Besremi – souhrn údajů o přípravku (SPC) pro zdravotníky

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Besremi 250 mikrogramů/0,5 ml injekční roztok v předplněném peru

Besremi 500 mikrogramů/0,5 ml injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Besremi 250 mikrogramů/0,5 ml injekční roztok v předplněném peru

Jedno předplněné pero s 0,5 ml roztoku obsahuje 250 mikrogramů ropeginterferonu alfa-2b podle měření na základě obsahu bílkovin, což odpovídá množství 500 mikrogramů/ml.

Besremi 500 mikrogramů/0,5 ml injekční roztok v předplněném peru

Jedno předplněné pero s 0,5 ml roztoku obsahuje 500 mikrogramů ropeginterferonu alfa-2b podle měření na základě obsahu bílkovin, což odpovídá množství 1000 mikrogramů/ml.

Síla udává množství interferonu alfa-2b, který je částí ropeginterferonu alfa-2b, bez ohledu na pegylaci.

Ropeginterferon alfa-2b je kovalentní konjugát bílkoviny interferon alfa-2b produkované buňkami Escherichia coli rekombinantní DNA technologií, s molekulou monomethylether polyethylenglykolu (mPEG).

Účinnost tohoto léčivého přípravku nemá být srovnávána s účinností jiné pegylované nebo nepegylované bílkoviny ze stejné terapeutické třídy (viz bod 5.1).

Pomocná látka se známým účinkem

Jedno předplněné pero obsahuje 10 mg benzylalkoholu a 0,05 mg polysorbátu 80 v 1 ml.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněném peru (injekce).

Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Besremi je indikován v monoterapii u dospělých k léčbě onemocnění polycytemia vera bez symptomatické splenomegalie.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapie má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou tohoto onemocnění.

Dávkování

Titrační fáze

Dávka se titruje individuálně. Doporučená počáteční dávka je 100 mikrogramů (nebo 50 mikrogramů u pacientů s jinou cytoredukční terapií). Dávka se má zvyšovat postupně o 50 mikrogramů jednou za dva týdny (současně se má postupně snižovat případná jiná cytoredukční terapie) až do dosažení stabilizace hematologických parametrů (hematokrit < 45 %, trombocyty < 400 × 10⁹/l a leukocyty < 10 × 10⁹/l). Maximální doporučená jednorázová dávka je 500 mikrogramů injekčně jednou za dva týdny. Možná bude zapotřebí provést flebotomii jako záchrannou terapii k redukci viskozity krve.

Udržovací fáze

Dávka, při které je dosaženo stabilizace hematologických parametrů, má být zachována a podávána v intervalu jednou za dva týdny po dobu nejméně 1,5 roku. Poté může být dávka upravena a/nebo může být prodloužen interval podávání až na jednou za čtyři týdny podle toho, co je pro pacienta vhodné.

Pokud se během léčby vyskytnou nežádoucí účinky, má být podávaná dávka snížena nebo má být léčba dočasně zastavena, dokud nežádoucí účinky neodezní; léčba má být dále znovu zahájena v nižší dávce, než je dávka, která nežádoucí účinky způsobila.

V případě, že je zjištěno zvýšení hematologických parametrů (hematokrit, trombocyty, leukocyty), je nutné individuálně upravit dávku a/nebo interval dávkování.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater

U pacientů s kompenzovanou cirhózou (tj. Child-Pugh skóre stupně A) byla prokázána bezpečnost jiného léčivého přípravku s pegylovaným interferonem alfa (pegylovaný interferon alfa-2a). U dospělých pacientů s lehkou poruchou jater není nutná žádná úprava dávkování ropeginterferonu alfa-2b.

U pacientů s dekompenzovanou cirhózou (tj. Child-Pugh skóre stupně B nebo C) nebylo použití interferonu alfa hodnoceno a je u nich kontraindikováno (viz bod 4.3).

U některých pacientů léčených ropeginterferonem alfa-2b došlo ke zvýšení hladiny jaterních enzymů. Pokud je toto zvýšení progresivní a trvalé, dávku přípravku je třeba snížit. Pokud progresivní a klinicky významný nárůst trvá i přes snížení dávky nebo je zřejmá dekompenzace jater, terapii je třeba zastavit (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin byl hodnocen farmakokinetický profil jiných léčivých přípravků s interferonem alfa (pegylovaným interferonem alfa-2a a pegylovaným interferonem alfa-2b) (viz bod 5.2).

U dospělých pacientů s lehkou (GFR 60-89 ml/min) nebo středně těžkou (GFR 30-59 ml/min) poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávkování ropeginterferonu alfa-2b. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR 15-29 ml/min) se doporučuje nižší počáteční dávka ropeginterferonu alfa-2b, a to 50 mikrogramů. Ropeginterferon alfa-2b je kontraindikován u pacientů s onemocněním ledvin v konečné fázi (GFR <15 ml/min) (viz bod 4.3).

Starší pacienti

Při zahájení léčby u starších pacientů není nutná úprava doporučené dávky ropeginterferonu alfa-2b (viz bod 5.2).

Obézní pacienti nebo pacienti s podváhou

Farmakokinetický profil ropeginterferonu alfa-2b nebyl u obézních pacientů ani pacientů s podváhou stanoven. U těchto pacientů nelze stanovit doporučení pro úpravu dávkování ropeginterferonu alfa-2b.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Besremi u dětí a dospívajících nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.4).

Rasa

Dávkování není potřeba upravovat v závislosti na rase (viz bod 5.2).

