Hemgenix 1 × 1013 kopií genomu/ml koncentrát pro infuzní roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Hemgenix 1 × 10¹³ kopií genomu/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

2.1 Obecný popis

Etranakogen dezaparvovek je léčivý přípravek genové terapie, který exprimuje lidský koagulační faktor IX. Je to nereplikující se, rekombinantní vektor založený na adeno-asociovaném viru sérotypu 5 (AAV5) obsahující kodonově optimalizovanou cDNA genu pro lidský koagulační faktor IX varianty R338L (FIX-Padua) pod kontrolou specifického jaterního promotoru (LP1).

Etranakogen dezaparvovek je vyráběn v hmyzích buňkách pomocí rekombinantní technologie DNA.

2.

2 Kvalitativní a kvantitativní složení

Jeden ml etranakogenu dezaparvoveku obsahuje 1 × 10¹³ kopií genomu (gc).

Jedna injekční lahvička obsahuje 10 ml extrahovatelného objemu koncentrátu pro injekční roztok obsahující celkově 1 × 10¹⁴ kopií genomu.

Celkový počet injekčních lahviček v jednom balení odpovídá požadované dávce pro jednoho pacienta, v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta (viz body 4.2 a 6.5).

Pomocné látky se známým účinkem

Tento léčivý přípravek obsahuje 35,2 mg sodíku v jedné injekční lahvičce (3,52 mg/ml) a 2,20 mg polysorbátu 20 v jedné injekční lahvičce (0,22 mg/ml).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát)

Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Hemgenix je indikován k léčbě těžké až středně těžké hemofilie B (kongenitální deficit faktoru IX) u dospělých pacientů bez inhibitorů faktoru IX v anamnéze.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie B a/nebo poruch krvácení. Tento léčivý přípravek má být podáván ve zdravotnickém zařízení, kde je k dispozici personál a vybavení k okamžitému zásahu v případě reakcí spojených s infuzí (viz body 4.4 a 4.8).

Přípravek Hemgenix smí být podáván pouze pacientům, u kterých byla prokázána absence inhibitorů faktoru IX. V případě pozitivního výsledku testu na inhibitory lidského faktoru IX se má provést opakovaný test přibližně do 2 týdnů. Pokud jsou výsledky počátečního i opakovaného testu pozitivní, pacient nemá dostat přípravek Hemgenix.

Kromě výše uvedeného se má před podáním přípravku Hemgenix provést výchozí vyšetření stavu jater a posouzení již existujícího titru neutralizačních anti-AAV5 protilátek; viz bod 4.4.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Hemgenix je jednorázová dávka 2 × 10¹³ gc/kg tělesné hmotnosti což odpovídá 2 ml/kg tělesné hmotnosti, podána jako intravenózní infuze naředěná injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (viz bod 4.2 níže a bod 6.6).

Přípravek Hemgenix se může podat pouze jednou.

Přerušení profylaxe exogenním lidským faktorem IX

K nástupu účinku léčby etranakogenu dezaparvoveku dochází v průběhu několika týdnů po podání dávky (viz bod 5.1). Z tohoto důvodu může být potřebná podpůrná hemostatická léčba exogenním lidským faktorem IX v průběhu prvních týdnů po infuzi etranakogenu dezaparvoveku, aby bylo zajištěno dostatečné pokrytí faktorem IX v prvních dnech po zahájení léčby. Doporučuje se monitorování aktivity faktoru IX (např. jednou týdně po dobu 3 měsíců) po podání dávky, aby se sledovala odpověď pacienta na etranakogen dezaparvovek.

Při použití jednostupňového testu srážlivosti in vitro založeném na aktivovaném parciálním tromboplastinovém čase (aPTT) pro stanovení aktivity faktoru IX z krevních vzorků pacientů mohou být výsledky aktivity faktoru IX ovlivněny typem činidla aPTT i referenčním standardem použitým při testu. To je důležité vzít do úvahy zejména při změně laboratoře a/nebo reakčních činidel použitých v testu (viz bod 4.4). K monitorování aktivity faktoru IX se proto po celou dobu doporučuje použít stejný test a činidla.

V případě, že není dosaženo zvýšených hladin plazmatické aktivity faktoru IX, dochází k jejich poklesu, nebo krvácení není pod kontrolou nebo se opakuje, doporučuje se provést test na inhibitory faktoru IX po podání dávky spolu s testem na určení aktivity faktoru IX.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů nejsou doporučeny žádné úpravy dávkování. U pacientů ve věku 65 let a starších jsou k dispozici omezené údaje (viz bod 5.1).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s jakýmkoli stupněm renálního poškození nejsou doporučeny žádné úpravy dávkování.

Bezpečnost a účinnost etranakogenu dezaparvoveku nebyly zkoumány u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a v terminálním stadiu onemocnění ledvin (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou jater nejsou doporučeny žádné úpravy dávkování (viz body 4.3 a 5.2).

Bezpečnost a účinnost etranakogenu dezaparvoveku nebyly zkoumány u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Etranakogen dezaparvovek je kontraindikován u pacientů s akutní nebo nekontrolovanou chronickou jaterní infekcí, nebo u pacientů se známou pokročilou jaterní fibrózou nebo cirhózou (viz bod 4.3). Tento léčivý přípravek se nedoporučuje používat u pacientů s jinými závažnými poruchami jater (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s infekcí HIV

U HIV pozitivních pacientů nejsou doporučeny žádné úpravy dávkování. U pacientů s kontrolovanou infekcí HIV jsou k dispozici pouze omezené údaje.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost etranakogenu dezaparvoveku nebyly zkoumány u dětí ve věku 0 až 18 let. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Přípravek Hemgenix se má podávat jako jednorázová intravenózní infuze po naředění potřebné dávky injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Etranakogen dezaparvovek se nesmí podávat jako intravenózní injekce nebo bolus.

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

Rychlost infuze

Naředěný roztok se má podat infuzí při konstantní rychlosti 500 ml/hodinu (8 ml/min).

• V případě reakce na infuzi během podání se má rychlost infuze zpomalit nebo zastavit, aby byla zajištěna snášenlivost pacienta. Pokud byla infuze zastavena, může se podání infuze znovu zahájit při pomalejší rychlosti, jakmile odezní reakce na infuzi (viz bod 4.4).
• Pokud je potřeba snížit rychlost infuze nebo infuzi zastavit a znovu zahájit, roztok etranakogenu dezaparvoveku se má podávat do 24 hodin po přípravě dávky (viz bod 6.3).

Podrobné pokyny k přípravě, zacházení, postupu při náhodné expozici a likvidaci přípravku Hemgenix viz bod 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Aktivní infekce, ať už akutní nebo nekontrolované chronické (viz bod 4.4).
• Pacienti se známou pokročilou fibrózou jater nebo cirhózou (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Zahájení léčby přípravkem Hemgenix

Pacienti s již existujícími protilátkami proti vektoru kapsidu AAV5

Před léčbou přípravkem Hemgenix se má u pacientů vyhodnotit titr již existujících neutralizačních protilátek proti AAV5.

Již existující neutralizační protilátky proti AAV5 s titrem nad 1:898, na základě testu na neutralizační protilátky proti AAV5 s rozšířeným rozsahem měření (ekvivalentní titru 1:678 na základě předchozího testu z klinické studie), mohou bránit expresi transgenu na požadované terapeutické hodnoty, a tak snížit účinnost léčby přípravkem Hemgenix (viz bod 5.1).

K dispozici jsou omezené údaje u pacientů s neutralizačními protilátkami proti AAV5 s titrem nad 1:898 (ekvivalentní titru 1:678 na základě testu z klinické studie). V klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem, u 1 pacienta s již existujícími neutralizačními protilátkami proti AAV5 s titrem 1:3212 (zjištěno pomocí testu z klinické studie, odpovídající titru 1:4417 na základě testu na neutralizační protilátky proti AAV5 s rozšířeným rozsahem měření) nebyla pozorována žádná exprese faktoru IX a bylo nutné znovu zahájit profylaxi exogenním faktorem IX (viz bod 5.1).

V klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem, pro podskupinu pacientů s detekovatelnými již existujícími neutralizačními protilátkami proti AAV5 s titrem do 1:678 (zjištěno pomocí testu z klinické studie, odpovídající titru 1:898 na základě testu na neutralizační protilátky proti AAV5 s rozšířeným rozsahem měření), byly průměrné hladiny aktivity faktoru IX ve stejném rozmezí, ale numericky nižší ve srovnání s podskupinou pacientů bez detekovatelných již existujících neutralizačních protilátek proti AAV5. Nicméně obě skupiny pacientů, s detekovatelnými neutralizačními protilátkami proti AAV5 i bez nich, prokázaly zlepšenou hemostatickou profylaxi po podání etranakogenu dezaparvoveku ve srovnání se standardní péčí faktorem IX (viz bod 5.1).

