, například s energií 113 keV (6,2 %) a 208 keV (11 %).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prekurzor radiofarmaka, roztok.

Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Ilumira je prekurzor radiofarmaka. Není určen k přímému podání pacientům. Má se používat pouze k radioaktivnímu značení nosičových molekul, které byly speciálně vyvinuty a schváleny pro radioaktivní značení chloridem lutecitým-(¹⁷⁷Lu).

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Ilumira smějí používat pouze specialisté se zkušenostmi s radioaktivním značením in vitro.

Dávkování

Množství přípravku Ilumira potřebné pro radioaktivní značení a množství léčivého přípravku značeného luteciem (¹⁷⁷Lu), které se následně podává, bude záviset na léčivém přípravku, jenž má být radioaktivně označen, a na jeho zamýšleném použití. Viz souhrn údajů o přípravku / příbalová informace konkrétního léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

Pediatrická populace

Další informace týkající se použití léčivých přípravků značených luteciem (¹⁷⁷Lu) u pediatrické populace naleznete v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

Způsob podání

Přípravek Ilumira je určen pro in vitro radioaktivní značení léčivých přípravků, které se pak podávají schválenou cestou.

Přípravek Ilumira nemá být podáván přímo pacientovi.

Návod k přípravě tohoto roztoku prekurzoru radiofarmaka před jeho podáním je uveden v bodě 12.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Potvrzené nebo suspektní těhotenství nebo případ, kdy těhotenství nebylo vyloučeno (viz bod 4.6).

Informace o kontraindikacích konkrétních léčivých přípravků radioaktivně značených luteciem (¹⁷⁷Lu) pomocí přípravku Ilumira naleznete v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci konkrétního léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Individuální odůvodnění přínosů a rizik

U každého pacienta musí být expozice záření odůvodnitelná pravděpodobným přínosem. Podané množství aktivity má být v každém případě co nejnižší a umožňovat dosažení požadovaného terapeutického účinku.

Přípravek Ilumira není určen k podání přímo pacientovi, nýbrž se musí používat k radioaktivnímu značení nosičových molekul, např. monoklonálních protilátek, peptidů, vitaminů či jiných substrátů.

Porucha funkce ledvin a hematologické poruchy

U těchto pacientů je nutné pečlivě zvážit poměr přínosů a rizik vzhledem k možnosti zvýšené expozice záření. Doporučuje se provést individuální radiační dozimetrické hodnocení pro konkrétní orgány, které nemusí být cílovými orgány léčby.

Myelodysplastický syndrom a akutní myeloidní leukemie

Po radionuklidové terapii neuroendokrinních nádorů cílené na peptidový receptor a založené na luteciu (¹⁷⁷Lu) byly zaznamenány případy myelodysplastického syndromu (MDS) a akutní myeloidní leukemie (AML) (viz bod 4.8). To je třeba vzít v úvahu při zvažování poměru přínosu a rizika, zejména u pacientů s možnými rizikovými faktory, jako je předchozí expozice chemoterapeutickým přípravkům (jako jsou alkylační přípravky).

Myelosuprese

Během radioterapie ligandem označeným luteciem (¹⁷⁷Lu) se může vyskytnout anémie, trombocytopenie, leukopenie, lymfopenie a méně často neutropenie. Většina příhod je mírná a přechodného rázu, v některých případech však bylo pacientům nutno podat transfuzi krve a trombocytů. U některých pacientů může být postiženo více buněčných linií a byla popsána pancytopenie vyžadující zastavení léčby. Na začátku léčby je třeba stanovit krevní obraz a během léčby jej pravidelně monitorovat v souladu s klinickými směrnicemi.

Ozáření ledvin

Radioaktivně označené analogy somatostatinu jsou vylučovány ledvinami. Po radionuklidové terapii neuroendokrinních nádorů cílené na peptidové receptory označené jinými radioizotopy byl hlášen výskyt radiační nefropatie. Funkce ledvin včetně rychlosti glomerulární filtrace (GFR) je třeba zkontrolovat na počátku a v průběhu léčby a případně zajistit jejich ochranu podle klinických směrnic pro radioaktivně značený léčivý přípravek.

Hepatotoxicita

U pacientů s jaterními metastázami neuroendokrinních nádorů léčených radionuklidovou terapií cílenou na peptidové receptory, a to přípravkem s luteciem (¹⁷⁷Lu), byl po uvedení přípravku na trh a v odborné literatuře hlášen výskyt případů hepatotoxicity. Během léčby je třeba pravidelně sledovat jaterní funkce. U postižených pacientů může být nutné snížit dávku přípravku.

