Souhrn údajů o přípravku (SPC) - Fampridine Accord
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Fampridine Accord 10 mg tablety s prodlouženým uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje 10 mg fampridinu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta s prodlouženým uvolňováním.
Bílé až téměř bílé oválné bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami o velikosti přibližně 13,1 x 8,1 mm s vyraženým „FH6“ na jedné straně a bez označení na straně druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Fampridine Accord je indikován ke zlepšení chůze u dospělých pacientů s roztroušenou sklerózou s poruchou chůze [EDSS (škála stupně zdravotního postižení) 4-7].
4.2 Dávkování a způsob podání
Vydání fampridinu je vázán na lékařský předpis a léčba musí probíhat pod dohledem lékaře se zkušenostmi s péčí o pacienty s RS (roztroušenou sklerózou).
Dávkování
Doporučená dávka: jedna 10 mg tableta dvakrát denně, v intervalu 12 hodin (jedna tableta ráno a jedna tableta večer). Fampridin se nemá podávat častěji nebo ve vyšších dávkách, než je doporučeno (viz bod 4.4). Tablety se mají užívat bez jídla (viz bod 5.2).
Vynechání dávky
Má se vždy dodržovat obvyklý režim dávkování. Pokud dojde k vynechání dávky, nemá se další dávka zdvojnásobovat.
Zahájení a hodnocení léčby přípravkem Fampridine Accord
První preskripce má být omezena na dva až čtyři týdny léčby, neboť klinické přínosy přípravku
Fampridine Accord by obecně měly být zaznamenány do dvou až čtyř týdnů od zahájení jeho užívání.
- K vyhodnocení zlepšení po dvou až čtyřech týdnech léčby je doporučeno použít testu schopnosti chůze (např. tzv. T25FW test, kdy je měřen čas, za který pacient ujde vzdálenost 7,62 m (tj. 25 stop) nebo 12položkové škály hodnocení poruch chůze při onemocnění roztroušenou sklerózou (Twelve Item Multiple Sclerosis Walking Scale, skóre MSWS-12). Pokud nedojde ke zlepšení, má být léčba ukončena.
- Pokud pacient necítí zlepšení, má být léčba tímto léčivým přípravkem ukončena.
Přehodnocení léčby přípravkem Fampridine Accord
Pokud je pozorováno snížení schopnosti chůze, lékaři mají zvážit přerušení léčby za účelem přehodnocení přínosů fampridinu (viz výše). Přehodnocení má obsahovat vysazení tohoto léčivého přípravku a provedení testu schopnosti chůze. Pokud test prokáže, že fampridin již nepřináší pacientům žádné zlepšení chůze, léčba má být ukončena.
Zvláštní populace
Starší osoby
U starších osob má být před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem vyšetřena funkce ledvin. U starších osob se za účelem zjištění případné poruchy funkce ledvin doporučuje monitorování renálních funkcí (viz bod 4.4).
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin (clearence kreatininu < 50 ml/min) (viz body 4.3 a 4.4) je fampridin kontraindikován.
Pacienti s poruchou funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutné dávku upravovat.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Fampridine Accord se podává perorálně.
Tableta se musí spolknout celá. Nesmí se dělit, drtit, rozpouštět, cucat ani žvýkat.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Současná léčba jinými léčivými přípravky obsahujícími fampridin (4-aminopyridin).
Pacienti s předchozí anamnézou nebo současným výskytem záchvatů.
Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min).
Současné užívání přípravku Fampridine Accord s léčivými přípravky, které jsou inhibitory transportérů organických kationtů 2 (OCT2), například s cimetidinem.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Riziko záchvatů
Léčba fampridinem zvyšuje riziko záchvatů (viz bod 4.8).
Tento léčivý přípravek musí být podáván opatrně v přítomnosti jakýchkoliv faktorů, které mohou snižovat záchvatový práh.
Léčba fampridinem musí být ukončena u pacientů, u kterých se během léčby vyskytne záchvat.
Porucha funkce ledvin
Fampridin je primárně vylučován ledvinami v nezměněné formě. Pacienti s poruchou funkce ledvin mají vyšší plazmatické koncentrace, které jsou spojeny s vyšším výskytem nežádoucích účinků, zvláště neurologických. Vyšetření funkce ledvin před léčbou a její pravidelné monitorování během léčby se doporučuje u všech pacientů (zvláště starších osob, u nichž může být zhoršena funkce ledvin). Clearance kreatininu může být odhadnuta pomocí Cockroft-Gaultova vzorce.