Způsob podání

Subkutánní podání. Tento léčivý přípravek je určen k dlouhodobé léčbě a může být podáván lékařem, zdravotní sestrou, rodinným příslušníkem nebo pacientem po zaškolení v podávání subkutánních injekcí předplněným pery. Dodržujte návod k použití přípravku uvedený v příbalové informaci.

Doporučeným místem aplikace injekce je kůže na břiše v okolí pupku, avšak nikoli ve vzdálenosti do 5 cm od pupku, nebo oblast stehna. Neaplikujte injekci do míst, kde je kůže podrážděná, zarudlá, zhmožděná, infikovaná nebo zjizvená. Pero umožňuje nastavení dávek v přírůstcích v rozmezí 50 až 250 mikrogramů nebo 50 až 500 mikrogramů.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Preexistující onemocnění štítné žlázy, pokud není kontrolovatelné konvenční léčbou.
• Existence nebo anamnéza těžké psychiatrické poruchy, sebevražedných představ nebo sebevražedného pokusu.
• Těžké preexistující kardiovaskulární onemocnění (tj. nekontrolovaná hypertenze, městnavé srdeční selhání (≥ třída II NYHA), těžká srdeční arytmie, významná stenóza koronární arterie, nestabilní angina pectoris) nebo nedávná cévní mozková příhoda či infarkt myokardu.
• Anamnéza nebo přítomnost autoimunitního onemocnění.
• Imunosuprimovaní příjemci transplantátu.
• Kombinace s telbivudinem (viz bod 4.5).
• Dekompenzovaná cirhóza jater (Child-Pugh skóre třídy B nebo C).
• Konečné stadium onemocnění ledvin (GFR < 15 ml/min).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Titrační fáze

Doporučené dávkování ropeginterferonu alfa-2b v titrační fázi (viz bod 4.2) má za následek pomalejší (oproti hydroxykarbamidu) dosažení optimální dávky. V klinické studii u pacientů s polycytemia vera trvala individuální titrace ropeginterferonu alfa-2b (střední hodnota) přibližně 3,7 měsíce, u hydroxykarbamidu přibližně 2,6 měsíce. U pacientů, kde je zapotřebí rychle snížit hodnoty krevního obrazu k prevenci trombózy a krvácení možná bude vhodnější podávat jiné přípravky (například hydroxykarbamid).

Během titrační fáze nemusí mít přípravek plnou účinnost v prevenci kardiovaskulárních potíží a tromboembolie. Pacienty je zejména během titrační fáze nutné pečlivě monitorovat. Zajistěte pravidelné stanovení kompletního krevního obrazu včetně hematokritu, počtu leukocytů a trombocytů, a to i po dosažení optimální dávky. Možná bude zapotřebí provést flebotomii k rychlé redukci viskozity krve.

Endokrinní systém

Před léčbou ropeginterferonem alfa-2b je nutné léčit preexistující onemocnění štítné žlázy a kontrolovat je konvenční léčbou (viz bod 4.3). U pacientů, u kterých se během léčby ropeginterferonem alfa-2b vyskytnou příznaky svědčící o dysfunkci štítné žlázy, se má vyhodnotit hladina thyreotropního hormonu (TSH). Pokud lze hladinu TSH udržet pod kontrolou v normálním rozmezí, může léčba pokračovat.

Během léčby jinými léčivými přípravky s interferonem alfa (viz bod 4.8) byl pozorován výskyt onemocnění diabetes mellitus. U pacientů s diabetem, u kterých toto onemocnění není možné účinně kontrolovat léčivými přípravky, se léčba ropeginterferonem alfa-2b nemá zahájit. U pacientů, u kterých se toto onemocnění vyvine během léčby a nelze je kontrolovat léčivými přípravky, má být léčba ropeginterferonem alfa-2b ukončena.

Centrální nervový systém (CNS)

U některých pacientů léčených ropeginterferonem alfa-2b během programu klinického vývoje byly zjištěny účinky na CNS, a to zejména deprese (viz bod 4.8). U dalších léčivých přípravků s interferonem alfa byly pozorovány další účinky na CNS, včetně sebevražedných představ, sebevražedného pokusu, agrese, bipolární poruchy, mánie a zmatenosti. U pacientů je nutno pečlivě sledovat příznaky psychiatrických poruch, a pokud se takové příznaky objeví, ošetřující lékař má zvážit jejich léčbu. Pokud se psychiatrické příznaky zhorší, doporučuje se léčbu ropeginterferonem alfa-2b ukončit. Ropeginterferon alfa-2b nesmí být podáván pacientům s existujícími těžkými psychiatrickými poruchami nebo s anamnézou takových poruch, a to zejména pokud jde o těžkou depresi, sebevražedné představy nebo sebevražedný pokus (viz bod 4.3).

Kardiovaskulární systém

S léčbou interferonem alfa byly spojeny kardiologické příhody včetně kardiomyopatie, infarktu myokardu, fibrilace síní a ischemických poruch koronárních arterií (viz bod 4.8). Pacienty s preexistujícími kardiovaskulárními poruchami nebo anamnézou těchto poruch je během léčby ropeginterferonem alfa-2b nutno pečlivě sledovat. Tento léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkým preexistujícím kardiovaskulárním onemocněním nebo u pacientů, kteří v nedávné době prodělali cévní mozkovou příhodou nebo infarkt myokardu (viz bod 4.3).

Respirační systém

U pacientů léčených interferonem alfa byly ve vzácných případech pozorovány respirační poruchy jako je plicní infiltrace, pneumonitis, pneumonie nebo pulmonální arteriální hypertenze (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se projeví respirační příznaky, mají být pečlivě sledováni a podle potřeby má být léčba ropeginterferonem alfa-2b ukončena.