Syndromy z uvolnění hormonů

Po radionuklidové terapii cílené na peptidové receptory a založené na luteciu (¹⁷⁷Lu) byly hlášeny případy karcinoidní krize a jiných syndromů spojených s uvolněním hormonů z funkčních neuroendokrinních nádorů, což může souviset s ozářením nádorových buněk. Hlášené příznaky zahrnovaly zrudnutí a průjem související s hypotenzí. V některých případech (např. u pacientů se špatnou farmakologickou kompenzací příznaků) je tedy vhodné zvážit observaci formou jednodenní hospitalizace. V případě hormonální krize může léčba zahrnovat intravenózní podávání vysokých dávek analogů somatostatinu, intravenózní podávání tekutin, kortikosteroidy a korekci elektrolytové nerovnováhy u pacientů s průjmem a/nebo zvracením.

syndrom nádorového rozpadu

Po radioterapii ligandem označeným luteciem (¹⁷⁷Lu) byly hlášeny případy syndromu nádorového rozpadu. Riziko této komplikace může být vyšší u pacientů s renální insuficiencí a vysokou nádorovou zátěží v anamnéze, takže tyto pacienty je třeba léčit se zvýšenou opatrností. Při zahájení léčby a v jejím průběhu je třeba kontrolovat renální funkci a rovnováhu elektrolytů.

Extravazace

Po uvedení přípravku na trh byly u ligandů značených luteciem (¹⁷⁷Lu) hlášeny případy extravazace. Pokud dojde k extravazaci, musí být infuze léčivého přípravku značeného luteciem (¹⁷⁷Lu) okamžitě ukončena a musí o tom být neprodleně informován lékař nukleární medicíny a radiofarmaceut. Léčba má být v souladu s místními předpisy.

Ochrana před zářením

Z aproximace bodového zdroje vyplývá, že průměrný dávkový příkon 20 hodin po podání dávky 7,4 GBq luteciem (¹⁷⁷Lu) značeného léčivého přípravku (zbytková radioaktivita 1,5 GBq) pro osobu ve vzdálenosti 1 metr od středu těla pacienta s abdominálním poloměrem 15 cm je 3,5 μSv/h. Při zdvojnásobení vzdálenosti od pacienta na 2 metry se dávkový příkon snižuje čtyřikrát, tj. na 0,9 µSv/h. Stejná dávka u pacienta s abdominálním poloměrem 25 cm vede k dávkovému příkonu z 1 metru ve výši 2,6 μSv/h. Všeobecně akceptovaná hranice pro propuštění léčeného pacienta z nemocnice je 20 μSv/h. Ve většině zemí je limitní hodnota expozice pro nemocniční personál stejná jako pro širokou veřejnost, a to 1 mSv/rok. Při průměrné absorpci dávkového příkonu 3,5 μSv/h by bylo možné, aby nemocniční personál pracoval přibližně 300 hodin ročně v těsné blízkosti pacientů léčených přípravky značenými luteciem (¹⁷⁷Lu) bez použití ochrany před zářením. Od personálu pracujícího v oblasti nukleární medicíny se pochopitelně očekává, že standardní ochranu před zářením používá.

Jakoukoli jinou osobu v těsné blízkosti léčeného pacienta je třeba informovat o možnostech snížení její expozice v důsledku záření, které z pacienta vyzařuje.

Zvláštní upozornění

Informace týkající se zvláštních upozornění a opatření pro použití léčivých přípravků značených luteciem (¹⁷⁷Lu) naleznete rovněž v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci konkrétního léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

Další opatření týkající se příbuzných, ošetřujících osob a nemocničního personálu jsou uvedena v bodě 6.6.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí chloridu lutecitého-(¹⁷⁷Lu) s jinými léčivými přípravky.

Informace týkající se interakcí v souvislosti s použitím léčivých přípravků značených luteciem (¹⁷⁷Lu) naleznete v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci konkrétního léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Jestliže mají být radiofarmaka podána ženě ve fertilním věku, je důležité vyloučit možné těhotenství. Každou ženu, u které se nedostavila menstruace, je třeba považovat za těhotnou, dokud se neprokáže opak. Jestliže existují pochybnosti ohledně možného těhotenství (jestliže se u ženy nedostavila menstruace, nebo jestliže je menstruace velmi nepravidelná atd.), je třeba pacientce nabídnout alternativní metody nevyužívající ionizační záření (pokud existují). Před použitím léčivých přípravků značených luteciem (¹⁷⁷Lu) je nutné vyloučit těhotenství pomocí vhodného/validovaného testu.

Těhotenství

Použití léčivých přípravků značených luteciem (¹⁷⁷Lu) je z důvodu rizika ionizačního ozáření plodu kontraindikováno v průběhu potvrzeného nebo suspektního těhotenství nebo v případě, kdy těhotenství nebylo vyloučeno (viz bod 4.3).