Výchozí jaterní funkce

Před léčbou přípravkem Hemgenix je třeba u pacienta posoudit hladinu jaterních aminotransferáz a provést ultrazvuk a elastografii jater, spolu s laboratorními testy k vyhodnocení aktivní hepatitidy B a C. To zahrnuje:

• Vyšetření enzymů (alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), alkalická fosfatáza (ALP) a celkový bilirubin). Výsledky vyšetření ALT mají být získány do 3 měsíců před léčbou a vyšetření ALT se má zopakovat alespoň jednou před podáním přípravku Hemgenix, aby se stanovila výchozí hladina ALT u pacienta.

• Ultrazvukové a elastografické vyšetření jater získané do 6 měsíců před podáním přípravku

  Hemgenix.

V případě radiologických jaterních abnormalit a/nebo trvalého zvýšení jaterních enzymů se doporučuje zvážit konzultaci s hepatologem za účelem posouzení vhodnosti podání přípravku Hemgenix (viz informace o jaterních funkcích a monitorování hladiny faktoru IX níže). U pacientů s aktivní hepatitidou B nebo C musí být léčba etranakogenem dezaparvovekem odložena, dokud infekce není již aktivní (viz bod 4.3).

Reakce spojené s infuzí – během nebo krátce po podání infuze přípravku Hemgenix

Mohou se vyskytovat reakce na infuzi, včetně hypersenzitivních reakcí a anafylaxe (viz bod 4.8). Pacienti mají být pečlivě sledováni ohledně reakcí na infuzi po celou dobu infuze a alespoň po dobu 3 hodin po ukončení infuze.

Doporučená rychlost infuze uvedená v bodě 4.2 se musí přesně dodržovat, aby byla zajištěna snášenlivost pacienta.

Při podezření na reakci na infuzi je nutné zpomalení nebo zastavení infuze (viz bod 4.2). Na základě klinického úsudku lze pro zvládnutí reakce na infuzi zvážit léčbu např. kortikosteroidy nebo antihistaminiky.

Sledování po léčbě přípravkem Hemgenix

Hepatotoxicita

Intravenózní podání vektoru AAV, který cílí na játra může potenciálně způsobit zvýšení jaterních aminotransferáz (bez jiné klinické příčiny). Předpokládá se, že ke zvýšení jaterních aminotransferáz dochází v důsledku imunitně zprostředkovaného poškození transdukovaných hepatocytů a může snížit terapeutickou účinnost genové terapie.

V klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem bylo pozorováno přechodné asymptomatické a převážně mírné zvýšení jaterních aminotransferáz, nejčastěji v prvních 3 měsících po podání etranakogenu dezaparvoveku. Toto zvýšení aminotransferáz odeznělo buď spontánně, nebo po léčbě kortikosteroidy (viz bod 4.8).

Aby se zmírnilo riziko potenciální hepatotoxicity, má se před léčbou u pacienta provést vyhodnocení jaterních aminotransferáz, ultrazvuk a elastografie jater (viz bod 4.2). Po podání přípravku Hemgenix mají být aminotransferázy pečlivě sledovány, např. jednou týdně po dobu minimálně 3 měsíců. V případě zvýšení ALT nad horní hranici normálu nebo dvojnásobku výchozích hladin u pacienta se má zvážit léčba kortikosteroidy s postupným snižováním dávky spolu s vyšetřením aktivity lidského faktoru IX (viz bod 4.4 „Funkce jater a monitorování faktoru IX“). U všech pacientů, u kterých došlo ke zvýšení hladiny jaterních enzymů, se doporučuje pravidelné monitorování aminotransferáz, dokud se jaterní enzymy nevrátí na výchozí hodnoty.

Bezpečnost etranakogenu dezaparvoveku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, včetně cirhózy, těžké jaterní fibrózy (např. připomínající nebo rovnající se METAVIR [Meta-analýza histologických dat u virové hepatitidy] stupně 3 nebo elastografii jater (FibroScan) skóre ≥9 kPa), nebo nekontrolované hepatitidy B a C, nebyla stanovena.

Testy na faktor IX

Výsledky testů aktivity faktoru IX jsou nižší, pokud jsou měřeny pomocí chromogenního substrátového testu (CSA) ve srovnání s jednostupňovým testem srážlivosti (OSA). V klinických studiích se aktivita faktoru IX po podání dávky měřená pomocí CSA vrátila k nižším hodnotám s průměrným poměrem aktivity faktoru IX CSA k OSA v rozmezí od 0,408 do 0,547 (viz bod 5.1).

Funkce jater a monitorování faktoru IX

V prvních 3 měsících po podání přípravku Hemgenix je účelem monitorování jater a faktoru IX detekovat zvýšení ALT, které může být doprovázeno sníženou aktivitou faktoru IX a může naznačovat nutnost zahájení léčby kortikosteroidy (viz body 4.2 a 4.8). Po prvních 3 měsících od podání je příslušné sledování jater a faktoru IX určeno k rutinnímu hodnocení stavu jater a rizika krvácení.

V průběhu 3 měsíců před podáním přípravku Hemgenix se má provést výchozí vyhodnocení stavu jater (včetně jaterních testů a aktuálního posouzení fibrózy pomocí zobrazovacích metod, jako je ultrazvuková elastografie, nebo laboratorních vyšetření, v posledních 6 měsících). Má se zvážit provedení alespoň dvou měření ALT před podáním nebo se má použít průměr předchozích měření ALT (například v předchozích 4 měsících) ke stanovení výchozí hodnoty ALT u pacienta. Doporučuje se hodnotit jaterní funkce multidisciplinárním přístupem se zapojením hepatologa, aby bylo monitorování co nejlépe přizpůsobeno individuálnímu stavu pacienta.

Doporučuje se (pokud je to možné) použít stejnou laboratoř pro výchozí jaterní testy a pro sledování v průběhu času, zejména během časového rámce pro rozhodování o léčbě kortikosteroidy, aby se minimalizoval dopad mezilaboratorní variability.

Po podání se mají monitorovat hladiny aktivity ALT a faktoru IX u pacienta podle tabulky 1. K usnadnění interpretace výsledků ALT, se má monitorování ALT doplnit monitorováním AST a kreatinfosfokinázy (CPK), aby bylo možné vyloučit alternativní příčiny pro zvýšení ALT (včetně potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků nebo látek, konzumace alkoholu nebo namáhavého cvičení). Na základě zvýšení ALT může být u pacienta indikována léčba kortikosteroidy (viz Kortikosteroidový režim). Během podávání snižujících se dávek kortikosteroidů, se doporučuje monitorování jednou týdně, a podle klinické indikace.

Ošetřující lékaři mají zajistit dostupnost pacienta pro časté monitorování jaterních laboratorních parametrů a aktivity faktoru IX po podání.

Tabulka 1. Monitorování funkce jater a aktivity faktoru IX

^a Doporučuje se monitorování jednou týdně nebo podle klinické indikace, během podávání snižující se dávky kortikosteroidů. Úprava frekvence monitorování může být indikována v závislosti na individuální situaci.

^b Monitorování ALT se má doplnit monitorováním AST a CPK, aby bylo možné vyloučit alternativní příčiny pro zvýšení ALT (včetně potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků nebo látek, konzumace alkoholu nebo namáhavého cvičení).

V případě, že se u pacienta znovu zahájí profylaktické použití koncentrátů faktoru IX/hemostatických léčiv pro kontrolu hemostázy, má se zvážit monitorování a řízení léčby v souladu s pokyny pro tato léčiva. Pravidelná roční prohlídka má zahrnovat testy jaterních funkcí.

Kortikosteroidový režim

Po podání etranakogenu dezaparvoveku dochází k imunitní odpovědi na kapsidový protein AAV5. To může v některých případech způsobit zvýšení jaterních aminotransferáz (bez jiné klinické příčiny) (viz výše a bod 4.8). V případě zvýšení ALT nad horní hranici normálu nebo dvojnásobku výchozích hladin u pacienta v průběhu prvních 3 měsících po podání dávky se má zvážit léčba kortikosteroidy ke ztlumení imunitní odpovědi, např. počáteční dávkou 60 mg/den prednisolonu nebo prednisonu perorálně (viz tabulka 2).