Zrak

U pacientů léčených interferonem alfa byly ve vzácných případech zjištěny těžké poruchy oka jako je retinopatie, retinální krvácení, retinální exsudáty, odchlípení sítnice a okluze retinální arterie nebo okluze retinální žíly, jež mohou mít za následek slepotu (viz bod 4.8). Pacienti mají před léčbou ropeginterferonem alfa-2b a během ní podstoupit oční vyšetření, a to zejména pacienti s onemocněním, které je spojeno s retinopatií, jako je diabetes mellitus nebo hypertenze. Každý pacient, který ohlásí zhoršené vidění nebo ztrátu zraku nebo jiné oční příznaky, musí okamžitě podstoupit oční vyšetření. U pacientů, u kterých se objeví nové nebo zhoršující se oční poruchy, se má zvážit ukončení léčby ropeginterferonem alfa-2b.

Akutní hypersenzitivita

Při léčbě jinými léčivými přípravky s interferonem alfa byly vzácně pozorovány závažné akutní reakce hypersenzitivity (např. kopřivka, angioedém, bronchokonstrikce, anafylaxe). Pokud k tomu dojde, musí být léčba ropeginterferonem alfa-2b přerušena a okamžitě musí být zahájena příslušná léčba. Při přechodných vyrážkách není přerušení léčby nutné.

Jaterní funkce

Terapie interferonem alfa může způsobovat hepatotoxicitu, která se může projevit významným zvýšením hladin jaterních enzymů. U pacientů infikovaných virem hepatitidy C, jimž byly podávány jiné léčivé přípravky s interferonem alfa, bylo hlášeno jaterní selhání (viz bod 4.8).

U pacientů léčených ropeginterferon alfa-2b bylo rovněž pozorováno zvýšení hladiny ALT (≥ 3 x horní hranice normálu), AST (≥ 3 x horní hranice normálu), GGT (≥ 3 x horní hranice normálu) a bilirubinu (> 2 x horní hranice normálu). Tyto stavy byly většinou přechodného rázu a vyskytovaly se během prvního roku léčby.

U pacientů po dlouhodobé léčbě ropeginterferonem alfa-2b byly hlášeny poruchy jater (viz bod 4.8). U pacientů dlouhodobě léčených ropeginterferonem alfa-2b mají být pravidelně kontrolovány jaterní enzymy a jaterní funkce. Léčbu ropeginterferonem alfa-2b je třeba ukončit, pokud je zvýšení hladiny jaterních enzymů progresivní a klinicky významné i přes snížení dávky přípravku. U pacientů, u kterých se během léčby vyskytnou známky jaterní dekompenzace, má být podávání ropeginterferonu alfa-2b ukončeno. Ropeginterferon alfa-2b je kontraindikován u pacientů s dekompenzovanou cirhózou jater (viz bod 4.3).

Renální funkce

Bez ohledu na počáteční dávku nebo stupeň poškození ledvin mají být pacienti sledováni. Pokud během léčby dojde ke snížení funkce ledvin, má být léčba ropeginterferonem alfa-2b přerušena. Ropeginterferon alfa-2b je kontraindikován u pacientů s onemocněním ledvin v konečném stadiu (viz bod 4.3).

Poruchy zubů a poruchy periodontu

U jiných léčivých přípravků s interferonem alfa byly hlášeny poruchy zubní a periodontální poruchy, jež mohou vést ke ztrátě zubů (viz bod 4.8). Navíc může mít na zuby a sliznice úst během dlouhotrvající léčby ropeginterferonem alfa-2b škodlivý účinek suchost úst. Pacienti si mají zuby důkladně čistit zubním kartáčkem dvakrát denně a pravidelně docházet na zubní prohlídky.

Poruchy kůže

Podávání ropeginterferonu alfa-2b je spojeno s kožními poruchami (pruritus, alopecie, vyrážka, erytém, psoriáza, xerodermie, akneiformní dermatitida, hyperkeratóza, hyperhidróza). V případě výskytu nebo zhoršení těchto kožních poruch je potřeba zvážit ukončení léčby.

Pomocné látky

Přípravek Besremi obsahuje benzylalkohol.

Velké objemy se musí podávat s opatrností a pouze pokud je to nezbytné, zejména v případě, že pacient má poruchu funkce ledvin nebo jater, protože existuje riziko kumulace a toxické reakce (metabolická acidóza).

Besremi obsahuje polysorbát 80.

Tento léčivý přípravek obsahuje 0,025 mg polysorbátu 80 v 0,5 ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Přípravek Besremi obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v 1 ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Má se za to, že enzymy katabolismu bílkovin se podílejí na metabolismu ropeginterferonu alfa-2b. Účast transportních proteinů na absorpci, distribuci a eliminaci ropeginterferonu alfa-2b není známa. Bylo zjištěno, že interferon alfa ovlivňuje aktivitu izoenzymů CYP1A2 a CYP2D6 cytochromu P450 (CYP).

S ropeginterferonem alfa-2b nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Studie interakcí dalších léčivých přípravků s pegylovaným interferonem alfa Souběžné podávání pegylovaného interferonu alfa-2a s telbivudinem u pacientů s hepatitidou B zvýšilo riziko vzniku periferní neuropatie. Kombinovaná léčba s telbivudinem a ropeginterferonem alfa-2b je kontraindikována (viz bod 4.3).