Kojení

Před podáním radiofarmaka kojící matce je třeba zvážit, zda lze podání odložit na dobu, kdy matka přestane kojit, a vzhledem k vylučování aktivity do mateřského mléka je nutné vybrat nejvhodnější radiofarmakum. Pokud je podání radiofarmaka považováno za nutné, je třeba kojení přerušit a odstříkané mléko zlikvidovat.

Fertilita

Účinky chloridu lutecitého-(¹⁷⁷Lu) na samčí a samičí fertilitu nebyly u zvířat zkoumány. U mužských a ženských pohlavních orgánů lze prokázat nízkou expozici. Nelze však vyloučit, že luteciem (¹⁷⁷Lu) značené léčivé přípravky nevedou k reprodukční toxicitě, včetně poškození spermatogenních buněk varlat u mužů nebo genetického poškození varlat u mužů či vaječníků u žen.

Další informace o fertilitě i účinku použití léčivých přípravků značených luteciem (¹⁷⁷Lu) u žen ve fertilním věku, během těhotenství a v období kojení naleznete v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje po léčbě léčivými přípravky značenými luteciem (¹⁷⁷Lu) jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci konkrétního léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nežádoucí účinky po podání léčivých přípravků radioaktivně značených luteciem (¹⁷⁷Lu) pomocí přípravku Ilumira závisí na konkrétním použitém léčivém přípravku. Tyto informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

Expozice ionizujícímu záření je spojena s možností vzniku karcinomu a rozvoje vrozených vad. Dávka ozáření, které je pacient vystaven v rámci léčby, může vést k vyššímu výskytu karcinomu a mutací. Každopádně je nutné zabezpečit, aby rizika ozáření byla nižší než rizika plynoucí ze samotného onemocnění.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky jsou rozděleny do skupin podle frekvence výskytu a terminologie MedDRA: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 Seznam nežádoucích účinků

Popis vybraných nežádoucích účinků

Sucho v ústech

U pacientů s metastazujícím kastračně rezistentním karcinomem prostaty bylo po podání luteciem (¹⁷⁷Lu) značených léčivých přípravků cílených na prostatický specifický membránový antigen (PSMA) hlášeno přechodné sucho v ústech.

Alopecie

U pacientů po radionuklidové terapii neuroendokrinních nádorů cílené na peptidový receptor a založené na luteciu (¹⁷⁷Lu) byla pozorována alopecie, popisovaná jako mírná a přechodná.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Přítomnost volného chloridu lutecitého-(¹⁷⁷Lu) v těle po neúmyslném podání přípravku Ilumira vede ke zvýšené toxicitě vůči kostní dřeni a poškození hematopoetických kmenových buněk. Proto je v případě neúmyslného podání přípravku Ilumira nutno snížit radiotoxicitu pro pacienta okamžitým (tj. do 1 hodiny) podáním přípravků obsahujících chelatační činidla, jako je Ca-DTPA nebo Ca-EDTA, aby se zvýšila eliminace radionuklidu z těla.

V lékařských zařízeních, která používají přípravek Ilumira na označování nosných molekul pro terapeutické účely, musí být k dispozici následující preparáty:

• Ca-DTPA (trinatrium-kalcium-pentetát) nebo
• Ca-EDTA (dinatrium-kalcium-edetát).

Tato chelatační činidla pomáhají eliminovat radiotoxicitu lutecia (¹⁷⁷Lu) výměnou vápenatého iontu v komplexu za iont lutecia (¹⁷⁷Lu). Díky schopnosti chelatačních ligandů (DTPA, EDTA) vytvářet komplexy rozpustné ve vodě jsou komplexy s navázaným luteciem (¹⁷⁷Lu) rychle vyloučeny ledvinami.

Jeden gram chelatačních činidel je třeba podat pomalou intravenózní injekcí aplikovanou po dobu 3-4 minut nebo infuzí (1 g ve 100–250 ml glukózy nebo injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml [0,9 %]).

Chelatační účinnost je nejvyšší okamžitě nebo do jedné hodiny po podání, kdy je radionuklid v oběhu nebo je dostupný v tkáňových tekutinách a plazmě. Postexpoziční interval > 1 hodina však nevylučuje podání a účinné působení chelatačního činidla, i když se sníženou účinností. Intravenózní podání nemá trvat déle než 2 hodiny.

V každém případě je nutno sledovat krevní parametry pacienta a okamžitě přijmout patřičná opatření, pokud se objeví známky radiotoxicity.