Dále se doporučuje posoudit možné alternativní příčiny zvýšení ALT včetně podání potenciálně hepatotoxických léčivých přípravků nebo látek, konzumace alkoholu nebo namáhavého cvičení. Má se zvážit opětovné testování hladin ALT v průběhu 24 až 48 hodin a, je-li to klinicky indikováno, provedení dalších testů k vyloučení alternativní etiologie.

Tabulka 2. Doporučená léčba prednisolonem v reakci na zvýšené hladiny ALT

^* Může se použít léčivý přípravek ekvivalentní prednisolonu. Kombinovaný imunosupresivní režim nebo použití jiné imunosupresivní léčby lze také zvážit v případě selhání nebo kontraindikace léčby prednisolonem (viz bod 4.5). Dále se doporučuje nastavit multidisciplinární konzultaci s hepatologem, aby se alternativní léčba ke kortikosteroidům a sledování co nejlépe přizpůsobilo individuálnímu stavu pacienta.

Riziko tromboembolických příhod

Pacienti s hemofilií B mají ve srovnání s běžnou populací snížené riziko tromboembolických příhod (např. plicní tromboembolie nebo hluboké žilní trombózy) v důsledku vrozeného deficitu koagulační kaskády. Zmírnění příznaků hemofilie B obnovením aktivity faktoru IX může vystavit pacienty potenciálnímu riziku tromboembolie, jak je pozorováno u běžné populace bez hemofilie.

U pacientů s hemofilií B s již existujícími rizikovými faktory pro tromboembolické příhody, jako je kardiovaskulární nebo kardiometabolické onemocnění v anamnéze, arterioskleróza, hypertenze, diabetes, pokročilý věk, může být potenciální riziko trombogenicity vyšší.

V klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem nebyly hlášeny tromboembolické příhody související s léčbou (viz bod 5.1). Navíc nebyly pozorovány žádné hladiny suprafyziologické aktivity faktoru IX.

Antikoncepční opatření ve vztahu k vylučování DNA do spermatu

Pacienti mužského pohlaví mají být informováni o potřebě antikoncepčních opatření pro ně nebo jejich partnerky ve fertilním věku (viz bod 4.6).

Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk

Pacienti léčeni přípravkem Hemgenix nesmí darovat krev, orgány, tkáně nebo buňky pro transplantaci. Tato informace je uvedena na kartě pacienta, kterou má pacient dostat po léčbě.

Imunokompromitovaní pacienti

Do klinických studií s etranakogenem dezaparvovekem nebyli zařazeni žádní imunokompromitovaní pacienti, včetně pacientů podstupujících imunosupresivní léčbu v průběhu 30 dnů před infuzí etranakogenu dezaparvoveku. Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u těchto pacientů nebyly stanoveny. Použití u imunokompromitovaných pacientů je založeno na úsudku zdravotnického personálu s přihlédnutím na celkový stav pacienta a možnosti použití kortikosteroidů po léčbě etranakogenem dezaparvovekem.

HIV pozitivní pacienti

U pacientů s kontrolovanou infekcí HIV, kteří jsou léčeni etranakogenem dezaparvovekem jsou k dispozici omezené klinické údaje (viz body 4.2 a 5.1).

Bezpečnost a účinnost u pacientů s infekcí HIV, která není kontrolována antivirovou terapií, prokázána počtem CD4+ ≤200/μl, nebyly stanoveny v klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem (viz bod 4.3).

Pacienti s aktivními nebo nekontrolovanými chronickými infekcemi

Nejsou žádné klinické zkušenosti s podáváním etranakogenu dezaparvoveku u pacientů s akutními infekcemi (jako jsou akutní respirační infekce nebo akutní hepatitida) nebo nekontrolovanými chronickými infekcemi (jako je aktivní chronická hepatitida B nebo hepatitida C). Je možné, že takové akutní nebo nekontrolované infekce mohou ovlivnit odpověď na přípravek Hemgenix a snížit jeho účinnost a/nebo způsobit nežádoucí účinky. U pacientů s takovými infekcemi je léčba přípravkem Hemgenix kontraindikována (viz bod 4.3).

Pokud se objeví známky nebo příznaky akutních nebo nekontrolovaných chronických aktivních infekcí, musí být léčba přípravkem Hemgenix odložena, dokud infekce nevymizí nebo nebude pod kontrolou.

Pacienti s inhibitory faktoru IX, sledování rozvoje inhibitorů faktoru IX

Nejsou žádné klinické zkušenosti s podáváním etranakogenu dezaparvoveku u pacientů, kteří mají nebo měli inhibitory faktoru IX. Není známo, zda nebo do jaké míry mohou tyto již existující inhibitory faktoru IX ovlivnit bezpečnost nebo účinnost přípravku Hemgenix. U pacientů s inhibitory faktoru IX v anamnéze není léčba přípravkem Hemgenix indikována (viz bod 4.1).

V klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem neměli pacienti na začátku léčby žádné detekovatelné inhibitory faktoru IX a tvorba inhibitorů nebyla po léčbě etranakogenem dezaparvovekem pozorována (viz bod 5.1).

Pacienti mají být sledováni pomocí vhodných laboratorních testů na rozvoj inhibitorů faktoru IX po podání přípravku Hemgenix.

Použití koncentrátů faktoru IX nebo hemostatických léčiv po léčbě etranakogenem dezaparvovekem

Po podání etranakogenu dezaparvoveku:

• Koncentráty faktoru IX/hemostatická léčiva lze použít v případě invazivních výkonů, operací, traumat nebo krvácení v souladu s aktuálními pokyny pro léčbu hemofilie a na základě aktuální hladiny aktivity faktoru IX u pacienta.
• Pokud jsou hladiny aktivity faktoru IX u pacienta trvale nižší než 5 IU/dl a pacient má opakované epizody spontánního krvácení, lékaři mají zvážit použití koncentrátů faktoru IX k minimalizaci takových epizod, v souladu se současnými pokyny pro léčbu hemofilie. Cílové klouby mají být léčeny v souladu s příslušnými doporučenými postupy léčby.

Opakovaná léčba a dopad na jiné terapie zprostředkované AAV

Dosud není známo, jestli nebo za jakých podmínek lze léčbu přípravkem Hemgenix opakovat a do jaké míry by vyvinuté endogenní zkřížené reagující protilátky mohly interagovat s kapsidami vektoru AAV používanými v jiných genových terapiích, což by potenciálně mohlo ovlivnit jejich účinnost v léčbě (viz dále bod 4.4 výše).

Riziko malignity v důsledku integrace vektorů

Analýza místa integrace vektoru byla provedena na vzorcích jater od jednoho pacienta léčeného přípravkem Hemgenix v klinických studiích. Vzorky byly odebrány jeden rok po podání dávky. Ve všech vzorcích byla pozorována integrace vektoru do lidské genomové DNA. Klinický význam jednotlivých příhod integrace vektoru není dosud znám, ale předpokládá se, že individuální integrace vektoru do lidského genomu by mohla potenciálně přispět k rozvoji malignit.

V klinických studiích nebyly v souvislosti s léčbou etranakogenem dezaparvovekem identifikovány žádné malignity (viz body 5.1 a 5.3). V případě výskytu zhoubného nádoru má ošetřující zdravotnický pracovník kontaktovat držitele rozhodnutí o registraci, aby získal pokyny k odběru vzorků pacientů pro potenciální vyšetření integrace vektoru a analýzu místa integrace.

Doporučuje se, aby pacienti s již existujícími rizikovými faktory pro hepatocelulární karcinom (jako je jaterní cirhóza, hepatitida B nebo C, nealkoholická steatóza jater) pravidelně podstupovali jaterní ultrazvukové vyšetření a byli pravidelně sledováni na zvýšené hladiny alfa-fetoproteinu (AFP) (např. jednou ročně) po dobu nejméně 5 let po podání přípravku Hemgenix (viz také bod 4.3).

Dlouhodobé návazné sledování

Očekává se, že pacienti budou zařazeni do studie návazného sledování, která bude sledovat pacienty s hemofilií po dobu 15 let, aby se potvrdila dlouhodobá bezpečnost a účinnost genové terapie přípravkem Hemgenix.

Pomocné látky se známým účinkem

Obsah sodíku a draslíku

Tento léčivý přípravek obsahuje 35,2 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 1,8 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě bez draslíku.