Opatrnosti je třeba, pokud je přípravek Fampridine Accord předepsán pacientům s mírnou poruchou funkce ledvin nebo pacientům, kteří užívají léčivé přípravky, které jsou substráty OCT2, jako je například karvedilol, propranolol a metformin.
Hypersensitivní reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny závažné hypersensitivní reakce (včetně anafylaktické reakce), přičemž většina těchto případů nastala během prvního týdne léčby. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s alergickými reakcemi v anamnéze. Pokud dojde k anafylaktické či jiné závažné alergické reakci, je nutno tento léčivý přípravek přestat používat a jeho podávání již neobnovit.
Další upozornění a opatření
Fampridin musí být podáván s opatrností pacientům s kardiovaskulárními příznaky poruch srdečního rytmu, poruch sinoatriálního a atrioventrikulárního převodu (tyto poruchy se vyskytují při předávkování). Informace o bezpečnosti podávání fampridinu u těchto pacientů jsou omezené.
Zvýšená incidence závratí a poruch rovnováhy u pacientů léčených fampridinem může mít za následek zvýšené riziko pádů. Pacienti proto mají podle potřeby používat k chůzi pomůcky.
V klinických studiích byl zaznamenán nízký počet bílých krvinek u 2,1 % pacientů užívajících přípravek Fampridine Accord v porovnání s 1,9 % pacientů užívajících placebo. V klinických studiích se vyskytly infekce (viz bod 4.8) a nelze vyloučit zvýšenou míru infekcí a zhoršenou imunitní odpověď.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Současná léčba s jinými léčivými přípravky obsahujícími fampridin (4-aminopyridin) je kontraindikována (viz bod 4.3).
Fampridin je vylučován především ledvinami, z čehož aktivní renální sekrece pokrývá asi 60 % (viz bod 5.2). OCT2 je transportér odpovědný za aktivní sekreci fampridinu. Proto je současné podávání fampridinu s inhibitory OCT2, například cimetidinem, kontraindikováno (viz bod 4.3) a současné podávání fampridinu s léčivými přípravky, které jsou substráty OCT2, například karvedilolem, propranololem nebo metforminem, má být prováděno s opatrností (viz bod 4.4).
Interferon: fampridin byl podáván současně s interferonem-beta a žádné farmakokinetické interakce těchto léčivých přípravků nebyly pozorovány.
Baklofen: fampridin byl podáván současně s baklofenem a žádné farmakokinetické interakce těchto léčivých přípravků nebyly pozorovány.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání fampridinu těhotným ženám jsou omezené.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Z bezpečnostních důvodů je vhodné se podávání fampridinu v těhotenství vyhnout.
Kojení
Není známo, zda se fampridin vylučuje do lidského nebo zvířecího mateřského mléka. Podávání přípravku Fampridine Accord v období kojení se nedoporučuje.
Fertilita
Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Fampridine Accord má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8).
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost fampridinu byla hodnocena v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích, v otevřených dlouhodobých studiích a po uvedení přípravku na trh.
