EXBLIFEP 2 g/0,5 g prášek pro koncentrát pro infuzní roztok – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

EXBLIFEP 2 g/0,5 g prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 2 g cefepimu ve formě monohydrátu cefepim-dihydrochloridu a 0,5 g enmetazobaktamu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát).

Bílý až nažloutlý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

EXBLIFEP je indikován k léčbě následujících infekcí u dospělých (viz body 4.4 a 5.1):

• komplikované infekce močových cest (cUTI), včetně pyelonefritidy
• nozokomiální pneumonie (HAP), včetně ventilátorové pneumonie (VAP)

Léčba pacientů s bakteriemií, která se vyskytla v souvislosti s některou z výše uvedených infekcí nebo u níž existuje podezření, že s ní souvisí.

Je třeba vzít v úvahu oficiální doporučení týkající se vhodného používání antibakteriálních látek.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

U komplikovaných infekcí močových cest (cUTI), včetně pyelonefritidy, je doporučená dávka pro pacienty s normální funkcí ledvin 2 g/0,5 g cefepimu/enmetazobaktamu každých 8 hodin podávaná intravenózní infuzí po dobu 2 hodin.

U pacientů se zvýšenou renální clearance (eGFR > 150 ml/min) se doporučuje prodloužení infuze na 4 hodiny (viz bod 5.2).

U nozokomiální pneumonie (HAP), včetně ventilátorové pneumonie (VAP), je doporučená dávka pro pacienty s normální funkcí ledvin 2 g/0,5 g cefepimu/enmetazobaktamu každých 8 hodin podávaná formou intravenózní infuze po dobu 4 hodin.

Obvyklá délka léčby je 7 až 10 dní. Obecně platí, že doba podávání nemá být kratší než 7 dní a delší než 14 dní. U pacientů s bakteriemií může být nutná léčba až 14 dní.

Zvláštní populace

Starší pacienti

U starších pacientů není nutná úprava dávky pouze na základě věku (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří mají absolutní odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR) nižší než 60 ml/min, se doporučuje úprava dávky (viz bod 5.2). Doporučená dávka u pacientů s různým stupněm funkce ledvin je uvedena v tabulce 1.

Pacienti, kteří podstupují kontinuální náhradu funkce ledvin (CRRT), potřebují vyšší dávky než pacienti na hemodialýze. U pacientů, kteří podstupují kontinuální náhradu funkce ledvin, má být dávka upravena podle clearance CRRT (ClCrrt v ml/min).

U pacientů s měnící se funkcí ledvin je třeba alespoň denně monitorovat sérové koncentrace kreatininu a eGFR a podle toho upravit dávku.

U pacientů s nozokomiální pneumonií (HAP), včetně ventilátorové pneumonie (VAP), má být doba infuze 4 hodiny bez ohledu na stav poruchy funkce ledvin.

Tabulka 1: Doporučená dávka přípravku EXBLIFEP u pacientů s poruchou funkce ledvin

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání

EXBLIFEP se podává intravenózní infuzí.

Návod k rekonstituci a naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Hypersenzitivita na jakékoli cefalosporinové antibiotikum.
• Závažná hypersenzitivita (např. anafylaktická reakce, závažná kožní reakce) na jakýkoli jiný typ beta-laktamového antibiotika (např. peniciliny, karbapenemy nebo monobaktamy).

4.4 Zvláštní upozornění a bezpečnostní opatření pro použití

Hypersenzitivní reakce

U cefepimu a cefepim/enmetazobaktamu byly hlášeny závažné a ojediněle fatální hypersenzitivní reakce (viz body 4.3 a 4.8).

Pacienti s anamnézou hypersenzitivity na jiná beta-laktamová antibiotika v anamnéze , mohou být hypersenzitivní i na cefepim/enmetazobaktam. Před zahájením léčby je třeba pečlivě zjistit, zda pacient neprodělal v minulosti hypersenzitivní reakce z na beta-laktamová antibiotika (viz bod 4.3).