Polysorbát 20

Tento léčivý přípravek obsahuje 2,20 mg polysorbátu 20 v jedné injekční lahvičce (0,22 mg/ml). Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Před podáním etranakogenu dezaparvoveku mají být zkontrolovány stávající léčivé přípravky pacienta, aby bylo možné určit, zda nemají být upraveny tak, aby se zabránilo očekáváným interakcím popsaným v tomto bodě.

Konkomitantní léčivé přípravky pacienta mají být sledovány po podání etranakogenu dezaparvoveku, zejména v průběhu prvního roku, a má být zhodnocena potřeba změny konkomitantních léčivých přípravků na základě stavu jater a rizika pro pacienta. Když je zahájeno podávání nové léčby, doporučuje se pečlivé sledování aktivity ALT a faktoru IX (např. jednou týdně až každé 2 týdny v průběhu prvního měsíce), aby se posoudily potenciální účinky na obě hladiny.

Nebyly provedeny žádné studie interakcí v prostředí in vivo.

Hepatotoxické léčivé přípravky nebo látky

Zkušenosti s použitím tohoto léčivého přípravku u pacientů užívajících hepatotoxické léčivé přípravky nebo užívajících hepatotoxické látky jsou omezené. Bezpečnost a účinnost etranakogenu dezaparvoveku za těchto okolností nebyly stanoveny (viz bod 4.4).

Před podáním etranakogenu dezaparvoveku pacientům užívajícím potenciálně hepatotoxické léčivé přípravky nebo užívajícím jiné hepatotoxické látky (včetně alkoholu, potenciálně hepatotoxických rostlinných přípravků a doplňků stravy) a při rozhodování o přijatelnosti těchto látek po léčbě etranakogenu dezaparvoveku mají lékaři zvážit, zda mohou snížit účinnost etranakogenu dezaparvoveku a zvýšit riziko závažnějších jaterních reakcí, zejména v průběhu prvního roku po podání etranakogenu dezaparvoveku (viz bod 4.4).

Interakce s látkami, které mohou snížit nebo zvýšit plazmatické koncentrace kortikosteroidů

Látky, které mohou snižovat nebo zvyšovat plazmatickou koncentraci kortikosteroidů (např. látky, které indukují nebo inhibují cytochrom P450 3A4), mohou snížit účinnost kortikosteroidního režimu nebo zvýšit jeho nežádoucí účinky (viz bod 4.4).

Očkování

Před podáním infuze etranakogenu dezaparvoveku se ujistěte, že má pacient aktuální očkování. Očkovací schéma u pacienta může být nutné upravit tak, aby vyhovovalo konkomitantní imunomodulační léčbě (viz bod 4.4). Živé vakcíny nemají být pacientům podávány během imunomodulační léčby.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Nebyly provedeny žádné účelové studie fertility/embryofetální studie, které by prokázaly, zda by použití u žen ve fertilním věku a během těhotenství mohlo být škodlivé pro novorozence (teoretické riziko integrace virového vektoru do fetálních buněk prostřednictvím vertikálního přenosu). Nejsou k dispozici žádné údaje k doporučení konkrétní doby trvání antikoncepčních opatření u žen ve fertilním věku. Z tohoto důvodu se podávání přípravku Hemgenix nedoporučuje u žen ve fertilním věku.

Antikoncepce pro muže po podání přípravku

V klinických studiích byla dočasně detekovatelná transgenní DNA ve spermatu po podání etranakogenu dezaparvoveku (viz bod 5.2).

Po dobu 12 měsíců po podání etranakogenu dezaparvoveku musí pacienti v reprodukčním věku a jejich partnerky ve fertilním věku zabránit početí nebo jej odložit použitím bariérové antikoncepce. Muži léčeni přípravkem Hemgenix nesmí darovat sperma, aby se minimalizovalo potenciální riziko přenosu otcovské zárodečné linie (viz bod 4.4).

Těhotenství

Zkušenosti s používáním tohoto léčivého přípravku během těhotenství nejsou k dispozici. Reprodukční studie na zvířatech s přípravkem Hemgenix nebyly provedeny. Není známo, zda tento léčivý přípravek může způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě nebo zda může ovlivnit reprodukční schopnosti. Přípravek Hemgenix se nemá používat během těhotenství.

Kojení

Není známo, zda se etranakogen dezaparvovek vylučuje do lidského mléka. Nelze vyloučit riziko pro novorozence/kojence. Přípravek Hemgenix se nemá používat v období kojení.

Fertilita

Účinky na samčí fertilitu byly zkoumány u myší ve studiích na zvířatech. Nebyl pozorován žádný nepříznivý vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Infuze etranakogenu dezaparvoveku má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k potenciálním nežádoucím účinkům, jako jsou dočasné závratě, únava a bolest hlavy, které se objevily krátce po podání etranakogenu dezaparvoveku, mají být pacienti poučeni, aby byli při řízení a obsluze strojů opatrní, dokud si nebudou jisti, že tento léčivý přípravek na ně nemá nepříznivý vliv (viz bod 4.8).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastější hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem byly bolest hlavy (velmi časté; 31,6 % pacientů), zvýšení hladin ALT (velmi časté; 22,8 % pacientů), zvýšení hladin AST (velmi časté; 17,5 % pacientů) a onemocnění podobné chřipce (velmi časté; 14 % pacientů).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Bezpečnost etranakogenu dezaparvoveku byla hodnocena v klinických studiích zahrnujících 57 dospělých pacientů, kteří dostali jednorázovou intravenózní dávku etranakogenu dezaparvoveku a byli sledováni po dobu 5 let (viz bod 5.1). Tabulka 3 ukazuje přehled nežádoucích účinků z klinických studií s etranakogenem dezaparvovekem. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle frekvence výskytu a třídy orgánových systémů MedDRA. Kategorie frekvence nežádoucích účinků jsou odvozeny dle následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 3. Nežádoucí účinky z klinických studií s etranakogenem dezaparvovekem

^*Frekvence vychází ze sdružených reakcí spojených s infuzí medicínsky podobného přípravku. Jednotlivé reakce na infuzi se vyskytly u 1 až 2 subjektů s běžnou frekvencí (výskyt v rozmezí 1,8 až 3,5 %) do 24 hodin po podání dávky.

Abnormality laboratorních jaterních testů

Tabulka 4 popisuje abnormality jaterních testů po podání přípravku Hemgenix. Dále je charakterizována zvýšená hladina ALT, protože může doprovázet sníženou aktivitu faktoru IX, a může naznačovat nutnost zahájení léčby kortikosteroidy (viz bod 4.4).

Tabulka 4. Abnormality laboratorních jaterních testů u pacientů po podání 2 × 10¹³ gc/kg tělesné hmotnosti etranakogenu dezaparvoveku v klinických studiích

Zkratky: ULN = horní hranice normálu; CTCAE = Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky

^a Uvádějí se nejvyšší stupně CTCAE po podání dávky

^b Ne všichni pacienti s laboratorní abnormalitou > ULN dosáhli CTCAE stupeň 1 kvůli zvýšeným výchozím hladinám

^c CTCAE stupeň 1

^d CTCAE stupeň 2

^e CTCAE stupeň 3

^f Údaje o nežádoucích příhodách jsou odvozeny od pacientů sledovaných po dobu až dvou let po podání dávky.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Reakce spojené s infuzí

V klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem byly pozorovány reakce spojené s infuzí s mírnou až střední závažností u 7/57 (12,3 %) subjektů. Infuze byla dočasně přerušena u 3 pacientů a obnovena při nižší rychlosti infuze po léčbě antihistaminiky a/nebo kortikosteroidy. U 1 pacienta byla infuze zastavena a nebyla obnovena (viz bod 5.1).

Zvýšení jaterních aminotransferáz spojené s léčbou

V klinických studiích se objevily nežádoucí účinky spojené s léčbou, zvýšení hladiny ALT u 13/57 (22,8 %) pacientů. Nástup zvýšené hladiny ALT se pohyboval od 22. do 787. dne po podání dávky (viz bod 4.4). Devět ze 13 pacientů se zvýšenou hladinou ALT dostalo snižující se dávku kortikosteroidů. Průměrná délka léčby kortikosteroidy u těchto pacientů byla 81,4 dne (rozpětí: 51 až 130). U devíti ze 13 pacientů se zvýšenou hladinou ALT došlo také ke zvýšení hladin AST. Všechny nežádoucí příhody zvýšených hladin ALT, které se objevily po léčbě, nebyly závažné a odezněly v průběhu 3 až 127 dnů. Po 6 měsících po podání dávky nebylo pozorováno žádné perzistující zvýšení jaterních aminotransferáz spojené s léčbou a nebyla nutná žádná léčba steroidy.