Při podávání 180 mikrogramů pegylovaného interferonu alfa-2a jednou týdně po dobu 4 týdnů nebyl u zdravých subjektů mužského pohlaví prokázán žádný účinek na farmakokinetický profil mefenytoinu, dapsonu, debrisochinu a tolbutamidu, což svědčí o tom, že pegylovaný interferon alfa-2a nemá žádný vliv na metabolickou aktivitu izoenzymů 3A4, 2C9, 2C19 a 2D6 cytochromu P450 (CYP) in vivo. Ve stejné studii bylo zjištěno 25% zvýšení AUC theofylinu (substrát CYP1A2), což dokazuje, že pegylovaný interferon alfa-2a je inhibitorem aktivity CYP1A2.

Při souběžném podávání pegylovaného interferonu alfa-2b nebyla prokázána významná interakce s tolbutamidem (substrát CYP2C9), midazolamem (substrát CYP3A4), dapsonem (substrát N-acetyltransferázy), a došlo při něm k mírnému zvýšení expozice kofeinu (substrát CYP1A2) a desipraminu (substrát CYP2D6).

Proto je třeba postupovat s opatrností v případech, kdy je ropeginterferon alfa-2b podáván souběžně se substráty CYP1A2, a to zejména těmi, které mají úzký terapeutický index, jako je theofylin nebo methadon. Stejně tak se doporučuje opatrnost u substrátů CYP2D6 (např. vortioxetin, risperidon) v kombinaci s ropeginterferonem alfa-2b. Ropeginterferon alfa-2b může inhibovat aktivitu CYP1A2 a CYP2D6 a může tak zvýšit koncentraci těchto léčivých přípravků v krvi.

Při souběžném podávání ropeginterferonu alfa-2b s léčivými přípravky metabolizovanými prostřednictvím CYP2C9/19, CYP3A4 nebo N-acetyltransferázy by neměla být nutná úprava dávkování ropeginterferonu alfa-2b.

Při podávání ropeginterferonu alfa-2b v kombinaci s jinými potenciálně

myelosupresivními/chemoterapeutickými přípravky je nutno postupovat obezřetně. Narkotika, hypnotika nebo sedativa musejí být při souběžném používání s ropeginterferonem alfa-2b podávána s opatrností.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen

Ženy ve fertilním věku musí během léčby ropeginterferonem alfa-2b používat účinnou antikoncepci, pokud se s lékařem nedohodnou jinak.

Těhotenství

Existují pouze omezené nebo žádné údaje o podávání interferonu alfa těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Ropeginterferon alfa-2b může mít stejný účinek, proto se Besremi nedoporučuje podávat během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci.

Kojení

Není známo, zda se ropeginterferon alfa-2b vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení poměru prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Besremi.

Fertilita

O účinku léčby ropeginterferonem alfa-2b na fertilitu žen a mužů nejsou k dispozici žádné údaje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Besremi má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti, u kterých se během léčby přípravkem Besremi vyskytnou závratě, somnolence nebo halucinace (viz bod 4.8), nemají řídit ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou leukopenie (20,2 %), trombocytopenie (18,5 %), artralgie (13,5 %), únava (12,4 %), zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy (11,2 %), onemocnění podobající se chřipce (11,2 %), myalgie (10,7 %), anemie (9,6 %), zvýšená hladina alaninaminotransferázy (8,4 %), neutropenie (7,9 %), pyrexie (7,9 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy (7,3 %), pruritus (6,8 %), bolest v končetině (6,7 %), alopecie (6,7 %), bolest hlavy (6,2 %), průjem (5,7 %),, reakce v místě injekce (5,6 %), třesavka (5,1 %) a závrať (5,1 %).

Závažnými nežádoucími účinky jsou deprese (1,1 %), fibrilace síní (1,1 %) a akutní stresová porucha (0,6 %).

Tabelární přehled nežádoucích účinků

V klinických studiích s přípravkem ropeginterferon alfa-2b byly u 178 dospělých pacientů s onemocněním polycytemia vera hlášeny níže uvedené nežádoucí účinky související s léčbou. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle třídy orgánových systémů a četnosti na velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

^#Hlášeny jako nežádoucí účinky během léčby jinými léčivými přípravky s interferonem alfa. *Označení kategorie léčivých přípravků na bázi interferonu viz pulmonální arteriální hypertenze níže. **Např. kopřivka, angioedém, bronchokonstrikce nebo anafylaxe.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Nejčastější nežádoucí účinky

Nejčastější nežádoucí účinky (včetně počtu pacientů, incidence, stupně závažnosti, nutnosti úpravy dávkování a výsledku) hlášené během programu klinického vývoje ropeginterferonu alfa-2b jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1: Nejčastější nežádoucí účinky během léčby ropeginterferonem alfa-2b.

*Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně 5 (úmrtí) dle CTCAE; byl hlášen 1 ADR stupně 4 (život ohrožující nežádoucí účinky nebo nežádoucí účinky způsobující trvalé poškození zdraví) při zvýšení hladiny gama glutamyltransferázy.

Zkratky: CTCAE - Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody; nehl. - nehlášeno; ADR - nežádoucí účinek léčivého přípravku; PT - preferovaný termín; IR - incidence průměrného počtu nežádoucích účinků na 100 pacientů za rok; n - počet pacientů.

n (%) počet a procento pacientů s daným ADR

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální poruchy byly hlášeny u jiných léčivých přípravků s interferonem alfa a byly hlášeny u 15,7 % pacientů léčených ropeginterferonem alfa-2b. Nejčastější gastrointestinální poruchou hlášenou v těchto studiích byl průjem (5,1 %, incidence: 2,8 [příhody/100 pacientů za rok]) a nauzea (4,5 %; incidence: 1,2 [příhody/100 pacientů za rok]).