Pacientům s bronchiálním astmatem nebo alergickou diatézou v anamnéze se má cefepim/enmetazobaktam podávat s opatrností.

Během prvního podání musí být pacient pečlivě sledován. Pokud dojde k alergické reakci, musí být léčba okamžitě přerušena a musí být zahájena odpovídající urgentní opatření.

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin, kteří mají absolutní eGFR nižší než 60 ml/min, je třeba upravit dávkování (viz bod 4.2).

U pacientů s poruchou funkce ledvin byla hlášena reverzibilní encefalopatie (porucha vědomí včetně zmatenosti, halucinací, stuporu a kómatu), myoklonus, epileptické záchvaty (včetně nekonvulzivního status epilepticus) a/nebo selhání ledvin, pokud dávka nebyla snížena. V některých případech byla u pacientů s poruchou funkce ledvin i přes úpravu dávky hlášena neurotoxicita.

Pokud jsou současně s cefepimem/enmetazobaktamem podávány léčivé přípravky s nefrotoxickým potenciálem, jako jsou aminoglykosidy a silná diuretika, je třeba pečlivě sledovat funkci ledvin.

Průjem spojený s bakterií Clostridioides difficile (CDAD)

Při použití cefepimu/enmetazobaktamu byla hlášen CDAD s různou závažností od mírného průjmu až po fatální kolitidu. U pacientů, u nichž se během podávání cefepimu/enmetazobaktamu nebo po něm objeví průjem, je třeba myslet na možnost CDAD. Je třeba zvážit přerušení léčby cefepimem/enmetazobaktamem a použití podpůrných opatření spolu s podáním specifické léčby infekce bakterií C. difficile. Nesmí být podávány léčivé přípravky, které inhibují peristaltiku.

Necitlivé organismy

Použití cefepimu/enmetazobaktamu může vést k přerůstání necitlivých organismů, což může vyžadovat přerušení léčby nebo jiná odpovídající opatření.

Starší pacienti

Není nutná žádná úprava dávky v závislosti na věku. Vzhledem k tomu, že starší pacienti mají častěji sníženou funkci ledvin, je třeba věnovat pozornost výběru dávky a sledovat funkci ledvin.

Omezení klinických údajů

Nozokomiální pneumonie, včetně ventilátorové pneumonie

Použití cefepimu/enmetazobaktamu k léčbě pacientů s nozokomiální pneumonií, včetně ventilátorové pneumonie, je založeno na zkušenostech se samotným cefepimem a farmakokineticko-farmakodynamických analýzách cefepimu/enmetazobaktamu.

Omezení spektra antibakteriální aktivity

Cefepim má malou nebo žádnou aktivitu proti většině grampozitivních organismů a anaerobů (viz body 4.2 a 5.1). Pokud je známo nebo existuje podezření, že se tyto patogeny podílejí na infekčním procesu, mají se použít další antibakteriální látky.

Inhibiční spektrum enmetazobaktamu zahrnuje beta-laktamázy s rozšířeným spektrem třídy A (ESBL). Enmetazobaktam spolehlivě neinhibuje karbapenemázu třídy A produkovanou bakterií Klebsiella pneumoniae (KPC) a neinhibuje beta-laktamázy třídy B, třídy C ani třídy D. Cefepim je obecně stabilní vůči hydrolýze enzymy třídy C Amp-C a třídy OXA-48 (viz bod 5.1).

Interference se sérologickými testy

Během léčby cefepimem/enmetazobaktamem se může objevit pozitivní přímý nebo nepřímý Coombsův test bez průkazu hemolýzy, jak bylo pozorováno u cefepimu.

Cefalosporinová antibiotika mohou vyvolat falešně pozitivní reakci na glukózu v moči při testech založených na redukci mědi (Benediktův nebo Fehlingův roztok nebo test s tabletami Clinitest), ale ne v případě použití enzymatických testů (glukózooxidázové testy) na glykosurii. Proto se doporučuje používat glukózové testy na bázi enzymatických glukózooxidázových reakcí.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S enmetazobaktamem nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Na základě studií in vitro a s ohledem na cesty eliminace je však farmakokinetický interakční potenciál enmetazobaktamu nízký.