Nebyla pozorována žádná opožděná hepatotoxicita (viz bod 4.4).

Imunogenita

V klinických studiích s etranakogenem dezaparvovekem nebyl pozorován žádný rozvoj inhibitorů faktoru IX.

U všech pacientů léčených etranakogenem dezaparvovekem byla pozorována očekávaná setrvalá humorální imunitní odpověď na infudovaný kapsid AAV5. Hladiny protilátek proti AAV5 vzrostly nad horní limit kvantifikace, jak bylo testováno pomocí testu z klinické studie, do 3. týdne po podání dávky a zůstaly zvýšené nad horním limitem kvantifikace, jak bylo naměřeno až do konce studie (viz bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici údaje z klinických studií týkající se předávkování etranakogenem dezaparvovekem.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Koagulační faktory, ATC kód: B02BD16

Mechanismus účinku

Etranakogen dezaparvovek je přípravek genové terapie určený k zavedení kopie sekvence DNA kódující lidský faktor IX do hepatocytů k řešení hlavní příčiny onemocnění hemofilie B. Etranakogen dezaparvovek se skládá z kodonově optimalizované kódující sekvence DNA varianty Padua k získaní funkčního lidského faktoru IX (hFIXco-Padua) pod kontrolou specifického jaterního promotoru (LP1), která je enkapsulovaná v nereplikujícím se rekombinantním adeno-asociovaném virovém vektoru sérotypu 5 (AAV5) (viz bod 2.1).

Po jednorázové intravenózní infuzi se etranakogen dezaparvovek přednostně zaměřuje na jaterní buňky, kde se vektorová DNA nachází téměř výhradně v epizomální formě (viz níže bod 5.3). Po transdukci etranakogen dezaparvovek řídí dlouhodobou jaterně specifickou expresi proteinu faktoru IX Padua. V důsledku toho etranakogen dezaparvovek částečně nebo úplně zlepšuje deficit prokoagulační aktivity cirkulujícího faktoru IX u pacientů s hemofilií B.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost etranakogenu dezaparvoveku byly hodnoceny ve 2 prospektivních, otevřených, jednoramenných studiích s jednorázovou dávkou, studii fáze 2b provedené v USA a mezinárodní studii fáze 3 provedené v USA, Velké Británii a EU. Do obou studií byli zařazeni pacienti mužského pohlaví (tělesná hmotnost v rozmezí: 58 až 169 kg) se středně závažnou až závažnou hemofilií B (≤2% aktivity faktoru IX; n=3 ve fázi 2b a n=54 ve fázi 3), kteří dostali jednorázovou dávku etranakogenu dezaparvoveku 2 × 10¹³ gc/kg tělesné hmotnosti intravenózně a byli sledováni po dobu 5 let.

V pivotní studii fáze 3 celkem 54 pacientů (n=54) mužského pohlaví ve věku 19 až 75 let při zařazení do studie (n=47 ≥ 18 a < 65 let; n=7 ≥ 65 let) se středně závažnou až závažnou hemofilií B dokončilo ≥ 6měsíční úvodní observační fázi (z angl. lead-in period) se standardní péčí pravidelné profylaxe faktorem IX, po které pacienti dostali jednorázovou intravenózní dávku etranakogenu dezaparvoveku. Kontrolní návštěvy po léčbě probíhaly pravidelně, přičemž 53/54 pacientů dokončilo alespoň 18měsíční období návazného sledování (z angl. follow-up period) pro primární analýzu. Padesát pacientů dokončilo celé 5leté období sledování.

Všichni pacienti byli před podáním etranakogenu dezaparvoveku na profylaktické substituční léčbě faktorem IX. Již existující neutralizační protilátky proti AAV5 byly na počátku přítomny u 21/54 (38,9 %) pacientů.

Primárním cílem účinnosti ve studii fáze 3 bylo zhodnotit snížení roční míry krvácení (annualised bleeding rate, ABR) mezi 7. a 18. měsícem po podání dávky, tj. po dosažení stabilní exprese faktoru IX, která nastává do 6. měsíce po podání dávky, ve srovnání s úvodním observačním obdobím. Pro tento účel byly zváženy všechny krvácivé epizody bez ohledu na posouzení zkoušejícího. Výsledky účinnosti ukázaly lepší výsledky u etranakogenu dezaparvoveku než kontinuální pravidelná profylaxe faktorem IX (viz tabulka 5). Snížení ABR u všech typů krvácení bylo zachováno po dobu 5 let po podání dávky (viz tabulka 5 a 6).

Tabulka 5. Krvácivé příhody a roční míra krvácení

Zkratky: ABR = roční míra krvácení; FAS = analýza celého souboru včetně všech 54 léčených pacientů, kterým byla podána dávka; CI = interval spolehlivosti

^*Upravená ABR: Upravená míra ABR a srovnání ABR mezi úvodním obdobím a obdobím po podání dávky byly odhadnuty ze statistického modelování (tj. regresní model s negativně binomickým rozdělením využívající rovnic zobecněného odhadu aplikovaný na opakovaná měření s ohledem na párový design studie s parametrem posunu pro zohlednění rozdílových období sběru dat. Období léčby bylo zahrnuto jako kategorická proměnná.)

^**ABR byla měřena od 7. do 18. měsíce, respektive do 60. měsíce po infuzi etranakogenu dezaparvoveku pro zajištění, že toto období představovalo ustálenou expresi faktoru IX z transgenu. ^***Údaje o populaci zahrnují všechny pacienty, kterým byla podána dávka, s výjimkou jednoho pacienta s již existujícími neutralizačními protilátkami proti AAV5 s titrem 1:3212 (zjištěno pomocí testu z klinické studie, odpovídající titru 1:4417 na základě testu na neutralizační protilátky proti AAV5 s rozšířeným rozsahem měření), který nereagoval na léčbu, tj. nevykazoval expresi a aktivitu faktoru IX po podání dávky.

^****1stranná p-hodnota ≤0,025 po léčbě/úvodní období <1 se považovala za statisticky významnou. ⁱ Závažnost krvácivé příhody byla posouzena pacientem (hlášena pacientem).

Tabulka 6. Celkový počet krvácivých příhod a ABR podle roku (FAS)

Zkratky: ABR = roční míra krvácení; FAS = analýza celého souboru včetně všech 54 léčených pacientů, kterým byla podána dávka; CI = interval spolehlivosti

^*Upravená ABR: Upravená míra ABR a srovnání ABR mezi úvodním obdobím a obdobím po podání dávky byly odhadnuty ze statistického modelování (tj. regresní model s negativně binomickým rozdělením využívající rovnic zobecněného odhadu aplikovaný na opakovaná měření s ohledem na párový design studie s parametrem posunu pro zohlednění rozdílových období sběru dat. Období léčby bylo zahrnuto jako kategorická proměnná.)

^**1stranná p-hodnota ≤0,025 po léčbě/úvodní období <1 se považovala za statisticky významnou. ⁱ Údaje o populaci zahrnující všechny pacienty, kterým byla podána dávka, s výjimkou 1 pacienta, který zemřel v 15. měsíci v důsledku nesouvisejícího konkomitantního onemocnění. ⁱⁱ Údaje o populaci zahrnující všechny pacienty, kterým byla podána dávka, s výjimkou 1 pacienta, který zemřel v 15. měsíci v důsledku nesouvisejícího konkomitantního onemocnění; 1 pacienta, který odvolal informovaný souhlas a přerušil léčbu; 1 pacient, který podstoupil transplantaci jater z důvodu nesouvisejícího konkomitantního onemocnění.

Po jednorázové dávce etranakogenu dezaparvoveku bylo pozorováno klinicky relevantní zvýšení aktivity faktoru IX měřené jednostupňovým testem (založeným na aPTT) (viz tabulka 7). Aktivita faktoru IX byla také měřena chromogenním testem a výsledky byly nižší ve srovnání s výsledky jednostupňového testu (založeného na aPTT) s poměrem průměrné chromogenní k jednostupňové aktivitě faktoru IX v rozmezí od 0,408 do 0,547 od 6. měsíce do 24. měsíce po podání dávky.

Tabulka 7. Aktivita nekontaminovaného² faktoru IX v 6., 12., 24. a 60. měsíci (FAS; jednostupňový test (založený na aPTT))

Zkratky: aPTT = aktivovaný parciální tromboplastinový čas; CI = interval spolehlivosti; FAS = analýza celého souboru včetně všech 54 léčených pacientů, kterým byla podána dávka; LS = metoda nejmenších čtverců; max = maximum; min = minimum; n.a. = nelze aplikovat; SD = směrodatná odchylka; SE = standardní chyba.