Identifikované nežádoucí účinky jsou většinou neurologické a zahrnují záchvaty, nespavost, úzkost, porucha rovnováhy, závrať, parestezie, třes, bolest hlavy a astenii. To je v souladu s farmakologickou aktivitou fampridinu. Infekce močového systému (vyskytly se asi u 12 % pacientů) jsou popisovány jako nejčastější nežádoucí účinky (s nejvyšší incidencí), které byly identifikovány v placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s roztroušenou sklerózou užívajících fampridin v doporučené dávce.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a absolutní frekvence. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Přehled nežádoucích účinků v tabulce
| Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA | Nežádoucí účinek | Kategorie frekvence |
| Infekce a infestace | Infekce močového systému1 | Velmi časté |
Chřipka1 Nazofaryngitida1 Virové infekce1 | Časté Časté Časté | |
| Poruchy imunitního systému | Anafylaxe Angioedém Hypersensitivita | Méně časté Méně časté Méně časté |
| Psychiatrické poruchy | Nespavost Úzkost | Časté Časté |
| Poruchy nervového systému | Závrať Bolest hlavy Porucha rovnováhy Vertigo Parestezie Třes Záchvat2 Neuralgie trigeminu3 | Časté Časté Časté Časté Časté Časté Méně časté Méně časté |
| Srdeční poruchy | Palpitace | Časté |
| Tachykardie | Méně časté | |
| Cévní poruchy | Nízký krevní tlak4 | Méně časté |
| Respirační, hrudní a mediastinální poruchy | Dyspnoe Faryngolaryngeální bolest | Časté Časté |
| Gastrointestinální poruchy | Nauzea Zvracení Zácpa Dyspepsie | Časté Časté Časté Časté |
| Poruchy kůže a podkožní tkáně | Vyrážka Kopřivka | Méně časté Méně časté |
| Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně | Bolesti v zádech | Časté |
| Celkové poruchy a reakce v místě aplikace | Astenie Nepříjemný pocit na hrudi4 | Časté Méně časté |
1 Viz bod 4.4
3 Zahrnuje jak příznaky de novo, tak zhoršení stávající neuralgie trigeminu.
4 Tyto příznaky byly zaznamenány v kontextu hypersensitivity.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Hypersensitivita
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny hypersensitivní reakce (včetně anafylaxe), které nastaly s jedním nebo více následujícími příznaky: dyspnoí, nepříjemným pocitem na hrudi, nízkým krevním tlakem, angioedémem, vyrážkou nebo kopřivkou. Další informace o hypersensitivní reakci viz bod 4.3 a 4.4.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Příznaky
Akutní příznaky předávkování fampridinem odpovídaly excitaci centrálního nervového systému a zahrnovaly zmatenost, třes, pocení, záchvat a amnézii.
Nežádoucí účinky vysokých dávek 4-aminopyridinu na centrální nervový systém zahrnují závrať, zmatenost, záchvaty, status epilepticus, mimovolní a choreoatetoidní pohyby. Další nežádoucí účinky vysokých dávek zahrnují případy srdečních arytmií (například supraventrikulární tachykardie a bradykardie) a ventrikulární tachykardii jako následek potenciálního prodloužení QT intervalu. Byly rovněž hlášeny případy hypertenze.
Postup při předávkování
Pacientům s předávkováním má být poskytnuta podpůrná léčba. Opakované záchvaty mají být léčeny benzodiazepiny, fenytoinem nebo jinou vhodnou akutní antikonvulzivní léčbou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva nervového systému, ATC kód: N07XX07.
Farmakodynamické účinky
Fampridin je blokátorem draslíkových kanálů. Blokádou draslíkových kanálů snižuje fampridin tok iontů těmito kanály, čímž prodlužuje repolarizaci a zvyšuje tak tvorbu akčních potenciálů v demyelinizovaných axonech i neurologickou funkci. Je pravděpodobné, že v důsledku zvýšené tvorby akčních potenciálů, může být v centrálním nervovém systému vedeno více impulsů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Byly provedeny tři randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované konfirmační studie fáze III (MS-F203, MS-F204 a 218MS305). Podíl pacientů reagujících na léčbu byl nezávislý na souběžně podávané imunomodulační terapii (zahrnující interferony, glatiramer-acetát, fingolimod a natalizumab). Dávka fampridinu byla 10 mg dvakrát denně.
Studie MS-F203 a MS-F204
Primárním cílovým parametrem ve studiích MS-F203 a MS-F204 byla rychlost chůze respondéra měřená tzv. testem T25FW, kdy se měří čas, za který pacient ujde vzdálenost 7,62 m (25 stop). Respondér byl definován jako pacient, který dosahoval soustavně vyšší rychlosti chůze alespoň při třech ze čtyř možných kontrol během dvojitě zaslepeného období sledování, ve srovnání s maximální hodnotou dosaženou při pěti kontrolách v období bez léčby.
Ve srovnání s placebem byl mezi pacienty léčenými fampridinem významně vyšší podíl respondérů (MS-F203: 34,8 % vs. 8,3 %, p<0,001; MS-F204: 42,9 % vs. 9,3 %, p<0,001).