Současná léčba bakteriostatickými antibiotiky může interferovat s beta-laktamovými antibiotiky. Cefalosporinová antibiotika mohou potencovat účinek kumarinových antikoagulancií, jak bylo pozorováno u cefepimu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné údaje o použití cefepimu/enmetazobaktamu u těhotných žen. Studie na zvířatech naznačují reprodukční toxicitu při příslušné klinické expozici enmetazobaktamu, ale žádné známky teratogenity (viz bod 5.3). Enmetazobaktam se má v těhotenství používat pouze v jasně indikovaných případech a pouze tehdy, pokud přínos pro matku převáží nad rizikem pro dítě.

Kojení

Fyzikálně-chemická data naznačují vylučování cefepimu/enmetazobaktamu do lidského mateřského mléka a bylo prokázáno, že se cefepim/enmetazobaktam vylučuje do mléka potkanů. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.

Je třeba rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu cefepimem/enmetazobaktamem, s ohledem na přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro ženu.

Fertilita

Účinky cefepimu a enmetazobaktamu na fertilitu u lidí nebyly studovány. U samců a samic potkanů léčených cefepimem nebo enmetazobaktamem nebylo pozorováno žádnou poruchu fertility (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

EXBLIFEP má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Možné nežádoucí účinky, jako je změna stavu vědomí, závratě, zmatenost nebo halucinace, mohou změnit schopnost řídit a používat stroje (viz body 4.4, 4.8 a 4.9).

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky, které se vyskytly ve studii fáze 3, bylo zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) (4,8 %), zvýšení hladiny aspartátaminotransferázy (AST) (3,5 %), průjem (2,9 %) a flebitida v místě infuze (1,9 %). Závažný nežádoucí účinek kolitida vyvolaná bakterií Clostridioides difficile se vyskytl u 0,2 % (1/516).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u samotného cefepimu během klinických studií nebo po uvedení na trh a/nebo byly zjištěny během studií fáze 2 a/nebo fáze 3 s efepimem/enmetazobaktamem.

Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle třídy orgánových systémů, frekvence a preferovaného termínu s použitím terminologie MedDRA. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (frekvence z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 2. Frekvence nežádoucích reakcí podle třídy orgánových systémů

^a: Nežádoucí reakce hlášené pouze u samotného cefepimu.

^b: Nežádoucí účinky, které jsou obecně přisuzovány jiným sloučeninám v dané skupině (skupinové nežádoucí účinky).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Symptomy

Mezi symptomy předávkování patří encefalopatie (porucha vědomí včetně zmatenosti, halucinací, stuporu a kómatu), myoklonus a epileptické záchvaty (viz bod 4.8).

Léčba

K náhodnému předávkování došlo při podání velkých dávek pacientům s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 4.4).

V případě závažného předávkování, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, pomůže hemodialýza odstranit cefepim a enmetazobaktam z těla; peritoneální dialýza nemá žádný význam (viz bod 5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, jiná beta-laktamová antibiotika, cefalosporiny IV. Generace

ATC kód: J01DE51

Mechanismus účinku

Cefepim působí baktericidně tím, že inhibuje syntézu peptidoglykanové buněčné stěny v důsledku vazby na proteiny vázající penicilin (PBP) a jejich inhibice. Cefepim je obecně stabilní vůči hydrolýze enzymy třídy C AmpC a třídy D OXA-48.

Enmetazobaktam je inhibitor beta-laktamázy na bázi sulfonu kyseliny penicilanové, který je strukturně příbuzný penicilinu. Enmetazobaktam se váže na beta-laktamázy a zabraňuje hydrolýze cefepimu. Je účinný proti ESBL třídy A. Enmetazobaktam spolehlivě neinhibuje karbapenemázu třídy A KPC a neinhibuje beta-laktamázy třídy B, C ani D.