¹ Výchozí: výchozí aktivita faktoru IX byla připsána na základě závažnosti hemofilie B v anamnéze, která je dokumentována ve formuláři pro individuální záznamy subjektů hodnocení (case report form, CRF). Pokud měl subjekt dokumentovaný závažný deficit faktoru IX (plazmatická hladina faktoru IX <1 %), byla jeho výchozí hladina aktivity faktoru IX připsána jako 1 %. Pokud měl subjekt dokumentovaný středně závažný deficit faktoru IX (plazmatická hladina faktoru IX ≥1 % a ≤2 %), byla jeho výchozí hladina aktivity faktoru IX připsána jako

2 %.

² Nekontaminovaná: vzorky krve odebrané během 5 poločasů po použití exogenního faktoru IX byly vyloučeny. Při stanovení kontaminace bylo zohledněno jak datum a čas použití exogenního faktoru IX, tak odběr krve. U pacientů s nulovými nekontaminovanými hodnotami po léčbě získaných z centrální laboratoře byla pro tuto analýzu pro změnu od výchozího stavu přirazena nula a jejich hodnoty po výchozím stavu byly nastaveny na stejnou hodnotu jako výchozí hodnota. Výchozí hladina faktoru IX byla připsána na základě závažnosti hemofilie B v anamnéze pacienta, která byla dokumentována ve formuláři pro individuální záznamy subjektů hodnocení (CRF). FAS zahrnovala 1 pacienta, který dostal pouze 10 % plánované dávky, 2 pacienty, kteří zemřeli v 15. a 55. měsíci po podání dávky v důsledku nesouvisejícího konkomitantního onemocnění, 1 pacienta s již existujícími neutralizačními protilátkami proti AAV5 s titrem 1:3212 (zjištěno pomocí testu z klinické studie, odpovídající titru 1:4417 na základě testu na neutralizační protilátky proti AAV5 s rozšířeným rozsahem měření), který nereagoval na léčbu, 1 pacienta, který podstoupil transplantaci jater z důvodu nesouvisejícího konkomitantního onemocnění a 2 pacienty s kontaminací exogenním faktorem IX. Podle toho, populační údaje zahrnovaly 54 až 47 pacientů s nekontaminovaným vzorkem. ³ Metoda nejmenších čtverců (SE): průměr z opakovaných měření použitím lineárního smíšeného modelu s nastavením kontrolní návštěvy jako kategorická proměnná.

⁴ 1stranná p-hodnota ≤0,025 po léčbě nad výchozí hodnotou byla považována za statisticky významnou.

⁵ Pro 24. a 60. měsíc byla data založena na ad-hoc analýze a p-hodnota nebyla upravena na multiplicitu.

Nástup exprese proteinu faktoru IX po podání dávky byl detekovatelný od prvního nekontaminovaného měření ve 3. týdnu. Obecně, kinetický profil proteinu faktoru IX během poléčebného období sledoval trend podobný aktivitě faktoru IX, i když více variabilní.

Analýza délky trvání aktivity faktoru IX ukázala stabilní hladiny aktivity faktoru IX od 6 měsíců do konce studie u 49 z 50 pacientů, kteří dokončili studii (viz bod 5.1). Analýza délky trvání ukázala podobný trend aktivity faktoru IX po podání etranakogenu dezaparvoveku jako u předchůdce, genové terapie rAAV5-hFIX kódující lidský faktor IX divokého typu v předchozí klinické studii, která prokázala stabilní aktivitu faktoru IX po podání v období od 6 měsíců do 8 let (viz bod 5.3). Ve studii fáze 2b zůstaly hladiny aktivity faktoru IX dosažené po podání etranakogenu dezaparvoveku stabilní po 6 měsících do konce studie u všech 3 zařazených pacientů, měřeno 5 let po podání dávky.

Zatímco celkově numericky nižší průměrná aktivita faktoru IX byla pozorována u pacientů s již existujícími neutralizačními protilátkami proti AAV5, nebyla identifikována žádná klinicky významná korelace mezi již existujícím titrem protilátek proti AAV5 a jejich aktivitou faktoru IX 18 měsíců po podání dávky (viz tabulka 8). U 1 pacienta s již existujícími protilátkami proti AAV5 s titrem 1:1312 (zjištěno pomocí testu z klinické studie, odpovídající titru 1:4417 na základě testu na neutralizační protilátky proti AAV5 s rozšířeným rozsahem měření) nebyla pozorována žádná odpověď na léčbu etranakogenem dezaparvovekem se žádnou expresí a aktivitou faktoru IX.

Tabulka 8. Hladina aktivity endogenního faktoru IX u pacientů po podání dávky s již existujícími neutralizačními protilátkami proti AAV5 a bez nich (FAS; jednostupňový test (založený na aPTT))

Zkratky: FAS = analýza celého souboru včetně všech 54 léčených pacientů, kterým byla podána dávka; aPTT = aktivovaný parciální tromboplastinový čas; CI = interval spolehlivosti; LS = metoda nejmenších čtverců; max = maximum; min = minimum; n.a. = nelze aplikovat; SD = směrodatná odchylka; SE = standardní chyba.

^†Metoda nejmenších čtverců (SE): z opakovaných měření podle lineárního smíšeného modelu s nastavením kontrolní návštěvy jako kategorická proměnná.

^#Nekontaminované: vzorky krve odebrané během 5 poločasů rozpadu od použití exogenního faktoru IX byly vyloučeny. Při určování kontaminace bylo bráno v úvahu jak datum a čas použití exogenního faktoru IX, tak i odběr krve. Pacientům s nulovými nekontaminovanými hodnotami změřenými v centrální laboratoři po léčbě byla změna oproti výchozímu stavu pro tuto analýzu přiřazena nula a jejich hodnoty po zahájení léčby byly nastaveny na stejnou hodnotu jako výchozí. Výchozí hodnota faktoru IX byla připsána na základě závažnosti hemofilie B v anamnéze zdokumentované ve formuláři pro individuální záznamy subjektu hodnocení (CRF). FAS zahrnovala 1 pacienta, který dostal pouze 10 % plánované dávky, 2 pacienty, kteří zemřeli v 15. a 55. měsíci po podání dávky v důsledku nesouvisejícího konkomitantního onemocnění, 1 pacienta, který nereagoval na léčbu, 2 pacienty s kontaminací exogenním faktorem IX a 1 pacienta, který podstoupil transplantaci jater z důvodu nesouvisejícího konkomitantního onemocnění. Populační data tedy zahrnovala 54 až 47 pacientů s nekontaminovaným vzorkem.

Studie také prokázala nadřazenost etranakogenu dezaparvoveku v 18. měsíci po podání dávky oproti pravidelné profylaxi exogenním faktorem IX v úvodním období (viz tabulka 9). ABR pro krvácivé příhody léčené faktorem IX v průběhu 7. až 18. měsíce se po podání dávky snížila o 77 % (viz tabulka 9).

Tabulka 9. Roční míra krvácení pro krvácivé epizody léčené faktorem IX

Zkratky: ABR = roční míra krvácení; FAS = analýza celého souboru včetně všech 54 léčených pacientů, kterým byla podána dávka; CI = interval spolehlivosti

Během 7. až 60. měsíce po léčbě zůstala míra krvácivých příhod léčených faktorem IX snížena o 50 % ve srovnání s úvodním obdobím (viz tabulka 9).

Průměrná spotřeba substituční terapie faktorem IX se významně snížila o 248 825,0 IU/rok/pacienta (98,42 %; 1stranná p <0,0001) v období mezi 7. a 18. měsícem a o 248 392,6 IU/rok/pacienta

(96,52 %; 1stranná p <0,0001) mezi 7. a 24. měsícem po léčbě etranakogenem dezaparvovekem ve srovnání s pravidelní standardní péčí faktorem IX během úvodního období.

Od 21. dne až po 7. až 24. měsíc zůstalo 52 z 54 (96,3 %) léčených pacientů bez kontinuální pravidelné profylaxe faktorem IX. Mezi 24. a 60. měsícem se jeden pacient vrátil k pravidelné kontinuální profylaxi faktorem IX. Z 54 pacientů jich 51 (94,4 %) od 21. dne až do zbývající doby sledování nepodstupovalo pravidelnou kontinuální profylaxi faktorem IX, což prokázalo trvající terapeutický účinek se sníženou zátěží léčby.