Pacienti s odpovědí na léčbu fampridinem zvýšili rychlost své chůze v průměru o 26,3 % oproti 5,3 % na placebu (p<0,001) (MS-F203) a 25,3 % oproti 7,8 % (p<0,001) (MS-F204). Ke zlepšení došlo rychle (v průběhu týdnů) po zahájení léčby.
Bylo pozorováno statisticky a klinicky významné zlepšení chůze měřené pomocí 12položkové škály hodnocení poruch chůze při onemocnění roztroušenou sklerózou.
Tabulka 2: Studie MS-F203 a MS-F204
| STUDIE* | MS-F203 | MS-F204 | ||
Placebo Fampridin 10 mg 2x denně | Placebo | Fampridin 10 mg 2x denně | ||
Počet subjektů Konzistentní zlepšení Rozdíl CI95% hodnota p | 72 | 224 34,8 % 26,5 % 17,6 %; 35,4 % < 0,001 | 118 9,3 % | 119 42,9 % 33,5 % 23,2 %; 43,9 % < 0,001 |
| 8,3 % | ||||
| ≥20 % zlepšení | 11,1 % | 31,7 % | 15,3 % | 34,5 % |
| Rozdíl | 20,6 % | 19,2 % | ||
| CI95% hodnota p | 11,1 %; 30,1 % < 0,001 | 8,5 %; 29,9 % < 0,001 | ||
Rychlost chůze Stop/sekundu Výchozí hodnota Konečná hodnota Změna Rozdíl hodnota p Průměrná změna v % Rozdíl hodnota p Skóre MSWS-12 (průměr, δ) Výchozí hodnota Průměrná změna Rozdíl hodnota p LEMMT (průměr, δ) (manuální test svalové síly dolních končetin) Výchozí hodnota Průměrná změna Rozdíl hodnota p Skóre dle Ashwortha (test svalové spasticity) Výchozí hodnota Průměrná změna Rozdíl hodnota p | Stop za sekundu Stop za sekundu 2,04 2,02 2,15 2,32 0,11 0,30 0,19 0,010 5,24 13,88 8,65 < 0,001 69,27 (2,22) 71,06 (1,34) -0,01 (1,46) -2,84 (0,878) 2,83 0,084 3,92 (0,070) 4,01 (0,042) 0,05 (0,024) 0,13 (0,014) 0,08 0,003 0,98 (0,078) 0,95 (0,047) -0,09 (0,037) -0,18 (0,022) 0,10 0,021 | Stop za sekundu Stop za sekundu 2,21 2,12 2,39 2,43 0,18 0,31 0,12 0,038 7,74 14,36 6,62 0,007 67,03 (1,90) 73,81 (1,87) 0,87 (1,22) -2,77 (1,20) 3,65 0,021 4,01 (0,054) 3,95 (0,053) 0,05 (0,024) 0,10 (0,024) 0,05 0,106 0,79 (0,058) 0,87 (0,057) -0,07 (0,033) -0,17 (0,032) 0,10 0,015 | ||
Studie 218MS305
Studie 218MS305 byla provedena na 636 subjektech s roztroušenou sklerózou a poruchou chůze. Dvojitě zaslepená léčba trvala 24 týdnů s následným sledováním po ukončení léčby v délce 2 týdnů. Primárním cílovým parametrem bylo zlepšení schopnosti chůze měřené jako podíl pacientů, kteří dosáhli v průběhu 24 týdnů průměrného zlepšení o ≥ 8 bodů oproti výchozí hodnotě skóre MSWS-12. V této studii byl zaznamenán statisticky významný léčebný rozdíl s větším podílem pacientů léčených fampridinem, kteří vykazovali zlepšení schopnosti chodit oproti pacientům, kterým bylo podáváno placebo (relativní riziko 1,38 (95% CI: [1,06; 1,70]). Zlepšení se obecně objevilo po dvou až čtyřech týdnech od zahájení léčby a vymizelo během dvou týdnů po jejím ukončení.
Pacienti léčení fampridinem také vykazovali statisticky významné zlepšení v testu rychlosti postavení se a chůze (Timed Up and Go – TUG), kterým se měří statická a dynamická rovnováha a fyzická mobilita. V tomto sekundárním cílovém parametru dosáhl větší podíl pacientů léčených fampridinem průměrného zlepšení o ≥ 15 % oproti výchozí hodnotě rychlosti v TUG testu během období 24 týdnů ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo. Rozdíl podle Bergovy škály rovnováhy (Berg Balance Scale – BBS; měření statické rovnováhy) nebyl statisticky významný.