CNS

V programu klinického vývoje ropeginterferonu alfa-2b nastaly dva případy těžké deprese (1,1 %; incidence: 0,4 příhody/100 pacientů za rok). Pacienti se po trvalém ukončení podávání léčivého přípravku plně zotavili. Jeden pacient, u kterého se projevila těžká akutní stresová porucha (0,6 %; incidence: 0,2 příhody/100 pacientů za rok) se střední intenzitou, se plně zotavil po snížení dávky ropeginterferonu alfa-2b. U interferonu alfa byly hlášeny účinky na CNS včetně sebevražedného pokusu, sebevražedných představ, agrese, bipolární poruchy, mánie a zmatenosti (viz bod 4.4).

Kardiovaskulární systém

Během léčby ropeginterferonem alfa-2b nastaly u dvou pacientů tři případy fibrilace síní stupně intenzity 1 až 3 (1,1 %; incidence: 0,3 příhody/100 pacientů za rok). Léčba přípravkem ropeginterferon alfa-2b pokračovala a pacientům byly k léčbě těchto příhod podány vhodné léčivé přípravky. Ze dvou příhod se pacienti zotavili, jedna příhoda v okamžiku hodnocení pokračovala.

Respirační systém

U interferonu alfa byly hlášeny případy plicní arteriální hypertenze (PAH), a to zejména u pacientů s rizikovými faktory pro PAH (jako je portální hypertenze, infekce HIV, cirhóza). Příhody byly hlášeny v různých časových bodech obvykle několik měsíců po zahájení léčby interferonem alfa.

Zrak

U pacientů léčených interferonem alfa byly hlášeny těžké poruchy oka, jako je retinopatie, retinální krvácení, retinální exsudáty, odchlípení sítnice a okluze retinální arterie nebo okluze retinální žíly (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Během programu klinických studií byl hlášen jeden náhodný případ předávkování ropeginterferonem alfa-2b. Pacientovi byla podána počáteční dávka 10krát vyšší, než bylo doporučeno, a projevily se u něj příznaky podobající se chřipce, které trvaly tři dny a byly vyhodnoceny jako nezávažné. Pacient se plně zotavil po podání paracetamolu a dočasném vysazení léčby ropeginterferonem alfa-2b.

Pro tento léčivý přípravek neexistuje žádné antidotum. V případě předávkování se doporučuje pečlivé sledování pacienta a podle potřeby symptomatická léčba.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulancia, interferony, ATC kód: L03AB15

Ropeginterferon alfa-2b je rekombinantní interferon alfa-2b konjugovaný s mPEG se 2 větvemi ve stupni substituce 1 mol polymeru/mol proteinu. Průměrná molekulová hmotnost je přibližně 60 kDa, z toho složka PEG tvoří přibližně 40 kDa.

Mechanismus účinku

Interferon alfa patří do kategorie interferonů typu I, jejichž buněčné účinky se projevují vazbou na transmembránový receptor nazývaný receptor pro interferon alfa (IFNAR). Vazba na IFNAR spouští sestupnou signalizační kaskádu prostřednictvím aktivace kináz, a to zejména Janusovy kinázy 1 (JAK1), tyrozinkinázy 2 (TYK2), převaděče signálu a aktivátoru transkripčních (STAT) proteinů. Nukleární translokace STAT proteinů řídí programy genové exprese a vykazuje různé buněčné účinky. Bylo zjištěno, že interferon alfa má inhibiční účinek na proliferaci hematopoetických buněk a progenitorových buněk fibroblastů kostní dřeně a antagonizuje působení růstových faktorů a dalších cytokinů, které hrají roli ve vývoji myelofibrózy. Toto působení se může podílet na léčebných účincích interferonu alfa u polycytemia vera.

Dále bylo prokázáno, že interferon alfa je schopen snížit mutační zátěž alely JAK2V617F u pacientů s onemocněním polycytemia vera (bodová mutace V617F v JAK2 kináze je charakteristickým znakem polycytemia vera a je přítomna přibližně u 95 % pacientů).

Klinická účinnost a bezpečnost

Otevřená, randomizovaná studie fáze III (PROUD-PV) hodnotila účinnost a bezpečnost ropeginterferonu alfa-2b ve srovnání s hydroxykarbamidem u 254 dospělých pacientů s onemocněním polycytemia vera (randomizace 1:1). Pacienti byli stratifikováni na základě předchozí expozice hydroxykarbamidu, věku při screeningu (≤ 60 nebo > 60 let) a přítomnosti tromboembolických příhod v anamnéze. Charakteristiky hodnocené populace jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2: Charakteristiky pacientů při screeningu v rámci studie PROUD-PV.

*Jedná se o průměrné hodnoty ±SD.

Pacienti dosud neléčení hydroxykarbamidem (n = 160) nebo léčeni hydroxykarbamidem (n = 94) byli randomizováni do skupin, jimž byl podán ropeginterferon alfa-2b, nebo hydroxykarbamid. Dávka se postupně zvyšovala v závislosti na odpovědi onemocnění a snášenlivosti (u ropeginterferonu alfa-2b, od 50 do 500 mikrogramů podávaných subkutánně jednou za dva týdny). Průměrná dávka po 12 měsících léčby byla 382 (± 141) mikrogramů ropeginterferonu alfa-2b.