Toxicitu volného lutecia (¹⁷⁷Lu) v důsledku uvolnění in vivo ze značené biomolekuly v těle během terapie lze snížit následným podáním chelatačních činidel.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Terapeutická radiofarmaka, jiná terapeutická radiofarmaka, ATC kód: V10X

Farmakodynamické vlastnosti léčivých přípravků značených luteciem (¹⁷⁷Lu), které jsou před podáním připraveny radioaktivním značením chloridem lutecitým-(¹⁷⁷Lu), závisejí na povaze léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen. Viz souhrn údajů o přípravku / příbalová informace konkrétního léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

Lutecium (¹⁷⁷Lu) vyzařuje beta (β) částice se střední maximální energií (0,498 MeV) s maximální tkáňovou penetrací přibližně 2 mm. Lutecium (¹⁷⁷Lu) rovněž vyzařuje nízkoenergetické gama paprsky, které umožňují scintigrafické a dozimetrické studie a studie biologické distribuce s použitím stejných léčivých přípravků značených luteciem (¹⁷⁷Lu).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti léčivých přípravků značených luteciem (¹⁷⁷Lu), které jsou před podáním připraveny radioaktivním značením přípravkem Ilumira, závisejí na povaze léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

Distribuce po neúmyslném intravenózním podání chloridu lutecitého-(¹⁷⁷)

Údaje z experimentů na myších, potkanech a králících naznačují, že více než polovina lutecia (¹⁷⁷Lu) vstupujícího do systémového oběhu se ukládá do kostry a pouze malé množství jde do jater a ledvin. Lutecium (¹⁷⁷Lu) má v měkkých tkáních myší a potkanů biologický poločas mezi 10 a 40 dny, velmi dlouhý biologický poločas však má v kostře. Hodnoty v kostře však nejsou relevantní pro chlorid lutecitý-(¹⁷⁷Lu) bez nosičové látky; ten se zcela rozpadá s poločasem rozpadu 6,7 dne po podání, takže se nemůže dlouhodobě hromadit. Po intravenózní injekci chloridu lutecitého-(¹⁷⁷Lu) se lutecium (¹⁷⁷Lu) převážně, ale pomalu vylučuje močí. Je také pozorována určitá eliminace stolicí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické vlastnosti léčivých přípravků značených luteciem (¹⁷⁷Lu), které jsou před podáním připraveny radioaktivním značením chloridem lutecitým-(¹⁷⁷Lu), závisejí na povaze léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

Toxicita neradioaktivního chloridu lutecitého byla zkoumána u různých druhů savců pomocí různých cest podání. Zjištěná intraperitoneální LD50 u myší byla přibližně 315 mg/kg. U koček nebyly pozorovány žádné farmakologické účinky na respirační ani kardiovaskulární funkci až do kumulativní intravenózní dávky 10 mg/kg. Vysoká dávka 10 GBq chloridu lutecitého-(¹⁷⁷Lu) obsahuje 2,4 µg lutecia, což odpovídá dávce u člověka ve výši 0,034µg/kg. Tato dávka je přibližně o 7 řádů nižší než intraperitoneální LD50 u myší a o více než 5 řádů nižší než hodnota dávky bez pozorovaného účinku (NOEL), která byla zaznamenána u koček. Proto lze toxicitu zapříčiněnou kovovými ionty lutecia u léčivých přípravků značených přípravkem Ilumira (¹⁷⁷Lu) vyloučit.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Zředěná kyselina chlorovodíková

6.2 Inkompatibility

Radioaktivní značení léčivých přípravků, jako jsou monoklonální protilátky, peptidy, vitaminy nebo jiné látky, chloridem lutecitým-(¹⁷⁷Lu) je velmi citlivé na přítomnost stopových kovových nečistot.

Je důležité, aby veškeré skleněné předměty, injekční jehly atd., které se používají při přípravě léčivého přípravku značeného luteciem (¹⁷⁷Lu), byly řádně očištěny, aby se zajistila nepřítomnost takových stopových kovových nečistot. Z důvodu minimalizace hladiny těchto nečistot je třeba používat pouze injekční jehly (např. nekovové) s prokázanou odolností vůči zředěné kyselině.

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky než s přípravky, které mají být radioaktivně označeny.

6.3 Doba použitelnosti

10 dnů od data výroby.

Doba použitelnosti po prvním otevření

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob odběru z injekční lahvičky nebo jakékoli zasunutí do injekční lahvičky nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace, je nutné přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby se zamezilo nadbytečnému ozáření.

Uchovávání radioaktivních léčiv (radiofarmak) má být v souladu s národními předpisy pro radioaktivní materiály.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Čirá skleněná injekční lahvička třídy I o objemu 2 či 10 ml s brombutylovou pryžovou zátkou potaženou fluorpolymerem, uzavřená hliníkovým uzávěrem.

Lahvičky jsou umístěny v olověném pouzdře, zajišťujícím ochranné stínění, a baleny do papírových krabiček.

Velikosti balení:

2ml injekční lahvička: 1, 2, 3 nebo 4 lahvičky

10ml injekční lahvička: 1, 2, 3 nebo 4 lahvičky

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Ilumira není určen k přímému podání pacientům.