Pacienti léčení fampridinen navíc vykazovali statisticky významné průměrné zlepšení fyzického skóre podle škály Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) oproti výchozí hodnotě v porovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (LSM rozdíl -3,31, p < 0,001).
Tabulka 3: Studie 218MS305
| Po dobu 24 týdnů | Placebo n = 318* | Fampridin 10 mg 2× denně n = 315* | Rozdíl (95 % CI) p - hodnota |
| Podíl pacientů s průměrným zlepšením o ≥ 8 bodů oproti výchozí hodnotě skóre MSWS-12 | 34 % | 43 % | Rozdíl rizik: 10,4 % (3 %; 17,8 %) 0,006 |
Skóre MSWS-12 Výchozí hodnota Zlepšení oproti výchozí hodnotě | 65,4 -2,59 | 63,6 -6,73 | LSM: -4,14 (-6,22; -2,06) < 0,001 |
TUG Podíl pacientů s průměrným zlepšením rychlosti o ≥ 15 % v TUG testu | 35 % | 43 % | Rozdíl rizik: 9,2 % (0,9 %; 17,5 %) 0,03 |
TUG Výchozí hodnota Zlepšení oproti výchozí hodnotě (s) | 27,1 -1,94 | 24,9 -3,3 | LSM: -1,36 (-2,85; 0,12) 0,07 |
Fyzické skóre MSIS-29 Výchozí hodnota Zlepšení oproti výchozí hodnotě | 55,3 -4,68 | 52,4 -8,00 | LSM: -3,31 (-5,13; -1,50) < 0,001 |
Skóre BBS Výchozí hodnota Zlepšení oproti výchozí hodnotě | 40,2 1,34 | 40,6 1,75 | LSM: 0,41 (-0,13; 0,95) 0,141 |
*Populace se záměrem léčby = 633; LSM = střední hodnota při výpočtu metodou nejmenších čtverců (Least square mean)
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím fampridin u všech podskupin pediatrické populace v léčbě roztroušené sklerózy s poruchou chůze (informace o použití u dětí viz bod 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Perorálně podaný fampridin je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího traktu. Fampridin má úzký terapeutický index. Absolutní biologická dostupnost tablet s prodlouženým uvolňováním obsahujících fampridin dosud nebyla hodnocena, ale relativní biologická dostupnost (ve srovnání s vodním perorálním roztokem) je 95 %. Tableta s prodlouženým uvolňováním obsahující fampridin se vstřebává pomaleji, což se projevuje pomalejším zvyšováním plazmatické koncentrace a nižší hodnotou maximální koncentrace, bez účinku na rozsah absorpce.
Pokud jsou tablety fampridinu s prodlouženým uvolňováním podávány s jídlem, zmenší se plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase (AUC0-∞) fampridinu asi o 2-7 % (10 mg dávka). Nepředpokládá se, že by toto malé snížení AUC způsobilo snížení terapeutické účinnosti. Cmax se však zvyšuje o 15-23 %. Vzhledem k tomu, že existuje zřetelný vztah mezi Cmax a nežádoucími účinky závislými na dávce, doporučuje se užívat fampridin bez jídla (viz bod 4.2).
Distribuce
Fampridin je v tucích rozpustná léčivá látka, která snadno prochází hematoencefalickou bariérou. Fampridin se z větší části neváže na plazmatické proteiny (vázaná frakce se v lidské plazmě pohybuje mezi 3-7 %). Distribuční objem fampridinu je asi 2,6 l/kg.
Fampridin není substrátem glykoproteinu P.
Biotransformace
Fampridin je u člověka metabolizován oxidací na 3-hydroxy-4-aminopyridin a dále konjugován na 3-hydroxy-4-aminopyridin-sulfát. In vitro nebyla nalezena žádná farmakologická aktivita metabolitů fampridinu proti vybraným draslíkovým kanálům.
Zdá se, že 3-hydroxylace fampridinu na 3-hydroxy-4-aminopyridin lidskými jaterními mikrozomy je katalyzována cytochromem P450 2E1 (CYP2E1).