Celkově byly podobné výsledky pozorovány 24 a 60 měsíců po podání dávky ve studii fáze 3. Je třeba poznamenat, že u žádného z pacientů nebyla v průběhu 5 let po podání dávky prokázána přítomnost neutralizačních inhibitorů faktoru IX odvozených od etranakogenu dezaparvoveku. Podobně nevykazoval žádný ze 3 pacientů zařazených do studie fáze 2b známky přítomnosti neutralizačních inhibitorů po dobu 5 let po podání dávky. U těchto 3 pacientů bylo prokázáno klinicky relevantní zvýšení aktivity faktoru IX a byla přerušena pravidelná profylaxe faktorem IX po dobu 5 let od podání dávky.

Pediatrická populace

Evropská léková agentura udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Hemgenix při léčbě hemofilie B v jedné nebo více podskupinách pediatrické populace (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce, biotransformace a eliminace

Očekává se, že protein faktoru IX odvozený od etranakogenu dezaparvoveku produkovaný v játrech se podrobí podobné distribuci a katabolickým cestám jako endogenní nativní protein faktoru IX u lidí bez deficitu faktoru IX (viz bod 5.1).

Klinická farmakokinetika vylučování

Farmakokinetika vylučování byla charakterizována po podání etranakogenu dezaparvoveku za použití kvantitativního testu polymerázové řetězové reakce (PCR) k detekci sekvencí vektorové DNA ve vzorcích krve a spermatu. Tento test je citlivý na transgenní DNA, včetně fragmentů degradované DNA. Neindikuje, zda je DNA přítomna ve vektorové kapsidě, v buňkách nebo v tekuté fázi matrice (např. krevní plazma, semenná tekutina), nebo zda je přítomen infekční vektor.

Ve studii fáze 3 byla pozorována detekovatelná vektorová DNA s maximálními koncentracemi vektorové DNA po podání dávky v krvi (n = 53/54) a spermatu (n = 42/54) při mediánu času (T_max) 4 hodiny, resp. 42 dní. Průměrné maximální koncentrace byly 2,2 × 10¹⁰ kopií/ml a 3,8 × 10⁵ kopií/ml v krvi, resp. spermatu. Po dosažení maxima v matrici, koncentrace transgenní DNA neustále klesá. Negativní stav vylučování u pacientů byl definován jako ≥3 po sobě jdoucí vzorky s koncentrací vektorové DNA pod limitem detekce (<LOD). Při použití této definice dosáhlo celkem 56 % (30/53) pacientů stav absence vektorové DNA v krvi a 69 % (37/54) ve spermatu v období do 24. měsíce. Několik subjektů nevrátilo požadovaný počet vzorků krve a spermatu pro posouzení stavu vylučování podle definice (n = 9, včetně 2 pacientů bez vzorků). Vezmeme-li v úvahu výsledky vylučování získané v posledních 2 dostupných po sobě jdoucích vzorků, s ohledem na chybějící vzorky, bylo celkem u 40/54 (74 %) a 47/54 (87 %) pacientů zjištěno, že po 24 měsících po podání dávky dosáhli stav nepřítomnosti vektorové DNA v krvi a spermatu. V 60. měsíci byla clearance vektorové DNA, dle definice a s ohledem na chybějící vzorky, potvrzena u 90,7 % (49/54) pacientů v krvi a u 83,3 % (45/54) pacientů ve spermatu. Medián doby absence vylučování byl 52,6 týdnů v krvi a 43,7 týdnů ve spermatu v 60. měsíci po podání dávky.

Farmakokinetika ve zvláštní skupině pacientů

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Ve studii fáze 3 měla většina pacientů (n=45) normální funkce ledvin (clearance kreatininu (CLcr) = ≥90 ml/min dle definice pomocí rovnice Cockcroft a Gault), 7 pacientů mělo lehkou poruchu funkce ledvin (CLcr = 60 až 89 ml/min) a 1 pacient měl středně těžkou poruchu funkce ledvin (CLcr = 30 až 59 ml/min). Mezi těmito pacienty nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly v aktivitě faktoru IX.

Nebyly provedeny žádné studie s etranakogenem dezaparvovekem u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr = 15 až 29 ml/min) nebo s onemocněním ledvin v terminálním stadiu (CLcr < 15 ml/min).

Pacienti s poruchou funkce jater

Ve studii fáze 3 nevykazovali pacienti s různým stupněm jaterní steatózy žádné klinicky významné rozdíly ve hladině aktivity faktoru IX.

Nebyly provedeny žádné studie u pacientů s těžkou poruchou jater a pokročilou fibrózou (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxicita

Předklinické studie byly zahájeny s přípravkem genové terapie využívajícím rekombinantní adeno-asociovaný virus sérotypu 5 (AAV5) exprimující divoký typ lidského koagulačního faktoru IX (rAAV5-hFIX). Etranakogen dezaparvovek (rAAV5-hFIX-Padua) byl následně vyvinutý z rAAV5-hFIX zavedením 2 nukleotidových změn v transgenu pro lidský faktor IX, čímž se vytvořila přirozeně se vyskytující varianta Padua faktoru IX, která vykazuje výrazně zvýšenou aktivitu (viz bod 5.1).

Hladina, při které nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky (NOAEL) byla pozorována při dávce 9×10¹³ gc/kg tělesné hmotnosti u primátů, což je 5násobek dávky 2×10¹³ gc/kg tělesné hmotnosti etranakogenu dezaparvoveku pro člověka.

Biodistribuce etranakogenu dezaparvoveku a jeho předchůdce, genové terapie faktoru IX divokého typu, byla hodnocena u myší a subhumánních primátů po intravenózním podání. Byla potvrzena preferenční distribuce do jater v závislosti na dávce pro oba vektory a jejich transgenní expresi.

Genotoxicita

Genotoxická a reprodukční toxicita byla hodnocena pomocí rAAV5-hFIX. Analýza místa integrace do hostitelské genomové DNA byla provedena na jaterní tkáni myší a subhumánních primátů, kterým byl injekčně podán rAAV5-hFIX až do dávky 2,3 × 10¹⁴ gc/ml tělesné hmotnosti, což odpovídá 10násobně vyšší dávce, než je klinická dávka pro člověka. Získané sekvence DNA vektoru rAAV5-hFIX reprezentovaly téměř výhradně epizomální formy, které nebyly integrovány do hostitelské DNA (viz bod 4.4 Riziko malignity v důsledku integrace vektoru).

Karcinogenita

Nebyly provedeny žádné cílené studie karcinogenity s etranakogenem dezaparvovekem. Ačkoli neexistují žádné plně adekvátní zvířecí modely, které by se zabývaly tumorigenním a karcinogenním potenciálem etranakogenu dezaparvoveku u člověka, toxikologické údaje nenaznačují obavy o tumorigenitu.

Reprodukční a vývojová toxicita

Nebyly provedeny žádné cílené studie reprodukční a vývojové toxicity, včetně embryofetálního hodnocení a hodnocení fertility, protože většinu populace pacientů léčených přípravkem Hemgenix tvořili muži. U myší bylo hodnoceno riziko zárodečného přenosu po podání 2,3 × 10¹⁴ gc/kg tělesné hmotnosti rAAV5-hFIX, tj. dávka přibližně 10krát vyšší, než je doporučená dávka pro člověka. Podání rAAV5-hFIX vedlo k detekovatelné vektorové DNA v reprodukčních orgánech a spermatu samců. Avšak po páření těchto myší se samicemi v období 6 dní po podání nebyla vektorová DNA rAAV5-hFIX detekována v samičích reprodukčních tkáních ani u potomků, což ukazuje, že nedochází k přenosu otcovské zárodečné linie.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sacharosa

Polysorbát 20

Chlorid draselný

Dihydrogenfosforečnan draselný

Chlorid sodný

Hydrogenfosforečnan sodný

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

36 měsíců

Přípravek Hemgenix se dodává rozmrazený a chlazený (2 °C – 8 °C) (viz bod 6.4). Celková 36měsíční doba použitelnosti zahrnuje až 34 měsíců při uchovávání zmrazeného přípravku u výrobce a až 2 měsíce při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C) po rozmrazení.

Po naředění

Po naředění injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) (viz bod 6.6) lze přípravek Hemgenix uchovávat při teplotě 15 °C – 25 °C v infuzním vaku chráněném před světlem. Podání dávky etranakogenu dezaparvoveku pacientovi však má být dokončeno do 24 hodin po přípravě dávky.