Obecné upozornění

Radiofarmaka mají přejímat, používat a podávat pouze oprávněné osoby v k tomu určených zdravotnických zařízeních. Jejich příjem, uchovávání, použití, přeprava a likvidace podléhají předpisům a/nebo příslušným oprávněním příslušné oficiální organizace.

Radiofarmaka mají být připravena způsobem, který vyhovuje požadavkům jak na radiační bezpečnost, tak na farmaceutickou kvalitu. Je třeba přijmout vhodná aseptická opatření.

Návod k extemporální přípravě tohoto roztoku prekurzoru radiofarmaka před jeho podáním je uveden v bodě 12.

Jestliže je kdykoli při přípravě tohoto roztoku prekurzoru radiofarmaka narušena celistvost obalu, nemá se přípravek používat.

Přípravek se má podávat tak, aby se minimalizovalo riziko kontaminace roztoku prekurzoru radiofarmaka a ozáření osob, které s ním nakládají. Povinně je třeba použít odpovídající stínění.

Povrchový dávkový příkon a kumulovaná dávka závisí na mnoha faktorech. Místní měření a měření během práce jsou velmi důležitá a je třeba je provádět k přesnějšímu a směrodatnějšímu určení celkové dávky záření, které je vystaven personál. Zdravotnickým pracovníkům se doporučuje, aby omezili dobu blízkého kontaktu s pacienty, kterým byla radiofarmaka značená luteciem (¹⁷⁷Lu) injekcí podána. K monitorování pacientů se doporučuje používat televizní monitorovací systémy. Vzhledem k dlouhému poločasu přeměny lutecia (¹⁷⁷Lu) se zvláště doporučuje předcházet interní kontaminaci. Z toho důvodu je povinné používání vysoce kvalitních ochranných rukavic (z latexu/nitrilu) při jakémkoli přímém kontaktu s radiofarmakem (injekční lahvičkou / injekční stříkačkou) a pacientem. K minimalizaci expozice záření při opakované expozici neexistuje žádné doporučení s výjimkou přísného dodržování výše uvedených doporučení.

Podání radiofarmak představuje riziko pro další osoby, a to v důsledku vnějšího ozáření nebo kontaminace z rozlité moči, zvratků atd. Proto musí být přijata opatření na ochranu před zářením v souladu s národními předpisy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

SHINE Europe B.V.

Jan Salwaweg 1, 4e verdieping

9641LL Veendam

Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/26/2018/001

EU/1/26/2018/002

EU/1/26/2018/003

EU/1/26/2018/004

EU/1/26/2018/005

EU/1/26/2018/006

EU/1/26/2018/007

EU/1/26/2018/008

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

11. DOZIMETRIE

Dávka záření, kterou absorbují různé orgány po intravenózním podání léčivého přípravku značeného luteciem (¹⁷⁷Lu), závisí na konkrétní molekule, která se radioaktivně označuje.

Informace o radiační dozimetrii jednotlivých léčivých přípravků značených luteciem (¹⁷⁷Lu) po jejich podání poté, kdy byly připraveny radioaktivním označením, naleznete v souhrnu údajů o přípravku / příbalové informaci konkrétního léčivého přípravku, který má být radioaktivně označen.

Následující dozimetrické tabulky slouží k vyhodnocení příspěvku nekonjugovaného lutecia (¹⁷⁷Lu) k radiační dávce po podání léčivého přípravku značeného luteciem (¹⁷⁷Lu) nebo k radiační dávce po neúmyslném intravenózním injekčním podání přípravku Ilumira.

Výpočty dávek (normalizované dávky absorbované cílovými orgány (mGy/MBq) a efektivní normalizované dávky (mSv/MBq)) byly provedeny s použitím metody S-value MIRD (lékařská vnitřní radiační dávka, Medical Internal Radiation Dose) pro každý orgán, a to po podání dávky 1 000 MBq. Orgánové dávky jsou uvedeny dále pro model dospělého muže a ženy, stejně jako pro modely chlapců a dívek ve věku 15, 10, 5 a 1 roku a novorozenců obou pohlaví.

Výsledky ukazují, že významnými cílovými orgány pro biodistribuci chloridu lutecitého-(¹⁷⁷Lu) jsou játra a ledviny, kritickým orgánem je červená dřeň.