Odpověď onemocnění (definovaná jako hematokrit <45 % bez flebotomie [nejméně 3 měsíce od poslední flebotomie], trombocyty <400 × 10⁹/l a leukocyty <10 × 10⁹/l po 12 měsících léčby) byla zjištěna u 43,1 % [53/123 pacientů] v rameni s ropeginterferonem alfa-2bpo 12 měsících léčby.

Do otevřené prodloužené studie fáze IIIb (CONTINUATION-PV) bylo zařazeno 169 dospělých pacientů s polycytemií vera, kteří předtím dokončili studii PROUD-PV, jejímž cílem bylo vyhodnotit dlouhodobou účinnost a bezpečnosti ropeginterferonu alfa-2b. 95 pacientům byl i nadále podáván ropeginterferon alfa-2b (v dávce 50 až 500 mikrogramů podávané subkutánně jednou za dva, tři nebo čtyři týdny). Průměrná dávka po 36 a 72 měsících léčby (12měsíční léčba ve studii PROUD-PV a 24měsíční a 60měsíční léčba v prodlužovací studii) byla 363 (± 149) mikrogramů, respektive 356 (± 144) mikrogramů ropeginterferonu alfa-2b.

Odpověď na léčbu ropeginterferonem alfa-2b je uvedena v tabulce 3 a tabulce 4. Po 72 měsících léčby činila odpověď na léčbu definovaná pouze jako úplná hematologická odpověď 54,5 % a 39,8 % pacientů vykázalo úplnou hematologická odpověď se zlepšením zátěže onemocnění. Pacienti vykazovali statisticky významný rozdíl v zátěži alely JAK2V617F (16,6 %) a změně alely JAK2V617F oproti výchozí hodnotě (-25,4 %).

Tabulka 3: Odpověď onemocnění po 12 až 72 měsících léčby ropeginterferonem alfa-2b.

^* Po 12, 24, 36 a 72 měsících bylo v daném pořadí, 0, 7, 12 a 25 pacientů považováno za non-respondéry vzhledem k přerušení studie z jakéhokoliv důvodu.

^a Definovaná jako hematokrit < 45 % bez flebotomie (nejméně 3 měsíce od poslední flebotomie), trombocyty <400 × 10⁹/l a leukocyty <10 × 10⁹/l. Pacienti, kteří přerušili studii, byli považováni za non-respondéry.

^b Definované jako zlepšení známek souvisejících s onemocněním (klinicky významná splenomegalie) a příznaků spojených s onemocněním (mikrovaskulární poruchy, pruritus, bolest hlavy); pacienti, kteří přerušili studii, byli považováni za non-respondéry.

¹ 12měsíční léčba ve studii PROUD-PV a 12měsíční léčba v prodloužené studii.

² 12měsíční léčba ve studii PROUD-PV a 24měsíční léčba v prodloužené studii.

³ 12měsíční léčba ve studii PROUD-PV a 60měsíční léčba v prodloužené studii.

Průměrná zátěž alely JAK2V617F se během 6leté léčby ropeginterferonem alfa-2b kontinuálně snižovala z výchozí hodnoty 42,8 % (před léčbou ve studii PROUD-PV) na 15,5 % v měsíci 72.

Tabulka 4: Absolutní hodnota [%] zátěže alely JAK2V617F a změny v prodloužené studii CONTINUATION-PV.

¹ 12měsíční léčba ve studii PROUD-PV a 12měsíční léčba v prodloužené studii ² 12měsíční léčba ve studii PROUD-PV a 24měsíční léčba v prodloužené studii ³ 12měsíční léčba ve studii PROUD-PV a 60měsíční léčba v prodloužené studii

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Besremi u všech podskupin pediatrické populace při léčbě polycytemia vera (informace

o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Maximálních sárových koncentrací ropeginterferonu alfa-2b je dosaženo po trvalé absorpci za 3 až 6 dnů.

Absolutní biologická dostupnost subkutánně podávaného ropeginterferonu alfa-2b nebyla u lidí zkoumána. Proto nebylo možné provést žádný platný odhad absolutní biologické dostupnosti. Na základě údajů zjištěných u opic je to přibližně 80 %, což je podobné jako absolutní biologická dostupnost zjištěná u pegylovaného interferonu alfa-2a.

Distribuce

Ropeginterferon alfa-2b se nachází hlavně v krevním řečišti a extracelulární tekutině, jak bylo zjištěno u pacientů po subkutánním podání (dávka 50 až 450 mikrogramů) z distribučního objemu v rovnovážném stavu (V_d) 6,6 až 17 litrů. Průměrná hodnota C_max u pacientů po subkutánním podání více dávek byla 2,4 ng/ml (při dávce 50 – 80 mikrogramů) až 49 ng/ml (při dávce 450 mikrogramů) a AUC_0-t se pohybovala v rozmezí 28,5 ng*h/ml (při dávce 50 – 80 mikrogramů) až 552,6 ng*h/ml (při dávce 450 mikrogramů). U zdravých dobrovolníků byla zjištěna interindividuální variabilita AUC a C_max v rozmezí 25 % a 35 %.

U pacientů, kterým byl v rovnovážném stavu podáván ropeginterferon alfa-2b ve 2týdenních intervalech (400-500 mikrogramů, PK Skupina 1) nebo ve 4týdenních intervalech (100-500 [průměrně 350] mikrogramů, PK Skupina 2), byl průměrný Vd_ss 10,7 l v PK Skupině 1 a 18,3 l v PK Skupině 2. V PK Skupině 1 byla průměrná C_max,ss 28,26 ng/ml, AUC_tau,ss 7504,0 ng*h/ml a C_min byla 14,52 ng/ml. V PK Skupiě 2 byla průměrná C_max,ss 18,82 ng/ml, AUC_tau,ss 6021,3 ng*h/ml a C_min 2,10 ng/ml.