Rezistence

Mechanismy bakteriální rezistence, které by mohly potenciálně ovlivnit cefepim/enmetazobaktam, zahrnují mutantní nebo získané PBP, sníženou propustnost vnější membrány pro obě sloučeniny, aktivní eflux obou sloučenin a beta-laktamázy refrakterní k inhibici enmetazobaktamem a schopné hydrolyzovat cefepim.

Antibakteriální aktivita v kombinaci s jinými látkami

Ve studiích in vitro kombinací léčivých přípravků s cefepimem/enmetazobaktamem a azithromycinem, aztreonamem, klindamycinem, daptomycinem, doxycyklinem, gentamicinem levofloxacinem, linezolidem, metronidazolem, trimethoprimem/sulfamethoxazolem nebo vankomycinem nebyl prokázán žádný antagonismus.

Hraniční hodnoty při testování citlivosti

Evropský výbor pro testování antimikrobiální citlivosti (EUCAST) stanovil pro testování citlivosti cefepim/enmetazobaktam tato kritéria interpretace minimální inhibiční koncentrace (MIC): https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Bylo prokázáno, že antimikrobiální aktivita cefepimu nejlépe koreluje s procentem času z dávkovacího intervalu, ve kterém byla koncentrace volné léčivé látky vyšší než MIK cefepimu-enmetazobaktamu (% fT > MIK). U enmetazobaktamu je farmakokinetický/farmakodynamický index (FK-FD) procento času z dávkovacího intervalu, ve kterém byla koncentrace volné léčivé látky nad prahovou koncentrací (% fT > C_T).

Klinická účinnost proti specifickým patogenům

Účinnost byla prokázána v klinických studiích proti patogenům uvedeným v jednotlivých indikacích, které byly in vitro citlivé na cefepim/enmetazobaktam.

Komplikované infekce močových cest včetně pyelonefritidy

Gramnegativní mikroorganismy:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis

Klinická účinnost nebyla stanovena proti následujícím patogenům, které jsou relevantní pro schválené indikace, ačkoli studie in vitro naznačují, že by byly citlivé na cefepim a cefepim/enmetazobaktam při absenci získaných mechanismů rezistence:

Gramnegativní mikroorganismy:

• Klebsiella aerogenes
• Klebsiella oxytoca
• Serratia marcescens
• Citrobacter freundii
• Citrobacter koseri
• Providencia rettgeri
• Providencia stuartii
• Acinetobacter baumannii
• Pseudomonas aeruginosa
• Enterobacter cloacae

Grampozitivní mikroorganismy:

• Staphylococcus aureus (pouze kmeny citlivé na meticilin)

In vitro údaje ukazují, že následující druhy nejsou citlivé na cefepim/enmetazobaktam:

• Enteroccocus spp.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem EXBLIFEP u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě infekcí způsobených gramnegativními organismy (pro cílové indikace „Léčba komplikovaných infekcí močových cest (cUTI)“, včetně akutní pyelonefritidy", „Léčba nozokomiální pneumonie (HAP), včetně ventilátorové pneumonie (VAP)“ a „Léčba pacientů s bakteriemií, která se vyskytuje v souvislosti s některou z výše uvedených infekcí nebo je podezření, že s ní souvisí (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po intravenózním (i.v.) podání 2 g cefepimu a 0,5 g enmetazobaktamu během 2 hodin pacientům s cUTI každých 8 hodin byly maximální plazmatické koncentrace (C_max) hodnocené 1. den a 7. den 87–100 mikrogramů/ml, resp. 17–20 mikrogramů/ml pro cefepim, resp. enmetazobaktam. V populační FK analýze nebyl zjištěn významný rozdíl v C_max a AUC mezi zdravými dobrovolníky a pacienty s cUTI.

Distribuce

Cefepim a enmetazobaktam se dobře distribuují v tělesných tekutinách a tkáních, včetně bronchiální sliznice. Na základě populační FK analýzy byl celkový distribuční objem 16,9 l pro cefepim a 20,6 l pro enmetazobaktam.