Tabulka 2 Odhadované normalizované dávky absorbované orgány [mGy/MBq] a efektivní normalizovaná dávka ¹⁷⁷LuCl₃ [mSv/MBq] u mužských modelů, vypočtené metodou S-value MIRD (lékařská vnitřní radiační dávka)

Cílový orgán Dospělí Věk 15 let Věk 10 let Věk 5 let Věk 1 rok Novorozenec

Tuková tkáň 1,80E-03 2,12E-03 3,16E-03 5,35E-03 9,06E-03 2,30E-02 Nadledvinky 2,26E-02 2,43E-02 4,21E-02 7,00E-02 1,30E-01 3,58E-01 Alveolárně-

intersticiální tkáň 2,48E-02 2,89E-02 5,06E-02 8,39E-02 1,61E-01 4,73E-01

Sekreční buňky

bronchiolů 1,93E-02 1,69E-02 3,03E-02 5,03E-02 1,08E-01 2,96E-01

Mozek 4,50E-03 5,59E-03 8,23E-03 1,32E-02 1,98E-02 5,58E-02 Prsa 2,27E-03 3,26E-03 4,87E-03 8,83E-03 1,24E-02 4,06E-02 Bazální buňky bronchů 2,53E-02 1,57E-02 2,78E-02 4,64E-02 1,00E-01 2,65E-01 Sekreční buňky

bronchů 2,50E-02 1,57E-02 2,78E-02 4,64E-02 1,00E-01 2,65E-01

Endosteální buňky 8,08E-02 3,93E-02 8,91E-02 2,41E-01 6,76E-01 6,44E-01 ET1 bazální buňky* 3,85E-03 5,47E-03 1,90E-03 4,62E-03 6,45E-03 1,68E-02 ET2 bazální buňky** 3,38E-03 1,88E-02 7,96E-03 1,26E-02 1,76E-02 3,72E-02 Oční čočka 2,00E-03 1,82E-03 2,40E-03 3,27E-03 3,77E-03 8,73E-03 Stěna žlučníku 1,67E-02 1,03E-02 1,57E-02 2,34E-02 3,96E-02 8,41E-02 Srdeční stěna 1,77E-02 1,85E-02 3,31E-02 5,45E-02 9,83E-02 2,87E-01 Ledviny 1,03E-01 1,32E-01 2,40E-01 4,06E-01 8,53E-01 2,50E-00 Vrstva kmenových

buněk v distální části

tlustého střeva

1,19E-02 1,50E-02 2,46E-02 4,08E-02 7,09E-02 2,07E-01

Játra 1,74E-01 2,25E-01 4,01E-01 6,78E-01 1,36E-00 3,57E-00 Extratorakální

lymfatické uzliny 1,99E-03 5,93E-03 7,33E-03 1,08E-02 1,39E-02 4,04E-02

Systémové lymfatické

uzliny 5,04E-03 3,59E-03 4,98E-03 8,42E-03 1,36E-02 3,36E-02

Hrudní lymfatické

uzliny 4,70E-03 5,46E-03 8,95E-03 1,56E-02 2,45E-02 5,42E-02

Svaly 5,23E-03 6,82E-03 1,22E-02 2,16E-02 4,78E-02 9,72E-02 Sliznice úst 3,32E-03 6,89E-03 8,66E-03 1,50E-02 1,62E-02 4,94E-02 Jícen 8,72E-03 8,94E-03 1,42E-02 2,30E-02 3,17E-02 1,15E-01 Vaječníky N/A N/A N/A N/A N/A N/A Hypofýza 3,06E-03 5,35E-03 6,41E-03 1,01E-02 2,16E-02 4,50E-02 Slinivka břišní 1,02E-02 1,50E-02 2,57E-02 4,12E-02 6,95E-02 2,04E-01 Prostata 2,15E-03 2,64E-03 4,88E-03 7,68E-03 1,10E-02 3,56E-02 Cílový orgán Dospělí Věk 15 let Věk 10 let Věk 5 let Věk 1 rok Novorozenec

Kostní dřeň 2,38E-02 3,77E-02 4,11E-02 9,45E-02 2,27E-01 7,13E-01 Vrstva kmenových

buněk v proximální

části tlustého střeva

1,32E-02 1,65E-02 2,65E-02 4,39E-02 7,44E-02 2,15E-01

Vrstva kmenových

buněk rektosigmoidea 8,74E-03 1,09E-02 1,74E-02 2,80E-02 4,73E-02 1,37E-01

Slinné žlázy 2,52E-03 5,00E-03 6,26E-03 9,83E-03 1,32E-02 4,51E-02 Vrstva kmenových

buněk v tenkém střevě 9,89E-03 2,52E-02 4,32E-02 7,24E-02 1,34E-01 3,80E-01

Kůže 1,77E-03 2,22E-03 3,56E-03 5,57E-03 8,47E-03 2,71E-02 Slezina 1,60E-02 1,98E-02 3,35E-02 5,61E-02 9,85E-02 2,97E-01 Vrstva kmenových