Ve studiích hmotnostní bilance, tkáňové distribuce a celotělové autoradioluminografie provedených u potkanů bylo zjištěno, že podobný léčivý přípravek s interferonem alfa (pegylovaný interferon alfa-2a) byl kromě vysoké koncentrace v krvi distribuován do jater, ledvin a kostní dřeně.

Biotransformace

Metabolismus ropeginterferonu alfa-2b není plně popsán. Připojení interferonu alfa-2b k rozvětvené polyethylenglykolové složce s vysokou molekulovou hmotností (40 kDa) je považováno za hlavní důvod rozdílu v eliminaci ve srovnání s nepegylovanými interferony. Studie podobného léčivého přípravku s interferonem alfa (pegylovaný interferon alfa-2a) na potkanech prokázaly primární eliminaci metabolismem jater. Má se za to, že ropeginterferon alfa-2b je eliminován stejnou cestou.

Studie farmakokinetických interakcí pegylovaného interferonu alfa-2a u člověka svědčí o mírném inhibičním účinku na substráty metabolizované CYP1A2 a CYP2D6 (viz bod 4.5).

Eliminace

Eliminace ropeginterferonu alfa-2b není plně popsána. Studie podobného léčivého přípravku s interferonem alfa (pegylovaný interferon alfa-2a) ukázaly, že hlavním orgánem vylučování radioaktivně značených metabolických produktů jsou ledviny (studie u potkanů) a že systémová clearance pegylovaného interferonu alfa-2a u člověka je přibližně 100krát nižší než clearance přírodního nepegylovaného interferonu alfa-2a.

Po subkutánním podání více dávek (dávky v rozmezí 50 - 500 mikrogramů) je terminální poločas ropeginterferonu alfa-2b u pacientů přibližně 6 až 10 dnů a clearance ropeginterferonu alfa-2b je 0,023 až 0,066 l/h.

Účast transportních proteinů na absorpci, distribuci a eliminaci ropeginterferonu alfa-2b není známa.

Linearita/nelinearita

Ve farmakokinetické studii se zdravými subjekty se hodnota C_max ropeginterferonu alfa-2b při dávkách v rozmezí 24 až 270 mikrogramů zvýšila úměrně dávce. Bylo zjištěno vyšší než úměrné zvýšení expozice. Variabilita mezi subjekty činila u ropeginterferonu alfa-2b 35 % (C_max) a 25 % (AUC).

Porucha funkce jater

Pro jiný léčivý přípravek s interferonem alfa (pegylovaný interferon alfa-2a) byla u pacientů s cirhózou (Child-Pugh skóre stupně A) a u pacientů bez cirhózy hlášena srovnatelná expozice a srovnatelný farmakokinetický profil. U pacientů se zvýšenou závažností poruchy funkce jater nebyla farmakokinetika hodnocena.

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetický profil u pacientů se střední až těžkou poruchou funkce ledvin a u pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění byl hodnocen pouze pro jiné léčivé přípravky s pegylovaným interferonem alfa.

Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, jimž bylo podáváno 180 mikrogramů pegylovaného interferonu alfa-2a jednou týdně, vykazovali srovnatelnou, resp. o 60 % vyšší plazmatickou expozici ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin.

U 13 pacientů v konečném stádiu renálního onemocnění, kteří potřebovali chronickou hemodialýzu, mělo podávání 135 mikrogramů pegylovaného interferonu alfa-2a jednou týdně za následek o 34 % nižší expozici než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce ledvin, jimž byla podána jednorázová dávka 1,0 mikrogramů /kg pegylovaného interferonu alfa-2b, vykazovali zvýšený vztah C_max, AUC a poločasu ke stupni poškození ledvin. Po podání několika dávek pegylovaného interferonu alfa-2b (1,0 mikrogramů /kg subkutánně podávaného každý týden po dobu čtyř týdnů) clearance pegylovaného interferonu alfa-2b poklesla průměrně o 17 % u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin a o 44 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, a to ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin. Na základě údajů získaných po podání jediné dávky byla clearance u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, kteří nebyli na dialýze, podobná jako u pacientů, kteří hemodialýzu podstupovali.

Starší pacienti

Z podávání ropeginterferonu alfa-2b starším pacientům jsou k dispozici pouze omezené farmakokinetické údaje. Na základě výsledků studií PROUD-PV a CONTINUATION-PV týkajících se expozice léku, farmakodynamické odpovědi a snášenlivosti, není úprava dávkování ropeginterferonu alfa-2b u starších pacientů považována za nezbytnou.

Obézní pacienti nebo pacienti s podváhou

Farmakokinetický profil ropeginterferonu alfa-2b nebyl u obézních pacientů ani pacientů s podváhou stanoven.

Rasa

Na základě analýzy dostupných farmakokinetických údajů zahrnujících bělošské, japonské a čínské subjekty, neměla rasa žádný klinicky významný vliv na farmakokinetiku ropeginterferonu alfa-2b.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Reprodukční a vývojové studie s ropeginterferonem alfa-2b nebyly provedeny. Bylo prokázáno, že interferon alfa má u primátů abortivní účinek a předpokládá se, že ropeginterferon alfa-2b má podobný účinek. Účinky na fertilitu nebyly hodnoceny.