Vazba cefepimu na sérové bílkoviny je přibližně 20% a nezávisí na jeho koncentraci v séru. U enmetazobaktamu je vazba na sérové bílkoviny zanedbatelná.

Studie tekutiny epiteliální výstelky (ELF) u zdravých dobrovolníků ukázala, že cefepim a enmetazobaktam vykazují podobnou penetraci do plic

s koeficientem biodistribuce fAUC (ELF/plazma)

Biotransformace

Cefepim je metabolizován v malé míře. Hlavním metabolitem je N-methylpyrrolidin (NMP), který tvoří přibližně 7 % podané dávky.

Enmetazobaktam podléhá minimálnímu jaternímu metabolismu.

Eliminace

Cefepim i enmetazobaktam se primárně vylučují ledvinami v nezměněné formě.

Při podání kombinace 2 g cefepimu a 500 mg enmetazobaktamu u pacientů s cUTI byl průměrný eliminační poločas cefepimu 2,7 hodiny a enmetazobaktamu 2,6 hodiny.

Množství nezměněného cefepimu v moči představuje přibližně 85 % podané dávky. U enmetazobaktamu se přibližně 90 % dávky vyloučilo v nezměněné formě močí v průběhu 24 hodin. Průměrná renální clearance enmetazobaktamu byla 5,4 l/h a průměrná celková clearance 8,1 l/h.

Po opakovaných intravenózních infuzích podávaných každých 8 hodin po dobu 7 dnů nedochází u osob s normální funkcí ledvin ke kumulaci cefepimu ani enmetazobaktamu.

Linearita/nelinearita

Maximální plazmatická koncentrace (C_max) a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace léčivé látky (AUC) cefepimu a enmetazobaktamu v závislosti na čase se úměrně zvyšovaly s dávkou ve studovaném dávkovém rozmezí (1 g až 2 g pro cefepim a 0,6 g až 4 g pro enmetazobaktam) při podání v jedné intravenózní infuzi.

Zvláštní populace

Starší pacienti

Farmakokinetika cefepimu byla zkoumána u starších (65 let a více) mužů a žen. Bezpečnost a účinnost u starších pacientů byly srovnatelné s bezpečností a účinností u dospělých, zatímco eliminační poločas byl u starších pacientů o něco delší a renální clearance nižší. U starších pacientů se sníženou funkcí ledvin je nutná úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Populační FK analýza enmetazobaktamu neprokázala u starších pacientů žádné klinicky relevantní změny FK parametrů.

Porucha funkce ledvin

U cefepimu je bez úpravy dávky AUC_0-inf přibližně 1,9krát vyšší u subjektů s lehkou, 3krát vyšší u subjektů se středně těžkou a 5krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin a 12krát vyšší u subjektů s ESRD, které před podáním cefepimu/enmetazabaktamu podstoupily dialýzu, ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin.

U enmetazobaktamu je bez úpravy dávky AUC_0-inf přibližně 1,8krát vyšší u subjektů s lehkou, , 3krát vyšší u subjektů se středně těžkou a 5krát vyšší u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s subjekty s normální funkcí ledvin a 11krát vyšší u subjektů s ESRD, které před podáním cefepimu/enmetazabaktamu podstoupily dialýzu, ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin.

K udržení podobné systémové expozice jako u osob s normální funkcí ledvin je nutná úprava dávky (viz bod 4.2).

Průměrný eliminační poločas u hemodialyzovaných dobrovolníků (n=6) byl po podání cefepimu 23,8 hodiny a enmetazobaktamu 16,5 hodiny. Při hemodialýze má být dávka podána ihned po ukončení dialýzy (viz bod 4.2). Hemodialýza zvýšila systémovou clearance u osob s ESRD, pokud byla dialýza provedena po podání dávky (clearance 2,1 l/h pro cefepim a 3,0 l/h pro enmetazobaktam) ve srovnání s hodnotami, kdy byla dialýza provedena před podáním dávky (clearance pro cefepim 0,7 l/h a pro enmetazobaktam 0,8 l/h).