buněk žaludku 3,87E-02 4,73E-02 8,48E-02 1,42E-01 2,78E-01 7,53E-01

Varlata 1,73E-03 2,43E-03 5,33E-03 6,61E-03 6,68E-03 2,09E-02 Brzlík 3,29E-03 3,57E-03 5,92E-03 9,54E-03 1,47E-02 4,89E-02 Štítná žláza 4,69E-03 5,29E-03 7,67E-03 1,26E-02 1,85E-02 6,96E-02 Jazyk 3,02E-03 4,90E-03 6,68E-03 1,05E-02 1,36E-02 4,42E-02 Mandle 3,88E-03 5,18E-03 6,99E-03 1,05E-02 1,37E-02 5,01E-02 Stěna močového

měchýře 1,79E-03 2,02E-03 3,00E-03 4,44E-03 8,66E-03 1,90E-02

Močovody 3,03E-03 4,23E-03 6,75E-03 1,25E-02 2,17E-02 6,13E-02 Děloha N/A N/A N/A N/A N/A N/A Celé tělo 1,80E-03 1,89E-03 2,93E-03 4,52E-03 7,61E-03 1,66E-02

Efektivní dávka 2,26E-02 2,87E-02 4,75E-02 8,34E-02 1,68E-01 4,61E-01 *ET1 bazální buňky – endotelin-1 bazální buňky

**ET2 bazální buňky – endotelin-2 bazální buňky

Tabulka 3 Odhadované normalizované dávky absorbované orgány [mGy/MBq] a efektivní normalizovaná dávka ¹⁷⁷LuCl₃ [mSv/MBq] u ženských modelů, vypočtené metodou S-value MIRD (lékařská vnitřní radiační dávka)

Cílový orgán Dospělí Věk 15 let Věk 10 let Věk 5 let Věk 1 rok Novorozenec

Tuková tkáň 1,60E-03 2,09E-03 3,13E-03 5,31E-03 9,04E-03 2,29E-02 Nadledvinky 2,90E-02 2,56E-02 4,21E-02 7,00E-02 1,30E-01 3,58E-01 Alveolárně-

intersticiální tkáň 2,85E-02 3,06E-02 5,06E-02 8,43E-02 1,61E-01 4,73E-01

Sekreční buňky

bronchiolů 2,17E-02 1,83E-02 3,03E-02 5,06E-02 1,08E-01 2,96E-01

Mozek 5,16E-03 5,14E-03 8,55E-03 8,51E-03 1,98E-02 5,58E-02 Prsa 2,02E-03 3,06E-03 4,72E-03 8,74E-03 1,23E-02 4,04E-02 Bazální buňky bronchů 2,98E-02 1,68E-02 2,78E-02 4,64E-02 1,00E-01 2,65E-01 Sekreční buňky

bronchů 2,95E-02 1,68E-02 2,78E-02 4,64E-02 1,00E-01 2,65E-01

Endosteální buňky 9,68E-02 4,26E-02 8,91E-02 2,41E-01 6,76E-01 6,44E-01 ET1 bazální buňky* 3,51E-03 2,16E-03 1,89E-03 4,56E-03 6,37E-03 1,66E-02 ET2 bazální buňky** 3,43E-03 6,22E-03 7,95E-03 1,25E-02 1,76E-02 3,72E-02 Oční čočka 1,91E-03 1,59E-03 2,39E-03 3,23E-03 3,73E-03 8,73E-03 Stěna žlučníku 1,98E-02 1,16E-02 1,58E-02 2,36E-02 3,97E-02 8,49E-02 Srdeční stěna 2,14E-02 2,00E-02 3,31E-02 5,44E-02 9,86E-02 2,87E-01 Cílový orgán Dospělí Věk 15 let Věk 10 let Věk 5 let Věk 1 rok Novorozenec

Ledviny 1,31E-01 1,50E-01 2,40E-01 4,06E-01 8,53E-01 2,50E-00 Vrstva kmenových

buněk v distální části

tlustého střeva

1,29E-02 1,44E-02 2,46E-02 4,08E-02 7,09E-02 2,07E-01

Játra 2,14E-01 2,49E-01 4,01E-01 6,78E-01 1,36E-00 3,57E-00 Extratorakální

lymfatické uzliny 1,91E-03 5,16E-03 7,32E-03 1,07E-02 1,39E-02 4,04E-02

Systémové lymfatické

uzliny 5,08E-03 3,07E-03 4,98E-03 8,42E-03 1,36E-02 3,36E-02

Hrudní lymfatické

uzliny 5,32E-03 6,48E-03 8,95E-03 1,56E-02 2,45E-02 5,42E-02

Svaly 6,31E-03 7,34E-03 1,22E-02 2,16E-02 4,79E-02 9,73E-02 Sliznice úst 6,15E-03 5,68E-03 8,79E-03 1,52E-02 1,66E-02 5,06E-02 Jícen 9,38E-03 8,30E-03 1,42E-02 2,30E-02 3,17E-02 1,15E-01 Vaječníky 4,74E-03 3,17E-03 4,25E-03 7,54E-03 1,47E-02 5,69E-02 Hypofýza 9,20E-03 4,30E-03 6,90E-03 1,05E-02 2,28E-02 4,99E-02 Slinivka břišní 1,64E-02 1,64E-02 2,57E-02 4,13E-02 6,95E-02 2,04E-01 Prostata N/A N/A N/A N/A N/A N/A Kostní dřeň 2,65E-02 3,84E-02 4,11E-02 9,45E-02 2,27E-01 7,13E-01 Vrstva kmenových