Není známo, zda se léčivá látka přípravku vylučuje do zvířecího nebo lidského mateřského mléka (viz bod 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný

Natrium-acetát

Kyselina octová

Benzylalkohol

Polysorbát 80

Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Besremi 250 mikrogramů/0,5 ml injekční roztok v předplněném peru

3 roky.

Besremi 500 mikrogramů/0,5 ml injekční roztok v předplněném peru

3 roky.

Po prvním použití

Předplněné pero může být uchováváno v chladničce (2 °C – 8 °C) nejvýše po dobu 30 dnů, pokud je uchováváno s nasazeným uzávěrem a uloženo v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Předplněné pero může být během těchto 30 dnů použito až dvakrát. Veškerý léčivý přípravek, který zůstane v předplněném peru po druhém použití a/nebo po 30 dnech, musí být zlikvidován.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte předplněné pero v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Besremi 250 mikrogramů/0,5 ml injekční roztok v předplněném peru

Předplněné pero je vyrobeno z bílého polypropylenu s šedým tlačítkem a silou „250 mikrogramů/0,5 ml“ zvýrazněnou šedě na štítku. Pero slouží pro aplikaci dávek 50 mikrogramů až 250 mikrogramů. Každé cvaknutí a každá tečka v dávkovacím okénku představuje 5 mikrogramů. Každé druhé cvaknutí zobrazí tečku označenou navíc i počtem mikrogramů (tj. v krocích po 10 mikrogramech).

Besremi 250 mikrogramů/0,5 ml injekční roztok v předplněném peru je dostupný ve dvou velikostech balení:

• Balení obsahující 1 předplněné pero a 2 injekční jehly
• Balení obsahující 3 předplněná pera a 6 injekčních jehel

Besremi 500 mikrogramů/0,5 ml injekční roztok v předplněném peru

Předplněné pero je vyrobeno z bílého polypropylenu s modrým tlačítkem a silou „500 mikrogramů/0,5 ml“ zvýrazněnou modře na štítku. Pero slouží pro aplikaci dávek 50 mikrogramů, 100 mikrogramů, 150 mikrogramů, 200 mikrogramů, 250 mikrogramů, 300 mikrogramů, 350 mikrogramů, 400 mikrogramů, 450 mikrogramů a 500 mikrogramů.

Balení přípravku Besremi 500 mikrogramů/0,5 ml injekčního roztoku v předplněném peru obsahuje:

• 1 předplněné injekční pero a 2 injekční jehly.

Předplněné pero obsahuje zásobní vložku (z bezbarvého skla třídy 1) se šedým pístem (brombutylová pryž) a s přírubovým uzávěrem (hliník) se zátkou (brombutylová pryž). Zásobní vložka je uzavřena v injektoru pera. Jedna zásobní vložka obsahuje 0,5 ml roztoku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před použitím se má předplněné pero přenést do pokojové teploty (15 °C - 25 °C) na dobu 15 minut.

Vzhledem k tomu, že přípravek Besremi je roztok, není před použitím nutná jeho resuspendace. Před použitím roztok zkontrolujte. Přípravek smí být použit pouze pokud je roztok čirý, bezbarvý až světle žlutý a neobsahuje viditelné částice.

Před každou injekcí je nutno vždy zkontrolovat štítek předplněného pera, aby se zabránilo záměně mezi injekčním roztokem Besremi 250 mikrogramů/0,5 ml a injekčním roztokem Besremi 500 mikrogramů/0,5 ml. Předplněné pero 250 mikrogramů/0,5 ml má šedé tlačítko. Předplněné pero 500 mikrogramů/0,5 ml má modré tlačítko.

Před každou injekcí je nutné na předplněné pero nasadit novou sterilní injekční jehlu dodanou s předplněným perem. Injekční jehly musejí být zlikvidovány ihned po použití.

Pokud je předplněné pero používáno poprvé, pero se připraví k injekci otáčením dávkovacího kolečka, dokud se v dávkovacím okénku nezobrazí obrázek kapky. Držte předplněné pero tak, aby jehla směřovala vzhůru, a poklepejte na pero prsty tak, aby vzduchové bublinky vystoupaly nahoru směrem k jehle. Poté mačkejte tlačítko, dokud se v dávkovacím okénku nezobrazí „0“. Tento postup můžete zopakovat až šestkrát. Jakmile se na špičce jehly objeví kapka tekutiny, předplněné pero a jehla fungují správně.

Dávku lze vybrat otočením dávkovacího kolečka. Pokud nelze určitou dávku nastavit, v peru mohlo zbýt nedostatečné množství léčivého přípravku a musí být použito nové pero.

Jehlu je nutno vpíchnout do kůže. Před vynětím jehly je nutné zcela stisknout tlačítko a podržet jej stlačené po dobu nejméně 10 sekund.

Aby se zabránilo možnému přenosu onemocnění nebo jakémukoli druhu kontaminace, je předplněné pero s přípravkem Besremi určeno pouze pro jednoho pacienta, a to i v případě, že dojde k výměně jehly. Předplněné pero se nesmí používat více než dvakrát a musí se zlikvidovat 30 dnů po prvním použití bez ohledu na to, zda v předplněném peru zbývá nějaký léčivý přípravek.

Prázdná pera nesmí být nikdy znovu použita a musejí být řádně zlikvidována.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AOP Orphan Pharmaceuticals GmbH

Leopold-Ungar-Platz 2

1190 Vídeň

Rakousko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/1352/001

EU/1/18/1352/002

EU/1/18/1352/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. února 2019

Datum posledního prodloužení registrace: 7. prosince 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.