Biologický poločas cefepimu při kontinuální ambulantní peritoneální dialýze byl 19 hodin.

Zvýšená renální clearance

Simulace pomocí populačního FK modelu ukázaly, že u pacientů se supranormální clearance kreatininu (> 150 ml/min) byla systémová expozice o 28 % nižší než u pacientů s normální funkcí ledvin (80–150 ml/min). U této populace se na základě farmakokinetických/farmakodynamických úvah doporučuje prodloužit dobu trvání infuze na 4 hodiny, aby se zachovala odpovídající systémová expozice (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater

Při podání jednorázové dávky 1 g se kinetika cefepimu u pacientů s poruchou funkce jater nezměnila.

Enmetazobaktam podléhá minimálnímu jaternímu metabolismu a má nízký potenciál pro změnu FK v případě poruchy funkce jater. Proto není nutná žádná úprava dávky.

Pediatrická populace

Farmakokinetika cefepimu/enmetazobaktamu nebyla dosud hodnocena u pacientů od narození do 18 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Cefepim

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, reprodukční toxicity a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie na zvířatech za účelem posouzení kancerogenního potenciálu.

Enmetazobaktam

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka Studie kancerogenity s enmetazobaktamem nebyly provedeny.

Obecná toxicita

Po 28 dnech podávání samotného enmetazobaktamu jednou denně intravenózně byly u potkanů pozorovány na dávce závislé jaterní nálezy ve smyslu hepatocelulární akumulace glykogenu doprovázené zvýšením hmotnosti jater a u psů jednobuněčná cystická degenerace/nekróza a zvýšená hladina cholesterolu a jaterních enzymů.

Účinky na játra vyvolané enmetazobaktamem se nezměnily ani nezhoršily, pokud byly podávány společně s cefepimem. Po až 4 týdnech (u potkanů) a 13 týdnech (u psů) jednorázového denního intravenózního podávání enmetazobaktamu a cefepimu byly při dávce 250/500 mg/kg/den u potkanů (AUC_0-24 195 μg*h/ml) a při dávce 200/400 mg/kg/den u psů (AUC_0-24 639 μg*h/ml) pozorovány odpovídající nežádoucí jaterní účinky (alespoň částečně reverzibilní). Tyto dávky vedou k 0,86násobnému rozmezí expozice u potkanů a 2,8násobnému u psů ve srovnání s expozicí při maximální doporučené dávce pro člověka (AUC_0-24 226 μg*h/ml). Při hodnotách NOAEL 125/250 mg/kg/den u potkanů a 50/100 mg/kg/den u psů bylo rozmezí oproti expozici při maximální doporučené dávce pro člověka 0,57násobné, resp. 0,71násobné.

Reprodukční toxicita

Ve studiích reprodukční toxicity enmetazobaktamu u potkanů a králíků byla u potkanů i králíků zaznamenána opožděná osifikace skeletu (lokalizovaná na lebce). U králíka byly zaznamenány zvýšené postimplantační ztráty, nižší průměrná hmotnost plodu a změny na kostře (hrudní kost se srostlými hrudními kostmi). Tyto účinky byly pozorovány společně s toxicitou pro matku a v klinicky relevantních dávkách. NOAEL pro potkana je tedy 250 mg/kg/den a pro králíka 50 mg/kg/den s rozmezím oproti expozici při maximální doporučené dávce pro člověka 1,14násobek, resp. 1,10násobek.