Byla prokázána přímá inhibice CYP2E1 30 μmol fampridinu (přibližně 12 % inhibice), což je asi 100násobek průměrné plazmatické koncentrace fampridinu, naměřené po podání 10mg tablety.
Působení fampridinu na kultivované lidské hepatocyty mělo malý nebo žádný vliv na indukci enzymové aktivity CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 nebo CYP3A4/5.
Eliminace
Hlavní cestou vylučování fampridinu je renální exkrece, přičemž přibližně 90 % dávky je během 24 hodin po podání vyloučeno močí ve formě parentní léčivé látky. Díky kombinované glomerulární filtraci a aktivní exkreci prostřednictvím renálního trasportéru OCT2 je renální clearance (CLR 370 ml/min) podstatně vyšší než rychlost glomerulární filtrace. Vylučování stolicí tvoří méně než 1 % podané dávky.
Fampridin se vyznačuje lineární (na dávce závislou) farmakokinetikou s terminálním poločasem vylučování asi 6 hodin. Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a v menší míře plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase (AUC) se proporcionálně zvyšují s dávkou. U pacientů s normální funkcí ledvin nebyla prokázána klinicky relevantní kumulace fampridinu užívaného v doporučených dávkách. U pacientů s poruchou funkce ledvin dochází ke kumulaci úměrně k míře poruchy funkce ledvin.
Zvláštní populace
Starší osoby
Fampridin je primárně vylučován v nezměněné formě ledvinami, a vzhledem k tomu, že je známo, že clearance kreatininu se s věkem snižuje, doporučuje se u starších osob monitorovat renální funkce (viz bod 4.2).
Pediatrická populace
Nejsou dostupné žádné údaje.
Pacienti s poruchou funkce ledvin:
Fampridin je primárně vylučován ledvinami v nezměněné podobě, proto u pacientů, u kterých by funkce ledvin mohla být snížena, má být funkce ledvin vyšetřena. U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin lze očekávat asi 1,7 až 1,9násobně vyšší koncentrace fampridinu než u pacientů s normální funkcí ledvin. Přípravek Fampridine Accord nesmí být podáván pacientům se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.3 a 4.4).
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Toxicita po podání opakovaných perorálních dávek fampridinu byla studována u několika druhů zvířat.
Nežádoucí účinky po perorálním podání fampridinu měly rychlý nástup, nejčastěji se objevovaly již do dvou hodin po podání dávky. Klinické příznaky po vysokých jednorázových dávkách nebo nižších opakovaných dávkách byly podobné u všech studovaných druhů a zahrnovaly třesy, křeče, ataxii, dušnost, rozšíření zornic, vyčerpání, vydávání abnormálních zvuků, zrychlené dýchání a nadměrné slinění. Byly rovněž pozorovány změny chůze a zvýšená podrážděnost. Tyto klinické příznaky nejsou neočekávané a jedná se o projevy nadměrné farmakologické aktivity fampridinu. Kromě toho byly u potkanů pozorovány jednotlivé případy fatální obstrukce močových cest. Klinická relevance těchto nálezů nebyla dosud objasněna, ale příčinná souvislost s léčbou fampridinem nemůže být vyloučena.
Ve studiích reprodukční toxicity u potkanů a králíků bylo při dávkách toxických pro matku pozorováno snížení tělesné hmotnosti a životaschopnosti plodů a mláďat. Nebylo však pozorováno žádné zvýšené riziko malformací nebo nežádoucích účinků na fertilitu.
Série studií in vitro a in vivo neprokázaly žádný mutagenní, klastogenní nebo kancerogenní potenciál fampridinu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Hypromelóza (E464)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) Mikrokrystalická celulóza (E460) Magnesium-stearát (E572)
Potahová vrstva
Hypromelóza (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (E1521)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
3 roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/Al perforované jednodávkové blistry obsahující 28 x 1, 49 x 1, 56 x 1 tabletu nebo vícečetná balení obsahující 196 x 1 (4 balení 49 x 1) tabletu.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a Planta,
Barcelona, 08039
Španělsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/20/1477/001
EU/1/20/1477/002
EU/1/20/1477/003
EU/1/20/1477/004
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24. září 2020
10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.