Stabilita po naředění byla stanovena pro infuzní vak z kopolymeru polyethylen/polypropylen (PE/PP) bez polyvinylchloridu (PVC) s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Nepoužívejte přípravek Hemgenix po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „EXP“. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před použitím nařeďte.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

10 ml roztok v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (chlorbutylová pryž), uzávěrem (hliník) s odklápěcím víčkem.

Přípravek Hemgenix je dodáván v injekční lahvičce obsahující 10 ml.

Celkový počet injekčních lahviček v jednom balení odpovídá požadavkům na dávkování pro jednoho pacienta v závislosti na tělesné hmotnosti a je uveden na obalu.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Opatření, která je potřeba učinit při zacházení s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním

Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované organismy (GMO).

Při přípravě a podání etranakogenu dezaparvoveku se mají používat osobní ochranné prostředky, včetně rukavic, ochranných brýlí, ochranného oděvu a masek.

Příprava etranakogenu dezaparvoveku před podáním

1. 1. Etranakogen dezaparvovek připravte a podávejte aseptickým postupem.
2. 2. Nevystavujte etranakogen dezaparvovek záření ultrafialové dezinfekční lampy.
3. 3. Použijte lahvičku(y) etranakogenu dezaparvoveku pouze jednou (jednorázová injekční lahvička(y)).
4. 4.

   Ověřte požadovanou dávku etranakogenu dezaparvoveku na základě tělesné hmotnosti pacienta.

   Celkový počet injekčních lahviček v jednom balení odpovídá požadavkům pro jednoho pacienta na základě tělesné hmotnosti.

Příklad výpočtu pro 72 kg pacienta:

^*Celkový objem dávky etranakogenu dezaparvoveku pro pacienta, který má být naředěn, může být menší než celkový objem potřebných lahviček.

Tělesná hmotnost pacienta použitá pro výpočet dávky má být zaokrouhlena na nejbližší celý kilogram.

Příklad:

Pro pacienta s tělesnou hmotností mezi 72,1 kg a 72,4 kg použijte 72 kg.

Pro pacienta s tělesnou hmotností mezi 72,5 kg a 72,9 kg použijte 73 kg.

1. 5.

   Etranakogen dezaparvovek má být před podáním naředěn injekčním roztokem chloridu sodného

   9 mg/ml (0,9 %).

   • Před naředěním zkontrolujte každou injekční lahvičku etranakogenu dezaparvoveku.

     • Pokud jsou viditelné částice, zakalení nebo změna barvy, injekční lahvičku(y)

       nepoužívejte.

   • Třikrát jemně zakružte injekční lahvičkou (asi 10 sekund), aby se suspenze etranakogenu dezaparvoveku homogenizovala.

     • Aby nedošlo k napěnění, netřepejte injekční lahvičkou(lahvičkami) s etranakogenem dezaparvovekem.

   • Odeberte objem vypočtené dávky přípravku Hemgenix (v ml) z 500ml infuzního vaku(ů) s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Objem, který se má odebrat, se bude lišit v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta.

     • U pacientů <120 kg tělesné hmotnosti odeberte objem injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) odpovídající celkové dávce přípravku Hemgenix (v ml) z jednoho infuzního vaku.
     • U pacientů ≥120 kg tělesné hmotnosti odeberte objem injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) odpovídající celkové dávce přípravku Hemgenix (v ml) ze dvou infuzních vaků odebráním poloviny tohoto objemu z každého ze dvou 500ml infuzních vaků.
   • Natáhněte etranakogen dezaparvovek z každé injekční lahvičky pomocí injekční stříkačky s jehlou o velikosti 20 G.
   • Následně přidejte požadovanou dávku etranakogenu dezaparvoveku do infuzního vaku(ů), aby byl celkový objem v každém infuzním vaku opět 500 ml.
2. 6.

   Přidejte dávku přípravku Hemgenix přímo do injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml

   (0,9 %). Během ředění nepřidávejte dávku přípravku Hemgenix do vzduchové bubliny v infuzním vaku.

3. 7. Opatrně otočte infuzní vak(y) alespoň 3krát (asi 10 sekund), aby se roztok promíchal a zajistila se rovnoměrná distribuce naředěného přípravku.
4. 8.

   Aby nedošlo k pěnění:

   • Netřeste připraveným infuzním vakem(vaky).
   • Při přípravě etranakogenu dezaparvoveku nepoužívejte filtrační jehly.
5. 9. Ke snížení rizika rozlití a/nebo tvorby aerosolu má být infuzní vak(y) připojen infuzní hadičkou předplněnou sterilním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
6. 10. Infuzní hadička předplněná sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) má být připojena k hlavní infuzní hadičce, která má být rovněž před použitím naplněna sterilním injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
7. 11. Používejte pouze injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), protože stabilita etranakogenu dezaparvoveku nebyla stanovena s jinými roztoky a ředidly.
8. 12. Nepodávejte naředěný roztok etranakogenu dezaparvoveku stejnou intravenózní infuzní linkou s jinými léčivými přípravky.
9. 13. Nepoužívejte centrální infuzní linku nebo port.

Podávání

1. 14. Naředěný etranakogen dezaparvovek se má před použitím vizuálně zkontrolovat. Naředěný etranakogen dezaparvovek má být čirý, bezbarvý roztok. Pokud jsou v infuzním vaku viditelné částice, zákal nebo změna barvy, etranakogen dezaparvovek nepoužívejte.
2. 15. Po naředění přípravek použijte co nejdříve. Nesmí se překročit doba uchovávání naředěného přípravku nad rámec toho, co je uvedené v bodě 6.3.
3. 16. Použijte integrovaný (in-line) 0,2 μm filtr vyrobený z polyethersulfonu (PES).
4. 17. Naředěný roztok etranakogenu dezaparvoveku se má podat do periferní žíly samostatnou intravenózní infuzní linkou přes periferní žilní katétr.
5. 18. Roztok etranakogenu dezaparvoveku se má podávat infuzí přesně podle rychlosti(í) infuze uvedené v bodě 4.2. Podávání má být dokončeno do ≤24 hodin po přípravě dávky (viz bod 4.2).
6. 19. Po infuzi celého obsahu infuzního vaku(ů) se má infuzní linka stejnou rychlostí infuze propláchnout injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %), aby bylo zajištěno podání veškerého etranakogenu dezaparvoveku.

Opatření, která je nutno učinit v případě náhodné expozice

V případě náhodné expozice je třeba dodržovat místní předpisy pro farmaceutický odpad.

• V případě náhodného zasažení očí okamžitě vyplachujte oči vodou po dobu alespoň 15 minut.

  Nepoužívejte alkoholový roztok.

• V případě náhodného kontaktu s jehlou, podpořte krvácení z rány a místo vpichu dobře omyjte mýdlem a vodou.
• V případě náhodného kontaktu s pokožkou musí být zasažená oblast důkladně očištěna mýdlem a vodou po dobu alespoň 15 minut. Nepoužívejte alkoholový roztok.
• V případě náhodného vdechnutí přesuňte postiženého na čerstvý vzduch.
• V případě náhodného orálního kontaktu důkladně vypláchněte ústa vodou.
• V každém případě vyhledejte lékařskou pomoc.

Pracovní povrchy a materiály, které byly potenciálně v kontaktu s etranakogenem dezaparvovekem, musí být po použití dekontaminovány vhodným dezinfekčním prostředkem s virucidní aktivitou (např. dezinfekční prostředek uvolňující chlór, jako je chlornan obsahující 0,1 % dostupného chlóru (1000 ppm)).

Opatření, která je nutno učinit pro likvidaci léčivého přípravku

Nepoužitý léčivý přípravek a jednorázové materiály, které mohly přijít do kontaktu s přípravkem Hemgenix (pevný a tekutý odpad), musí být zlikvidovány v souladu s místními předpisy pro farmaceutický odpad. Zdravotnický personál má být poučen o správném zacházení s odpadem zahrnujícím materiál a pomůcky kontaminované během používání přípravku Hemgenix.

Pracovní povrchy a materiály, které byly potenciálně v kontaktu s etranakogenem dezaparvovekem, musí být po použití dekontaminovány vhodným dezinfekčním prostředkem s virucidní aktivitou (např. dezinfekční prostředek uvolňující chlór, jako je chlornan obsahující 0,1 % dostupného chlóru (1000 ppm)) a poté, pokud je to možné, použít autokláv.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CSL Behring GmbH

D-35041 Marburg

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1715/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. února 2023

Datum posledního prodloužení registrace: 16. ledna 2026

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.