V peri-/postnatální studii na potkanech byla u generace F1 pozorována nižší hmotnost mláďat, mírné zpoždění ve vývoji před odstavením a snížená motorická aktivita u několika samců během fáze dospívání. U mláďat vyřazených 4. den post partum nebyly pozorovány žádné abnormality, s výjimkou poškození zadních končetin (rotace tlapky a/nebo otok tlapky), které byly zaznamenány u 2 mláďat z různých vrhů v generaci F2 při dávce 500 mg/kg/den. NOAEL pro generaci F1 byly 125 mg/kg/den a pro toxicitu pro matku a vývoj F2 250 mg/kg/den, přičemž rozmezí oproti expozici při maximální doporučené dávce pro člověka bylo 0,68násobné, resp. 1,14násobné.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Arginin

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Existuje fyzikálně-chemická inkompatibilita s následujícími antibiotiky: metronidazol, vankomycin, gentamicin, tobramycin-sulfát a netilmicin-sulfát. Pokud je indikována souběžná léčba, musí být tyto přípravky podávány separátně.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

Po rekonstituci

Rekonstituovaný obsah injekční lahvičky má být okamžitě dále naředěn.

Po naředění

Chemická a fyzikální stabilita při použití byla prokázána po dobu nejvýše 6 hodin při uchovávání v chladničce (2 °C – 8 °C) následně 2 hodiny při teplotě 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/rekonstituce/naředění nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3

6.5 Druh obalu a obsah balení

20ml injekční lahvička (čiré sklo třídy I) se zátkou (brombutylová pryž) a odtrhovacím krytem.

Velikost balení 10 injekčních lahviček.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento léčivý přípravek je určen k intravenózní infuzi a každá injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití.

Při přípravě infuzního roztoku musí být dodržena aseptická technika.

Příprava dávek

Cefepim/enmetazobaktam je kompatibilní s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), 5 % injekčním roztokem glukózy a kombinací injekčního roztoku glukózy a injekčního roztoku chloridu sodného (obsahující 2,5% roztok glukózy a 0,45% roztoku chloridu sodného).

EXBLIFEP se dodává jako suchý prášek v jednodávkové injekční lahvičce, který musí být před intravenózní infuzí rekonstituován a dále naředěn, jak je uvedeno níže.

K přípravě požadované dávky k intravenózní infuzi rekonstituujte obsah injekční lahvičky podle tabulky 3 níže:

1. 1. Odeberte 10 ml z infuzního vaku o objemu 250 ml (kompatibilní injekční roztok) a rekonstituujte obsah lahvičky s cefepimem/enmetazobaktamem.
2. 2.

   Jemně promíchejte, aby se rozpustil. Rekonstituovaný roztok cefepimu/enmetazobaktamu bude mít přibližnou koncentraci cefepimu 0,20 g/ml a přibližnou koncentraci enmetazobaktamu 0,05 g/ml. Konečný objem je přibližně 10 ml.

   POZOR: REKONSTITUOVANÝ ROZTOK NENÍ URČEN K PŘÍMÉM INJEKČNÍ APLIKACI.

Rekonstituovaný roztok musí být bezprostředně před intravenózní infuzí dále naředěn v infuzním vaku o objemu 250 ml (kompatibilní injekční roztok). K naředění rekonstituovaného roztoku odeberte celý nebo část rekonstituovaného obsahu injekční lahvičky a přidejte jej zpět do infuzního vaku podle tabulky 3 níže.

1. 3. Intravenózní infuze naředěného roztoku musí být dokončena do 8 hodin, pokud je uchováván v chladničce (tj. při teplotě 2 °C – 8 °C; pokud byl v chladničce méně než 6 hodin, předtím se nechá dosáhnout pokojové teploty, a poté se podává při pokojové teplotě po dobu 2 nebo 4 hodin).

Tabulka 3: Příprava dávek cefepimu/enmetazobaktamu

Před použitím injekční lahvičku zkontrolujte. Může se použít pouze tehdy, pokud roztok neobsahuje částice. Používejte pouze čiré roztoky.

Stejně jako jiné cefalosporiny mohou roztoky cefepimu/enmetazobaktamu v závislosti na podmínkách uchovávání získat žlutou až jantarovou barvu. To však nemá žádný negativní vliv na účinek přípravku.

Připravený roztok se má podávat intravenózní infuzí.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Advanz Pharma Limited

Unit 17 Northwood House

Northwood Crescent

Dublin 9

D09 V504

Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/24/1794/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.