buněk v proximální

části tlustého střeva

1,36E-02 1,53E-02 2,65E-02 4,39E-02 7,44E-02 2,15E-01

Vrstva kmenových

buněk rektosigmoidea 9,34E-03 9,95E-03 1,74E-02 2,80E-02 4,73E-02 1,37E-01

Slinné žlázy 3,18E-03 4,16E-03 6,23E-03 9,74E-03 1,31E-02 4,48E-02 Vrstva kmenových

buněk v tenkém střevě 9,21E-03 2,68E-02 4,32E-02 7,24E-02 1,34E-01 3,80E-01

Kůže 2,06E-03 2,16E-03 3,56E-03 5,57E-03 8,47E-03 2,71E-02 Slezina 1,91E-02 2,03E-02 3,35E-02 5,61E-02 9,85E-02 2,97E-01 Vrstva kmenových

buněk žaludku 4,84E-02 5,17E-02 8,48E-02 1,42E-01 2,78E-01 7,53E-01

Varlata N/A N/A N/A N/A N/A N/A Brzlík 3,01E-03 3,63E-03 5,94E-03 9,57E-03 1,48E-02 4,91E-02 Štítná žláza 4,88E-03 4,65E-03 7,67E-03 1,26E-02 1,84E-02 6,96E-02 Jazyk 3,31E-03 4,22E-03 6,73E-03 1,05E-02 1,38E-02 4,46E-02 Mandle 3,02E-03 4,91E-03 6,94E-03 1,04E-02 1,36E-02 4,97E-02 Stěna močového

měchýře 2,14E-03 1,93E-03 2,90E-03 4,60E-03 8,83E-03 1,69E-02

Močovody 3,88E-03 5,04E-03 6,82E-03 1,27E-02 2,18E-02 6,20E-02 Děloha 1,88E-03 1,08E-02 1,70E-02 8,36E-03 2,39E-02 6,71E-02 Celé tělo 1,60E-03 1,97E-03 2,88E-03 4,45E-03 7,52E-03 1,65E-02

Efektivní dávka 2,90E-02 3,06E-02 4,75E-02 8,34E-02 1,69E-01 4,64E-01 *ET1 bazální buňky – endotelin-1 bazální buňky

**ET2 bazální buňky – endotelin-2 bazální buňky

12. NÁVOD PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK

Před použitím je třeba zkontrolovat balení a radioaktivitu. Aktivitu lze změřit pomocí ionizační komory.

Lutecium (¹⁷⁷Lu) vydává beta (β)^– / gama záření. Měření aktivity pomocí ionizační komory je velmi citlivé na geometrické faktory, a proto se má provádět pouze v geometrických podmínkách, které byly náležitě validovány.

Je třeba dodržovat obvyklá opatření týkající se sterility a radioaktivity.

Odběry mají probíhat za aseptických podmínek. Injekční lahvičky se smějí otevřít až po dezinfekci zátky. Roztok prekurzoru radiofarmaka je třeba odebrat skrze zátku pomocí jednodávkové injekční stříkačky, která je opatřena vhodným ochranným krytem a jednorázovou sterilní jehlou.

Pokud je narušena integrita lahvičky, tento léčivý přípravek se nesmí používat.

Do injekční lahvičky s chloridem lutecitým-(¹⁷⁷Lu) je třeba přidat komplexační činidlo a další reagencia.

Volné lutecium (¹⁷⁷Lu) je v těle vychytáváno a hromadí se v kostech. To by mohlo potenciálně vést ke vzniku osteosarkomů. Před intravenózním podáním radiofarmak značených luteciem (¹⁷⁷Lu) se doporučuje přidat vyvazovací činidlo, například DTPA, aby se vytvořil komplex s volným luteciem (¹⁷⁷Lu), pokud je volné lutecium přítomno, což vede k jeho rychlé renální clearanci.

Je třeba zajistit adekvátní kontrolu radiochemické čistoty radiofarmak určených k okamžitému použití, které byly získány po radioaktivním značení přípravkem Ilumira. Mají se také stanovit limity pro radiochemické nečistoty zohledňující radiotoxikologický potenciál lutecia (¹⁷⁷Lu). Volné nenavázané lutecium (¹⁷⁷Lu) je proto třeba minimalizovat.

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.